医学细胞与遗传学：细胞分化

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1、细胞分化细胞分化Cell differentiationn人们早就知道构成人体的所有细胞均来自人们早就知道构成人体的所有细胞均来自于受精卵，但对受精卵如何发育成个体，于受精卵，但对受精卵如何发育成个体，却争论了许久。却争论了许久。n早期的先成论（或者称预成论）者主张在早期的先成论（或者称预成论）者主张在受精卵中其实已经预先有了一个微型的胎受精卵中其实已经预先有了一个微型的胎儿，随后的发育过程仅仅儿，随后的发育过程仅仅 是一个简单的生是一个简单的生长过程。长过程。n甚至认为，在甚至认为，在微型胎儿的更微型胎儿的更加微型的加微型的 精子精子和卵子中应该和卵子中应该还含有它们自还含有它们自己的微型胎

2、儿，己的微型胎儿，以此类推直到以此类推直到无无 穷。穷。n受精卵产生的同源后代细胞，在形态、结受精卵产生的同源后代细胞，在形态、结构、功能、蛋白合成等方面逐渐发生稳定构、功能、蛋白合成等方面逐渐发生稳定性差异的过程称为细胞分化性差异的过程称为细胞分化(differentiation)。n形态、结构、生理结构和生化特征形态、结构、生理结构和生化特征n关键在于特异性蛋白的合成。关键在于特异性蛋白的合成。n决定决定（determination）：通常细胞在发生可识别通常细胞在发生可识别的形态变化之前，细胞内部已经发生了变化，确的形态变化之前，细胞内部已经发生了变化，确定了未来的发育命运。定了未来的发

3、育命运。n即一群细胞或胚胎的某一区域只能向某一特定方即一群细胞或胚胎的某一区域只能向某一特定方向分化的状态。向分化的状态。n决定之后，分化的方向一般不再改变。在决定之后，分化的方向一般不再改变。在动物组织中，一个细胞一旦转化为一个稳动物组织中，一个细胞一旦转化为一个稳定的类型后，就不能逆转到未分化状态。定的类型后，就不能逆转到未分化状态。n时空变化：不同的发育阶段，所处的不同时空变化：不同的发育阶段，所处的不同环境，都可以分化出不同的形态和功能的环境，都可以分化出不同的形态和功能的细胞。细胞。细胞的分化潜能细胞的分化潜能 n细胞的全能性细胞的全能性（cell totipotency）是指单个是

4、指单个细胞在一定条件下增殖、分化、发育成为细胞在一定条件下增殖、分化、发育成为完整个体的能力，具有这种能力的细胞称完整个体的能力，具有这种能力的细胞称为全能性细胞为全能性细胞（totipotent cell）。利用生物的全能性，可进行无性繁殖。利用生物的全能性，可进行无性繁殖。n理论上，每个配备了完整基因组的细胞，包括体理论上，每个配备了完整基因组的细胞，包括体细胞和生殖细胞，都应该是全能性的。但实际上细胞和生殖细胞，都应该是全能性的。但实际上体细胞表达基因的能力比性细胞要低得多。体细胞表达基因的能力比性细胞要低得多。n卵细胞具有较大的潜在全能性，在某些条件下可卵细胞具有较大的潜在全能性，在某

5、些条件下可进行孤雌生殖，即一个卵细胞可分化成所有各种进行孤雌生殖，即一个卵细胞可分化成所有各种类型的细胞。类型的细胞。n受精卵能表现出最高的全能性，除无性繁受精卵能表现出最高的全能性，除无性繁殖外，个体中的每一个形态和功能各异的殖外，个体中的每一个形态和功能各异的细胞都是合子产生后代的分化产物。细胞都是合子产生后代的分化产物。n受精后胚胎会出现卵受精后胚胎会出现卵裂，随着分裂和分化裂，随着分裂和分化的不断进行，细胞数的不断进行，细胞数目愈来愈多，细胞之目愈来愈多，细胞之间的分化差异也越来间的分化差异也越来越大。越大。n形成三胚层后，形成三胚层后，各胚层在分化潜各胚层在分化潜能上开始出现一能上开

6、始出现一定的局限性，倾定的局限性，倾向于只发育为本向于只发育为本胚层的组织器官。胚层的组织器官。n三个胚层的分化潜能虽然被局限，但仍具三个胚层的分化潜能虽然被局限，但仍具有发育成多种表型的能力，这时的细胞可有发育成多种表型的能力，这时的细胞可称为多能细胞称为多能细胞（pluripotent cell）。n经过器官发生，各种组织、细胞的发育命经过器官发生，各种组织、细胞的发育命运最终决定，在形态上特化，功能上专一运最终决定，在形态上特化，功能上专一化。胚胎发育过程中逐渐由全能局限为多化。胚胎发育过程中逐渐由全能局限为多能，最后成为稳定型单能能，最后成为稳定型单能（unipotency）的趋向，是

7、细胞分化的普遍规律。的趋向，是细胞分化的普遍规律。n因此，细胞分化可以视为分化潜能逐渐限因此，细胞分化可以视为分化潜能逐渐限制制“缩窄缩窄”的过程。的过程。n1952年，美国学年，美国学者者R.Briggs和和T.King在解剖镜在解剖镜下用玻璃微针将下用玻璃微针将青蛙囊胚细胞核青蛙囊胚细胞核挑出后，移入另挑出后，移入另一青蛙的去核卵一青蛙的去核卵细胞中，渐渐发细胞中，渐渐发育为蝌蚪乃至成育为蝌蚪乃至成蛙。蛙。n六十年代六十年代Gurdon用爪蟾肠上皮细胞核植入用爪蟾肠上皮细胞核植入核破坏的卵细胞中获得成功。核破坏的卵细胞中获得成功。n 1978年，童第周将蛙成体红细胞核植入未年，童第周将蛙成

8、体红细胞核植入未受精去核卵中，也发育出正常蝌蚪。受精去核卵中，也发育出正常蝌蚪。n1981年年Hoppe等用显微注射法将囊胚的内等用显微注射法将囊胚的内细胞团的细胞核植入去核受精卵，待其发细胞团的细胞核植入去核受精卵，待其发育成囊胚后再植入同步孕鼠子宫，生出正育成囊胚后再植入同步孕鼠子宫，生出正常个体。常个体。1997年，年，Wilmut进行进行“Dolly”羊克隆取得成功。羊克隆取得成功。n2003.2，Dolly被安被安乐死，它的标本陈乐死，它的标本陈列于爱丁堡国家博列于爱丁堡国家博物馆。物馆。n这些研究表明，即使是高等动物已分化的这些研究表明，即使是高等动物已分化的细胞，其细胞核仍然保持

9、着全套的基因组，细胞，其细胞核仍然保持着全套的基因组，并在一定特殊条件下可表现出全能性。而并在一定特殊条件下可表现出全能性。而在细胞分化过程中细胞质具有重要作用在细胞分化过程中细胞质具有重要作用。细胞分化的调控细胞分化的调控n细胞分化是基因选细胞分化是基因选择性转录的结果。择性转录的结果。n细胞分化的调控可以在不同的水平上进行：细胞分化的调控可以在不同的水平上进行：转录水平、翻译水平以及蛋白质形成后活转录水平、翻译水平以及蛋白质形成后活性调节水平等。其中，转录水平的调控是性调节水平等。其中，转录水平的调控是最重要的。最重要的。转录水平的调控转录水平的调控 1.细胞的基因并非都是同细胞分化有直接

10、关细胞的基因并非都是同细胞分化有直接关系。系。n根据基因和细胞分化的关系，可以把基因根据基因和细胞分化的关系，可以把基因分为两类：一类称为管家基因分为两类：一类称为管家基因（housekeeping gene），另一类称为奢侈，另一类称为奢侈基因基因（luxury gene）n管家基因是维持细胞最低限度的功能所不管家基因是维持细胞最低限度的功能所不可缺少的基因，对细胞分化一般只有协助可缺少的基因，对细胞分化一般只有协助作用。作用。n管家基因在各类细胞的任何时间内都可以管家基因在各类细胞的任何时间内都可以得到表达，其产物管家蛋白得到表达，其产物管家蛋白（housekeeping protein）

11、是维持细胞生命活动所必需的。是维持细胞生命活动所必需的。n奢侈基因是指与各种分化细胞的特殊性状奢侈基因是指与各种分化细胞的特殊性状有直接关系的基因，丧失这类基因对细胞有直接关系的基因，丧失这类基因对细胞的生存并无直接影响。的生存并无直接影响。n奢侈基因只在特定的分化细胞中表达并受奢侈基因只在特定的分化细胞中表达并受时期的限制，其编码产物称奢侈蛋白时期的限制，其编码产物称奢侈蛋白（luxury protein）。n受精卵或动物早期胚胎细受精卵或动物早期胚胎细胞在分化过程中，因不同胞在分化过程中，因不同基因表达，产物不断加入基因表达，产物不断加入细胞质，改变细胞质成分，细胞质，改变细胞质成分，使基

12、因表达环境发生改变，使基因表达环境发生改变，细胞质反作用于细胞核，细胞质反作用于细胞核，又使核内基因表达状态不又使核内基因表达状态不断受到调节，细胞不断分断受到调节，细胞不断分化，发育，成熟，直至产化，发育，成熟，直至产生各种不同类型的细胞。生各种不同类型的细胞。n2.基因的顺序表达：基因的活性不仅由于基因的顺序表达：基因的活性不仅由于细胞类型的不同有很大变化，即使在同一细胞类型的不同有很大变化，即使在同一类型的细胞中，由于发育阶段不同，基因类型的细胞中，由于发育阶段不同，基因活性也不一样。活性也不一样。n从一个受精卵开始，在胚胎发育过程中，细胞基从一个受精卵开始，在胚胎发育过程中，细胞基因严

13、格按时空顺序相继活化。在个体发育的过程因严格按时空顺序相继活化。在个体发育的过程中逐步分化产生各种细胞类型和组织。中逐步分化产生各种细胞类型和组织。n分化是不同特异性基因分化是不同特异性基因相继相继表达的结果。表达的结果。正常人体血红蛋白发育变化正常人体血红蛋白发育变化 发育阶段发育阶段 血红蛋白血红蛋白 分子组成分子组成 胎儿（胎儿（8周至出生）周至出生）F 2 2 成人成人 A（95%）22、正常人体血红蛋白发育变化正常人体血红蛋白发育变化 G A 5 3 11p15 2 1 5 3 16p13珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇血红蛋白在人体发育过程中的变化血红蛋白在人体发

14、育过程中的变化n不同珠蛋白基因在染色体上的排列位置，不同珠蛋白基因在染色体上的排列位置，对保持发育阶段的顺序性表达至关重要。对保持发育阶段的顺序性表达至关重要。n位于人位于人珠蛋白基因珠蛋白基因5上游有一段特殊的上游有一段特殊的DNA序列，称为序列，称为座位控制区域（座位控制区域（LCR），n与与LCR相对距离的大小，可能影响各珠蛋相对距离的大小，可能影响各珠蛋白基因同白基因同LCR相互作用的频率，距离近的相互作用的频率，距离近的珠蛋白基因优先表达，距离远的则在较晚珠蛋白基因优先表达，距离远的则在较晚阶段被激活。阶段被激活。先表达的转录因子控制后续基因的激活或关闭先表达的转录因子控制后续基因的

15、激活或关闭n在肌细胞分化形成的过程中，在肌细胞分化形成的过程中，myoD基因家族成基因家族成员以肌肉特异性基因转录激活物的形式发挥作用，员以肌肉特异性基因转录激活物的形式发挥作用，一旦获得表达，即可以通过正反馈调节的方式维一旦获得表达，即可以通过正反馈调节的方式维持其表达。持其表达。n3.非组蛋白调节基因的选择性转录非组蛋白调节基因的选择性转录 n4.同源框基因同源框基因-在胚胎发育过程中将空间特异性赋在胚胎发育过程中将空间特异性赋予身体前后轴不同部位的细胞，保证在正常的位予身体前后轴不同部位的细胞，保证在正常的位置发育出正常形态的器官。置发育出正常形态的器官。n5.DNA甲基化后转录活性降低

16、。甲基化后转录活性降低。果蝇控制触角形成的同源框基因果蝇控制触角形成的同源框基因Antp的突变，导致果蝇的一对的突变，导致果蝇的一对触角被两只腿所取代。触角被两只腿所取代。翻译水平的调控翻译水平的调控 n翻译调控通常是通过调节细胞的整体翻译翻译调控通常是通过调节细胞的整体翻译水平来实现的。例如热休克水平来实现的。例如热休克（heat shock）反应。反应。n热休克不但影响转录的起始，也使大部分热休克不但影响转录的起始，也使大部分翻译停止，与此同时热休克蛋白翻译停止，与此同时热休克蛋白mRNA加加紧翻译；一段时间后，蛋白质合成恢复正紧翻译；一段时间后，蛋白质合成恢复正常。常。果蝇早期发育的基因

17、调控果蝇早期发育的基因调控 n果蝇仅有果蝇仅有4对染色体，整个生命周期很短，对染色体，整个生命周期很短，只有只有910天，天，从受精卵发育为幼虫约从受精卵发育为幼虫约4天天左右，且易于饲养和繁殖，因此可以用来左右，且易于饲养和繁殖，因此可以用来进行无法在高等动物身上完成的实验。进行无法在高等动物身上完成的实验。影响细胞分化的因素影响细胞分化的因素 n细胞内因素：分化细胞之所以能合成特异细胞内因素：分化细胞之所以能合成特异的蛋白质，就是由于细胞核内的基因组有的蛋白质，就是由于细胞核内的基因组有选择地表达，这是细胞分化的基础。选择地表达，这是细胞分化的基础。n受精卵或动物早期胚胎细胞在分化过程中，

18、受精卵或动物早期胚胎细胞在分化过程中，因不同基因表达，产物不断加入细胞质，因不同基因表达，产物不断加入细胞质，改变细胞质成分，使基因表达环境发生改改变细胞质成分，使基因表达环境发生改变，细胞质反作用于细胞核，又使核内基变，细胞质反作用于细胞核，又使核内基因表达状态不断受到调节，细胞不断分化，因表达状态不断受到调节，细胞不断分化，发育，成熟，直至产生各种不同类型的细发育，成熟，直至产生各种不同类型的细胞胞n影响细胞分化的细胞外因素，包括环境因影响细胞分化的细胞外因素，包括环境因素及细胞之间的相互作用。素及细胞之间的相互作用。温度，光线等环境因素，可能影响卵裂。温度，光线等环境因素，可能影响卵裂。

19、n多细胞生物的细胞分化是在细胞间的彼此多细胞生物的细胞分化是在细胞间的彼此影响下进行的。因此，细胞间的相互作用影响下进行的。因此，细胞间的相互作用对细胞分化有较大的影响。对细胞分化有较大的影响。n诱导诱导 胚胎细胞胚胎细胞的诱导的诱导(induction)是指是指一部分细胞对邻一部分细胞对邻近细胞的形态发近细胞的形态发生影响，并决定生影响，并决定其分化方向的作其分化方向的作用。用。n诱导可以在原本等同诱导可以在原本等同的细胞中建立起有序的细胞中建立起有序的差异。的差异。脊索可诱导其顶部外胚层脊索可诱导其顶部外胚层发育成神经板，神经沟和神发育成神经板，神经沟和神经管；视泡可诱导其外面的经管；视泡

20、可诱导其外面的外胚层形成晶状体，而晶状外胚层形成晶状体，而晶状体又可诱导其外侧胚层形成体又可诱导其外侧胚层形成角膜。角膜。n抑制抑制 细胞的细胞的抑制抑制(inhibition)是在胚胎发育是在胚胎发育中，中，分化成熟分化成熟的的细胞细胞可以产可以产生抑素，抑制生抑素，抑制相邻细胞发生相邻细胞发生同样的分化同样的分化。n识别识别 细胞之间有相互辨别的能力，即相细胞之间有相互辨别的能力，即相互识别、黏着。互识别、黏着。n激素激素 对相隔距离较远的靶细胞分化的控对相隔距离较远的靶细胞分化的控制，而且要对位于远处的靶细胞所出现的制，而且要对位于远处的靶细胞所出现的变化作出反应，以控制个体发育进程。变

21、化作出反应，以控制个体发育进程。细胞分化与医学细胞分化与医学 n肿瘤已被作为一种细胞周期异常性疾病，肿瘤已被作为一种细胞周期异常性疾病，基本特征是细胞失控性生长，细胞的死亡基本特征是细胞失控性生长，细胞的死亡（凋亡）减少或增殖增加，以及细胞去分（凋亡）减少或增殖增加，以及细胞去分化等，其形态、功能、代谢和增殖都发生化等，其形态、功能、代谢和增殖都发生了深刻的可遗传的变化。了深刻的可遗传的变化。n肿瘤细胞来源于正常细胞，某些分化特点肿瘤细胞来源于正常细胞，某些分化特点可以与其来源细胞相同，但更多见的是肿可以与其来源细胞相同，但更多见的是肿瘤细胞缺少这种分化特点，甚至完全缺如，瘤细胞缺少这种分化特

22、点，甚至完全缺如，表现为去分化表现为去分化（dedifferentiation）。n癌细胞能否逆转为正常细胞，是受到人们癌细胞能否逆转为正常细胞，是受到人们普遍关注的问题。现已发现临床上有的肿普遍关注的问题。现已发现临床上有的肿瘤可被药物诱导分化。瘤可被药物诱导分化。n维甲酸、全反式维甲酸和小剂量砒霜用于维甲酸、全反式维甲酸和小剂量砒霜用于临床治疗急性早幼粒细胞性白血病，能诱临床治疗急性早幼粒细胞性白血病，能诱导分化受阻的幼稚粒细胞分化成熟，白血导分化受阻的幼稚粒细胞分化成熟，白血病完全缓解，避免了化疗和放疗杀伤正常病完全缓解，避免了化疗和放疗杀伤正常分裂细胞的不良反应。分裂细胞的不良反应。The end