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1、主诉：患者：孙*，女，65岁，因“右乳癌术后放化疗后4年，头痛伴腰背部疼痛加重1月”入院。病史：2013年6月诊断乳腺癌，外院在全麻下行右乳癌改良根治术术后病理(134224):浸润性导管癌，II级，2.4*2.3*1.5cm，乳头、乳晕及切缘未见累及，右侧腋窝下淋巴结1/22(+)，IHC(113083):ER(+)，PR(-)，Her-2(-)，P53(+)，Ki-67(95%)，EGFR(+)。术后行“紫杉醇240mg+表柔比星100mg”方案化疗4程，并于2013年11月4日在行胸部局部放疗(具体剂量不详)。患者基本信息患者基本信息患者基本信息患者基本信息辅助检查：腹部彩超：1.肝内多
2、发实性结节（考虑MT）2.脾囊肿。胸部CT（17Y080114）:两肺多发结节影，考虑转移，纵隔淋巴结影，左侧第4肋骨欠规则，骨转移可能，左侧胸腔积液，两侧胸膜反应，左侧胸膜转移瘤可能；左侧肾上腺转移；轻度脂肪肝，肝右叶可疑低密度。头颅MR（17Y080103）平扫示:两侧小脑半球、两侧额枕叶多发异常信号，结合病史考虑转移瘤，左放射冠区梗塞灶。1.2017.8.1ECT全身骨显像示：左侧第4肋骨斑片状放射性浓聚影，骨转移不能排除。患者基本信息患者基本信息 既往史 2013年6月在宿州市立医院行“右乳腺癌改良根治术”。否认“高血压、糖尿病”等慢性病史，否认“肝炎、结核”等传染病史，否认“药物、食
3、物”过敏史，2013年6月在宿州市立医院行“右乳腺癌改良根治术”。否认输血史，否认外伤史，预防接种史不详。既往无镇痛药物应用史，“表柔比星”累计剂量400mg。查体：KPS 80分，H162cm，W68kg，BSA 1.71m2，右乳缺如，见长约15cm手术疤痕，愈合可，左下肺呼吸音低，可闻及少许湿性啰音。腹平软，肝脾肋下未触及，无压痛、反跳痛，未触及异常包块，腹水征阴性。四肢肌力肌张力尚正常，双下肢无浮肿。生理反射存在，病理反射未引出。宗教信仰信仰 患者为基督教虔诚的信徒 建议患者行颅脑转移灶放射治疗，并联合全身静脉化疗的综合治疗方式。患者拒绝放疗，经多次劝说无效，且患者强烈要求行不脱发、不
4、影响容貌的治疗手段20092009年年NCCNNCCN指南指南 2009年年NCCN指南指南关于关于TMZ在脑转移瘤治疗中的应用在脑转移瘤治疗中的应用TMZ也于2013年在NCCN第2版小细胞肺癌指南的更新中被纳入可选择的方案中，尤其推荐于难治型复发患者。2016年NCCN小细胞肺癌指南的更新中，TMZ的推荐剂量被删除，提示用药安全性较好。治疗治疗 但仍无关于TMZ在乳腺癌脑转移瘤治疗中应用的报道及大量临床研究。故经科室讨论，及患者及患者家属知情同意后，于2018-08-15始予以“长春瑞滨40mg D1、8+顺铂40mg D2-4”联合“替莫唑胺200mg 口服 QD9-14”化疗，并予以来
5、曲唑内分泌治疗、帕米磷酸抗骨溶解。影像学结果对比影像学结果对比影像学结果对比影像学结果对比影像学结果对比影像学结果对比影像学结果对比影像学结果对比影像学结果对比影像学结果对比肿瘤标志物肿瘤标志物肿瘤标志物肿瘤标志物疗效评价疗效评价 影像学资料对比，患者颅内转移灶较治疗影像学资料对比，患者颅内转移灶较治疗前明显缩小，评价前明显缩小，评价PRPR。患者头痛症状较前明显改善，生活质量明患者头痛症状较前明显改善，生活质量明显提高。显提高。不良反应不良反应 联合联合NPNP方案静脉化疗期间患者出现轻微恶方案静脉化疗期间患者出现轻微恶心、纳差症状心、纳差症状 无明显骨髓抑制无明显骨髓抑制 无头痛、无明显脱
6、发。无头痛、无明显脱发。替替 莫莫 唑唑 胺胺 替莫唑胺（替莫唑胺（Temozolomide,TMZTemozolomide,TMZ）,是一个新是一个新型口服的广谱抗肿瘤药，毒性低，在机体型口服的广谱抗肿瘤药，毒性低，在机体能广泛分布。商品名为能广泛分布。商品名为TemodalTemodal。美国美国FDAFDA于于19991999年年8 8月批准替莫唑胺治疗复月批准替莫唑胺治疗复发性发性GBMGBM或间变性星形细胞瘤。或间变性星形细胞瘤。替莫唑胺替莫唑胺 新型咪唑四嗪类药物新型咪唑四嗪类药物 替莫唑胺是第二代咪唑四嗪类前药的一个新成员,口服TMZ后因其分子量适中具有脂溶性，因此能通过血脑屏障
7、，能迅速完全被吸收，1h血药浓度达最高峰。在pH 7.0的环境中，替莫唑胺可转化为MTIC MTIC可自发降解为AIC和甲基化重盐离子 甲基化重盐离子属反应性亲核药物，可形成甲基化重盐离子属反应性亲核药物，可形成DNA加合物加合物 AIC是嘌呤生物合成途径的中间产物，最终将形成核酸生理生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发转化自发转化为5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺（MTIC）Denny BJ et al.Biochemistry 1994;33:9045替莫唑胺替莫唑胺 新型咪唑四嗪类药物新型咪唑四嗪类药物AIC:5-氨基咪唑-4-甲酰胺，经肾脏排泄甲基化重氮阳离子 替莫唑胺具有明显
8、的优势,由于生理环境的pH值在7.35 7.45之间变化，因此替莫唑胺可自发转化为具有活性的烷化剂替莫唑胺通过替莫唑胺通过 DNA 甲基化发挥细胞毒作用甲基化发挥细胞毒作用DNA甲基化甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制：甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡。替莫唑胺作用机制示意图替莫唑胺作用机制示意图SPRI,data on file替莫唑胺的药代动力学特征替莫唑胺的药代动力学特征 口服生物利用度：100%迅速完全吸收 达峰时间(Tmax)=0.39 1.33 h 可透过血脑屏障 脑脊液:血浆=28 30%快
9、速排泄，重复用药无蓄积作用 半衰期（t）=1.8 h口服方便，生物利用度接近口服方便，生物利用度接近100%Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.重复用药，无蓄积性毒性重复用药，无蓄积性毒性Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.该研究也提示：肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度Buclin T,et al.Clin Cancer Res.2004;10:3728-3736.Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.有效透过血脑屏障，迅速进入脑
10、脊液，有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶直达肿瘤病灶 SPRI,data on file替莫唑胺的安全性替莫唑胺的安全性非血液学不良反应非血液学不良反应 恶心、呕吐和头痛最为常见（发生率6%）u恶心与呕吐恶心与呕吐 轻中度，呈自限性 标准止吐治疗容易控制u头痛头痛 常见于多数患者，但未判定与治疗用药的因果关系 无中枢神经系统毒性 无脱发 良好耐受 未发现继发性器官毒性反应SPRI,data on file替莫唑胺的安全性替莫唑胺的安全性血液学不良反应血液学不良反应 轻中度骨髓抑制 容易处理，在 7 10 天内恢复 最低点于每 28 天周期的第 21 28 天出现 非蓄积性 剂量限制
11、性毒性反应(DLT)：血小板减少症 中性粒细胞减少症 替莫唑胺同步放化疗期间3-4级血液学毒性发生率仅为 7%替莫唑胺耐受性良好替莫唑胺耐受性良好u最常见的血液学毒性：最常见的血液学毒性：血小板减少症、中性粒细胞减少症血小板减少症、中性粒细胞减少症通常在通常在1-2周内迅速恢复周内迅速恢复未发现有累积的骨髓抑制未发现有累积的骨髓抑制u替莫唑胺同步化放疗期间替莫唑胺同步化放疗期间3-4级血液学毒性级血液学毒性发生率仅发生率仅7%u替莫唑胺同步化放疗并未显著增加严重感染替莫唑胺同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性、疲劳等毒性Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.总结总结 替莫唑胺临床用于乳腺癌脑转移患者的综替莫唑胺临床用于乳腺癌脑转移患者的综合治疗疗效肯定，毒副作用轻微，患者耐合治疗疗效肯定，毒副作用轻微，患者耐受性好。受性好。谢谢！
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