Graves眼病的诊断和治疗.ppt

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1、Graves眼病的诊断和治疗 中山大学附属第二医院内分泌科 （孙逸仙纪念医院） 李焱 2009.06.14 Graves眼病（ GO）的命名 Graves眼病或眼眶病（ GO） Graves ophthalmopathy or orbitopathy 甲状腺相关性眼病或眼眶病（ TAO） Thyroid-associated ophthalmopathy or orbitopathy 甲状腺眼病 （ thyroid eye disease） 过去称浸润性突眼 Graves眼病与甲状腺功能 甲状腺功能正常 甲状腺功能亢进 甲状腺功能低下 Graves眼病在 Graves病中的发病率 0 10 2

2、0 30 40 50 未患眼病 轻至重度眼病 累及视力损伤 % Gra vs 病患者 3-5% Graves ophthalmopathy and quality of life 0 20 40 60 80 Limitations in driving Reduced Social or leisure activities self-confidence isolation Pa tients (% ) Terwee, 1998 GO发生发展的危险因素 Graves眼病 内源性因素 外源性因素 基因 性别 年龄 吸烟 甲亢 /甲减 放射线碘 GO的发病机制 : 甲状腺和眼的共同抗原学说 Wi

3、ersinga, TEM 2002 眶部细胞免疫和体液免疫相互作用 Drexhage,Endocrinology 2006 吸烟能与 IL-1协同作用 刺激眼眶组织的脂肪生成 Cawood, JCEM 2007 眼球运动障碍 角膜外露 软组织炎症 视神经损伤 突眼 眼睑挛缩 Courtesy of Dr. Petros Perros Bartalena 121: 284-90 GO？ Yes or No 需达到 3级以上可以诊断为 GO NO SPECT 不是所有的 GO 病程都是 由 0级向 6级顺序典型发展 X Graves眼病的活动度评估 Clinical Activity Score（

4、 CAS） 自发性球后疼痛 眼球运动时疼痛 眼睑红斑 结膜充血 结膜水肿 泪阜肿胀 眼睑水肿 以上 7项各为 1分， CAS 3分为 GO活动 积分越多，活动度越高 评价 GO活动性的指标 CAS 病程 超声检查：提示炎症或纤维化 MRI: T2信号增强 奥曲肽扫描 67Galliun 镓扫描 血清 /尿标志物： GAGs (glycosaminoglycans) 为长链多糖复合物，可作为 GO活动性的指标 EUGOGO推荐的 GO严重度的分级 (IV, C) 威胁视力 GO 甲状腺疾病相关的视神经病 (DON) 和 /或角膜损伤，立即干预治疗是很 有必要的。 中重度 GO GO尚未影响视力，

5、但是对 QoL有很 大影响，以评估外科手术或免疫抑 制治疗的风险 轻度 GO GO 对 QoL影响很小，无法充分证实 外科手术治疗或免疫抑制治疗风险 的必要性 Bartalena DM: 糖尿病 眶部放射治疗并发症 并发症 危险性 治疗后软组织炎性加重 暂时性，与放疗剂量相关 白内障 少见 视网膜病变 与大剂量放疗有关 合并糖尿病者危险性增加 放疗导致的肿瘤 尚无病例报道 开放性试验显示眶部放射治疗的反应率为 60% 剂量推荐：累积剂量每个眼眶 20 Gy 分成 10次剂量在 2周 期间完成，该方法是最常使用的方法。也可以每天 2 Gy 在 20周内完成，有效且易于耐受 口服糖皮质激素和眶部放

6、射治疗联合应用比单独使用任 一疗法都更有效。但尚缺乏 RCT证明 联合应用静脉 GC和眶部放疗，在改善 软组织肿胀，眼 球活动度，视敏度方面，联合治疗比单独糖皮质激素效 果更快更好 眶部放射治疗剂量 Bartalena L， et al. JCEM 1983 Marcocci C, et al. J Endocrinol Invest 1991 口服糖皮质激素与眶放射治疗联合疗法比 单一一种治疗方法更有效 0 1 2 3 4 5 6 7 激素 放疗 激素 + 放疗 治疗前 治疗后 Bartalena, JCEM 1983; Marcocci, JEI 1991 GC组。 iv 甲强龙 500m

7、g 3d； 口服泼尼松 0.7mg/kg 4w，每周减 5mg至 5mg/d， 2.5mg/d 1周停药，疗程 3月 若 CAS4，减量时复发，恢复到起始剂量， 每 2周减 5mg 联合治疗组。 GC加放疗： 20Gy，疗程 2周 结论： 治疗中重度 GO，联合治疗比单用激素有效。 在改善 软组织肿胀，眼球活动度，视敏度方面， 联合治疗比单独糖皮质激素效果更快更好 Ng CM et al. Hong Kong Med J 2005 GO和眶部放射联合治疗 中到重度 GO的治疗（活动期） 甲泼尼龙一个疗程累积剂量不超过 8克 大剂量 GC静脉注射治疗的患者，首先应排除肝功障碍， 消化性溃疡史，糖

8、尿病，泌尿系感染，青光眼，并监 测副作用 长期（ 3月）口服 GC（每日用量 5mg泼尼松或等当 量其他 GC）的患者或静脉使用 GC的患者，建议服用 双磷酸盐类 活动期患者如伴有复视或眼动障碍可考虑眶部放射治 疗。低累计剂量 10Gy与 20Gy相比同样有效，但耐受 性更好。不推荐累积剂量 20Gy的眶部放疗 Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347 手术治疗 GO的时机和顺序 先后顺序：眶减压术、斜视手术、眼睑延长术、 眼袋 /去皱术 眼部美容手术应在 GO稳定至少 6个月进行 前面手术的副作用可能影响后续手术的效果 Bartalena

9、L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347 DON的治疗 GC和眼眶减压术被证明是对 DON有效的方法 大剂量的 GC可作为 DON的一线治疗方案 经 GC12周治疗后，如果无效果或效果低微，或 出现类固醇显著副作用，可以施行眼眶减压术 如果有 DON或者角膜损伤的患者不能耐受 GC治疗， 应尽快施行眼眶减压术 糖尿病或高血压合并 GO 糖尿病或高血压不是使用 GC或包括眼眶减压术在 内的外科手术治疗 GO的禁忌证 糖尿病视网膜病变或严重高血压是眶部放射治疗的 绝对禁忌证 无视网膜病变的糖尿病是眶部放射治疗的相对禁忌 症，但证据尚不充分 Bartalena L,

10、et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347 儿童 GO治疗 和成年人一样，应迅速恢复并维持甲功正常 视力未受到威胁，儿童 GO应保守治疗 考虑对生长的影响，应避免使用 GC，除非出现 DON 眶部放射治疗禁忌使用 应避免主动或被动吸烟 生长抑素类似物已在个别病例中使用，但其有效性 和安全性尚缺乏 RCT Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347 Graves眼病的治疗 轻 度 中重度 威胁视力 局部治疗 观察 稳定 非活动期 需要时 美容手术 所有 GO病人 戒烟 甲功维持正常 眼局部治疗 活动期 非活动期 iv GC

11、s +/-OR 手术 稳定 非活动期 iv GCs 2周后无效 尽快减压 仍活动 稳定不活动 iv GCs +/-OR 手术 Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347 治疗 GO的新疗法 靶目标 药物 T-淋巴细胞 CD3 MAb, CD52 Mab (阿仑珠单抗 ) CTLA-4 抗原 CTLA-4 Ig (阿巴他塞 ) Blockade of adipogenesis PPARg 拮抗剂 细胞白介素 -6 anti-IL-6 Ab (MRA) 细胞白介素 -1 IL-1 受体拮抗剂 (阿那白滞素 ) 肿瘤细胞坏死因子 -a 英夫利昔单抗

12、,阿达木单抗 ,依那西普 B-淋巴细胞 CD20 Mab (利妥昔单抗 ) 生长抑素受体 生长抑素类似物 IGF-1 受体 , TSH 受体 ?生长抑素类似物 ? ?甲状腺全切 ? 氧化损伤 抗氧化剂 TNF-, IL-1与 anti-cytokines 对眶成纤维细胞的影响 Cawood, EJE 2006 TNF-, IL-1与 anti-cytokines对脂肪生成的影响 Cawoood, EJE 2006 依那西普 (TNF-拮抗剂 )治疗 GO的初步研究 Paridaens, EYE 2005 10例轻中度 GO患者 依那西普 25 mg 每周两次，疗程 12周 随访 : 18个月

13、0 1 2 3 4 5 6 7 C AS OI b a se l i n e 6 w e e ks 1 2 w e e ks -2.4 (60%) -1.4 (24%) 平均突眼程度无差异 60% 中度受试患者症状有显著改善 3例患者 GO加重 利妥昔单抗 嵌合体单克隆抗体 抗 CD20抗原 (主要在 B细胞表面表达 ) 影响 : CD20+ B细胞减少 可能的机制 : 补体依赖的细胞毒性 ; 抗体依赖的细胞毒性 ; 诱导凋亡 应用 : B-cell CD20+非霍奇金淋巴瘤 , 自身免疫性血细胞 减少症 , 系统性红斑狼疮 , Wegeners肉芽肿病 , 特发性膜 性肾小球肾炎 , 风湿性

14、关节炎 ,天疱疮 , 多发性硬化 利妥昔单抗治疗 GO: 一例开放的非随机试验 突眼 用药前 用药后 CAS 用药前 用药后 TRAb 用药前 用药后 复发 利妥昔单抗 (n=7) 22.4 20.9* 4.7 1.8* 19.3 11.5* 0/7 糖皮质激素 (n=20) 22.6 22.1* 4.1 2.0* 16.3 9.3* 2/20 P (ANOVA) 利妥昔单抗 vs 糖皮质激素 : *NS, *0.05 Salvi, EJE 2007 生长抑素受体表达于 GO的 眶成纤维细胞与淋巴细胞 0 20 40 60 80 100 s s t1 s s t2 s s t3 s s t4

15、s s t5 GO C o n t r o l 淋巴细胞 成纤维细胞 Pasquali, 2000 & 2002 奥曲肽白细胞共同抗原相关蛋白对临床活动度评分 (CAS)及其它眼部参数 Dickinson, JCEM 2004 最近随机对照试验数据不支持现有的生长抑素类似物治疗 GO 能够结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物 (例 如 , SOM230)疗效可能会更好 Bartalena, JCEM 2004 评论：生长抑素类似物治疗 Graves眼病：会像橡胶子弹一样反弹吗？ 生长抑素类似物 SOM230或奥曲肽 对眶前细胞增生的影响 Cozma, Am J Physiol End

16、ocrinol Metab 2007 甲状腺全切 原理 : 去除自身反应 T淋巴细胞与相关抗原对 GO治疗有益 缺点 : 虽然甲状腺切除 GO还可能会继续进展 目前研究状态 :目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究 疗法 原理 应用 早期干预 任何疗法在治疗早期GO上均更有效 于起病 12个月内治疗 GO 不同专业间联合疗法 甲状腺疾病与 GO需要联合治疗 甲状腺 -眼科 去除环境危险因素 吸烟、甲状腺功能低下、 放射碘治疗对 GO均有 不良影响 -力劝戒烟 -改善甲状腺功能 -慎用放射碘治疗 甲状腺全切 去除甲状腺抗原与 T-淋巴细胞对治疗 GO有益 多中心随机临床试验 (RCT) 免疫调节剂 抑制眶内免疫反应 -多中心随机临床试验 -安全性与费用的考虑 突 眼 是 什 么 ？