15第十五章细胞信息传导文档资料

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1、The General Information of Signal Transduction单细胞生物单细胞生物 直接作出反应直接作出反应多细胞生物多细胞生物 通过细胞间通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。息，从而调控机体活动。外界环境变化时外界环境变化时跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应

2、靶细胞产生生物学效应 蛋白质和肽类蛋白质和肽类(胰岛素、生长因子、细胞因子等胰岛素、生长因子、细胞因子等)氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物（甲状腺素、肾上腺素等）（甲状腺素、肾上腺素等）类固醇激素类固醇激素（肾上腺皮质激素，性激素等）（肾上腺皮质激素，性激素等）脂肪酸衍生物脂肪酸衍生物（前列腺素）（前列腺素）某些某些气体分子气体分子(NO、CO)按其特点及其作用方式分为四类：按其特点及其作用方式分为四类：1.神经递质神经递质（突触分泌信号，（突触分泌信号，synaptic signal）2.激素激素（内分泌信号，（内分泌信号，endocrine signal）3.局部化学介质局部化学介质（旁分

3、泌信号，（旁分泌信号，paracrine signal）4.气体信号气体信号：NO、CO又称突触分泌信号又称突触分泌信号(synaptic signal)(synaptic signal)特点特点:由神经元细胞分泌；由神经元细胞分泌；通过突触间隙到达下一个神经细胞；通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。作用时间较短。例如例如:乙酰胆碱、去甲肾上腺素等乙酰胆碱、去甲肾上腺素等又称内分泌信号又称内分泌信号(endocrine signal)(endocrine signal)特点特点由特殊分化的内分泌细胞分泌；由特殊分化的内分泌细胞分泌；通过血液循环到达靶细胞；通过血液循环到达靶细胞；大多

4、数作用时间较长。大多数作用时间较长。例如例如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等又称又称旁分泌信号旁分泌信号(paracrine(paracrine signalsignal 特点：特点：由体内某些普通细胞分泌；由体内某些普通细胞分泌；不进入血循环，通过扩散作用到达附近不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；的靶细胞；一般作用时间较短。一般作用时间较短。例如：例如：生长因子、前列腺素等。生长因子、前列腺素等。例如例如 NONO合酶（合酶（NOSNOS）通过氧）通过氧化化L-L-精氨酸的胍基而产精氨酸的胍基而产生生NO NO COOHCHNH2(CH2)3NHCONH2+

5、NO+O2COOHCHNH2(CH2)3NHCNHNH2NADPH+H+NADP+一氧化氮合酶一氧化氮合酶（NOS）精氨酸精氨酸瓜氨酸瓜氨酸硝酸甘油硝酸甘油治疗治疗心绞痛心绞痛具有百年的历史，其具有百年的历史，其作用机理是在体内转作用机理是在体内转化为化为NONO，可舒张血管，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌减轻心脏负荷和心肌的需氧量的需氧量 。体内有三种不同类型的一氧化氮合酶（体内有三种不同类型的一氧化氮合酶（NOSNOS）：）：1 1、神经性、神经性NOS(nNOS)NOS(nNOS)在中央和外周在中央和外周神经系统神经系统和和骨骼肌骨骼肌中表达。在大脑，中表达。在大脑，NONO作为神经作为

6、神经调控因子调控因子影响行为和神经形成影响行为和神经形成。在外周在外周NONO作为神经递质参与平滑肌作为神经递质参与平滑肌的控制、的控制、胃肠胃肠的活动和的活动和神经内分泌神经内分泌的功能。在的功能。在骨骼肌骨骼肌，NONO作为信号作为信号传导分子传导分子调节代谢和肌肉收缩调节代谢和肌肉收缩。2 2、内皮性、内皮性NOS(eNOS)NOS(eNOS)在在血管内皮细胞、心肌细胞血管内皮细胞、心肌细胞等中表达。作为血管舒张剂，从而等中表达。作为血管舒张剂，从而调节血流血压调节血流血压。3 3、诱导性、诱导性NOS(iNOS)NOS(iNOS)在巨噬细胞受在巨噬细胞受炎性因子刺激下产生炎性因子刺激下

7、产生，定位在胞浆，定位在胞浆 。iNOSiNOS在很多在很多炎症炎症性疾病中存在。性疾病中存在。有些细胞间信息物质能有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为起调节作用，称为自分泌信自分泌信号号(autocrine signal)(autocrine signal)有些细胞间信息物质可在不有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。性激素。（一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递（一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递亲脂性信号分子通过亲脂性信号分子通过胞内受体调节基因表达胞内受体调节基因表达亲水性信号分子通

8、过亲水性信号分子通过膜表面受体传递信号膜表面受体传递信号如蛋白质、肽类、氨如蛋白质、肽类、氨基酸及其衍生物基酸及其衍生物如固醇类激素如固醇类激素1、环状受体：、环状受体：配体依赖性离子通道配体依赖性离子通道主要受神经递质等信息物质调节主要受神经递质等信息物质调节（一）膜受体（一）膜受体受体的分类、一般结构及功能受体的分类、一般结构及功能Na+,K+,Ca2+2.G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors,GPCRs)又称七个跨膜又称七个跨膜 螺旋受体螺旋受体/蛇型受体蛇型受体(serpentine receptor)G蛋白偶联受体的结构蛋白偶联受体的结

9、构矩型代表矩型代表-螺旋，螺旋，N端被糖基化，端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。端的半胱氨酸被棕榈酰化。目目 录录-螺旋螺旋 激素激素 受体受体 G蛋白蛋白 酶酶 第二信使第二信使 蛋白激酶蛋白激酶 酶或功能蛋白酶或功能蛋白 生物学效应生物学效应 2、*G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCRs）与与G蛋白偶联受体的信息传递：蛋白偶联受体的信息传递：*G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）：蛋白（鸟苷酸结合蛋白）：位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由 、三个亚基组成三个亚基组成 非活化型：非活化型：三聚体三聚体 与与GDP结合结合 活化型：活化型：亚基亚基 与与GTP结合，结合，二

10、聚体脱落二聚体脱落 霍乱毒素具有霍乱毒素具有ADP-核糖转移酶的作用核糖转移酶的作用/亚基丧失亚基丧失GTP酶的活性。酶的活性。激动型激动型G蛋白蛋白(stimulatory G protein,Gs)抑制型抑制型G蛋白蛋白(inhibitory G protein,Gi)磷脂酶磷脂酶C型型G蛋白蛋白(PI-PLC G protein,Gp)G蛋白功能将受体和与之相适应的效应酶偶联起来蛋白功能将受体和与之相适应的效应酶偶联起来 单个跨膜单个跨膜 螺旋受体螺旋受体 酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型非非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）（催化型受体）（非催化型受体）（非

11、催化型受体）此类受体全部为此类受体全部为糖蛋白糖蛋白，只有，只有一个一个跨膜螺旋结构跨膜螺旋结构 酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如活性，如胰岛素受体胰岛素受体 IGF-R 表皮生长因表皮生长因子受体子受体(EGF-R)。与配体结合后，可与与配体结合后，可与酪氨酪氨酸蛋白激酶酸蛋白激酶偶联偶联而表现出酶活性，而表现出酶活性，如如生长激素受体、干扰素受体生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型

12、（催化型受体）自身磷酸化自身磷酸化当配体与单跨膜螺旋受体结合当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶酶(TPK)被激活，彼此使对方被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为一过程称为自身磷酸化自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关 受体结构：受体结构：细胞外区：细胞外区：500850个个aa残基残基为配体结合区为配体结合区细胞内区：细胞内区：近膜区（近膜区（跨膜区）和功跨膜区）和功能区能区TPK功能区（功能区

13、（SH1区）：区）：ATP结合功能区；结合功能区；S结合功能区结合功能区受体的下游受体的下游SH2结构域结构域能与能与酪氨酸残基磷酸化酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合的多肽链结合 SH3结构域结构域能与能与富含富含脯氨酸的肽段结合脯氨酸的肽段结合 PH结构域结构域(pleckstrin homology domain)识别具有识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并，并能与能与G蛋白的蛋白的复合物结合复合物结合,还能与带电的磷还能与带电的磷脂结合脂结合 4.具有鸟苷酸环化酶活性的受体具有鸟苷酸环化酶活性的受体 胞外胞外胞内胞内膜受体膜受体可溶性受体可溶性受体PKH GC

14、GC 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域：激酶样结构域 GC：鸟苷酸环化酶结构域鸟苷酸环化酶结构域目目 录录PKHGC 3.激素结合区：作用包括激素结合区：作用包括铰链区？铰链区？类固醇激素受体类固醇激素受体的变构调节物的变构调节物磷酸二酯酶磷酸二酯酶ACMg2+PPiH2OMg2+1.cAMP的合成和分解的合成和分解磷酸二酯酶：磷酸二酯酶：phosphodiesterase,PDEphosphodiesterase,PDE咖啡因、氨茶碱抑制咖啡因、氨茶碱抑制PDE（一）（一）*cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径蛋白激酶蛋白激酶A（PKA)又称又

15、称cAMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶 细胞外信息物质细胞外信息物质受受 体体G 蛋蛋 白白A C 第二信使（第二信使（cAMP）蛋白激酶（蛋白激酶（A激酶）激酶）酶或功能性蛋白质酶或功能性蛋白质生生 物物 学学 效效 应应胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白调节细胞的物质代谢和基因表达调节细胞的物质代谢和基因表达3.PKA的作用的作用 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸

16、化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi肾上腺素对糖原代谢的影响肾上腺素对糖原代谢的影响 肾上腺素肾上腺素 受体受体 肾上腺素肾上腺素 受体复合物受体复合物激活激活蛋白蛋白 激活激活ACATPcAMPPKA 基因转录调控区中有一共有的基因转录调控区中有一共有的DNA序列序列TGACGTCA,称称cAMP应答元件应答元件 （cAMP response element）cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白 （cAMP response element binding prorein）PKA催化亚基进入细胞核后，催化催化亚基进入细胞核

17、后，催化CREB磷酸磷酸化，磷化，磷 酸化的酸化的CREB形成同源二聚体，与形成同源二聚体，与DNA上的上的CRE结合，从而激活受结合，从而激活受CRE调控的基因转录调控的基因转录GsACATPcAMPCCRRCC 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 转录活化域转录活化域DNA结合域结合域细胞膜细胞膜核核 膜膜结构基因结构基因细细胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白质蛋白质（1）IP3和和DAG的生物合成和功能的生物合成和功能 去甲肾上腺素和抗利尿激素等去甲肾上腺素和抗利尿激素等/特异受体特异受体/Gp/磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇特异性磷脂酶特异性磷脂酶C

18、 C（PI-PLCPI-PLC）。）。Gp(磷脂酶磷脂酶C型的型的G蛋白蛋白)IP3Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径（2）PKC的生理功能的生理功能活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸、苏氨酸残基磷酸化。残基磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。激活激活细胞外信息物质细胞外信息物质受受 体体G 蛋蛋 白白磷脂酶磷脂酶 C DAG Ca2+酶或功能性蛋白质酶或功能性蛋白质生生 物物 学学 效效 应应PIP2膜磷脂膜磷脂DAG+IP3第二信使第二信使 Ca2+-CaMPKCCa2+/CaM蛋白激酶蛋白

19、激酶（三）（三）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径受体，鸟苷酸环化酶受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)组成组成cGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+或或 Mg2+5-GMP使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸丝、苏氨酸残基磷酸化残基磷酸化PKG的功能的功能GCNOGCPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GTPcGMP激素激素胞胞 膜膜*生理效应：如心钠素、生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。舒张血管平滑肌。(tyrosi

20、ne protein kinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶分分 类类如胰岛素受体、生长因子受体及原癌如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（基因（erb-B、fins等）编码的受体等）编码的受体如底物酶如底物酶JAK和原癌基因（和原癌基因（src、yes、等）等）编码的编码的TPK1.受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。组成：催化性受体

21、，组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白蛋白,Raf蛋白，蛋白，MAPK系统系统SH2SH3（SOS:GDP交换蛋白）交换蛋白）富含脯氨酸，可与富含脯氨酸，可与SH3结合，促使结合，促使Ras的的GDP换换成成GTP。：原癌基因产物，类似于：原癌基因产物，类似于G蛋白的蛋白的 亚基亚基：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性具有丝苏氨酸蛋白激酶活性包括包括MAPK、MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、MAPKK激酶（激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物），是一组酶兼底物的蛋白分子。的蛋白分子。目目 录录有丝分裂原激活蛋白系统有丝分裂原激活蛋白系统1.受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径 M

22、APKKK(Raf)有丝分裂原激活蛋白系统有丝分裂原激活蛋白系统生物学效应生物学效应GRB2:生长因子受体蛋白生长因子受体蛋白SOS:GDP交换蛋白交换蛋白 细胞外信号细胞外信号EGF、PDGF等等受体型受体型TPKGRB2 PSOS PRas-GTP PRaf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化目目 录录（p21蛋白或小蛋白或小G蛋白）蛋白）2.JAKs-STAT途径途径STAT:signal transductors and activator of transcriptionTN

23、FCer 等激酶系统等激酶系统病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波活性氧中间体、佛波酯、双链酯、双链RNARNA等等PKA、PKC等等激活激活NF-BNF-B的激活过程示意的激活过程示意图图该途径主要涉及机体防御反应、组织损该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。抑制过程的信息传递。（六）（六）TGF-途径途径 胞内受体介导的信息传递途径是类固醇激素、甲状胞内受体介导的信息传递途径是类固醇激素、甲状腺激素、腺激素、1,25-（OH）2-D3等信息分子的细胞信息传递途等信息分子的细胞信息传

24、递途径，这条途径通过特定基因的径，这条途径通过特定基因的激素反应元件（激素反应元件（HRE）调调控基因的表达，产生细胞应答效应。控基因的表达，产生细胞应答效应。类固醇激素与甲状腺素通过胞内类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程受体调节生理过程细胞信号转导与医学细胞信号转导与医学The Relation Between Cellular Signal Transduction and Medicine家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷受体缺陷非胰岛素依赖型糖尿病：非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功能障碍胰岛素受体减少或功能障碍其他其他:如霍乱和白日咳如霍乱和白日咳 的发病与的发病与G蛋白的异常有关蛋白的异常有关