胰岛素治疗-指南到实践.ppt

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1、胰岛素的使用 从最新指南到临床实践 糖尿病患者严格血糖控制的循证医学依据 国际糖尿病领域权威组织血糖控制路线图 如何运用指南解决临床问题 国内外糖尿病权威学术组织建议的血糖控制目标 ADA ACE IDF China A1C 空腹血糖 餐后血糖 7.0 5.0-7.2 10.0 6.5 6.0 7.8 6.5 6.0 NA 6.5 6.1 8.0 美国糖尿病协会、国际糖尿病联盟组织等建议：对于患 者个体而言， HbA1c的控制目标应该是在不发生严重低血糖的 情况下，尽可能控制到接近正常水平（低于 6.0%）。 为什么将 HbA1c6.5%确定为 糖尿病血糖控制的靶值？ DCCT: 微血管病变与

2、血糖水平的关系 Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254. Re lat ive R isk (% ) 视网膜病变 糖尿病肾病 神经病变 微量白蛋白尿 HbA1C (%) 15 13 11 9 7 5 3 1 6 7 8 9 10 11 12 HbA1C 和微血管并发症的关系 DCCT研究提示： HbA1c每降低 1个百分点都伴随着心血管事件危险性的显著 下降， HbA1c如果降至接近正常水平， 可以预测其心血管疾 病危险性会进一步降低。 HbA1c6% 与 7% 的患者，以及 HbA1c7% 与 8%及以上的患 者其

3、心血管事件的累积发生率存在实质性差别 . 对于防止糖尿病血管并发症发生，不存在 HbA1c 的阈值。如 果 HbA1c 在正常值范围以内，不会有糖尿病微血管病变的危 险性。 UKPDS:慢性血管并发症与血糖水平的关系 平均 A1c水平（ %） 调整后的发生率 /1000 人 -年 视网膜病变与血糖水平的关系 FBG(mmol/L) 2.3 5.3 6.1 6.7 2hBG(mmol/L) 5.6 8.5 10.8 HbA1c)%) 3.3 5.4 5.9 6.2 严格控制血糖应该从 何时开始？ EDIC 研究 : EDIC (The Epidemiology of Diabetes Inter

4、ventions and Complications) EDIC是在 DCCT结束后，对参加 DCCT的两组受试 者继续每年进行 1次随访共 8年。 EDIC研究目的：比较在 DCCT中血糖水平的差异 对两组受试者心血管疾病以及微血管病变的长期 影响。 在 DCCT结束时以及 EDIC研究期间两组 A1c水平 DCCT/EDIC研究：心血管事件 DCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med, 2005 DCCT/EDIC研究：心血管事件 DCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med, 2005 DCCT/EDIC研究提示： 以血糖

5、控制接近正常为目标的强化治疗不仅 降低 T1DM患者微血管病变的危险性，而且使心 血管疾病总死亡率下降 42% 、 非致死性心肌梗 死和脑卒中等严重心血管事件和心血管疾病死亡 率降低 57%。 “The Metabolic Memory” DCCT/EDIC研究小组根据其研究结果，于 2005年 提出“代谢记忆”学说： Evidence for a long- term persistence of hyperglycaemia-induced damage 人体、动物以及体外细胞研究均证实，高血糖所致 的代谢变化即使在血糖恢复正常后，仍会持续相当 长的时间 -代谢记忆。 DCC/EDIC R

6、esearch Group. N Engl J Med, 2005 针对 T2DM血糖控制对大血管病变影响 大型临床试验 2型糖尿病 (T2DM) 诊断后年数 0 5 -10 -5 10 15 糖尿病前期 初发 诊断 UKPDS 微血管并发症 大血管并发症 ACCORD， ADVANCE， VADT ADVANCE, VADT, ACCORD Outcomes: Intensive vs. Standard A1C, % 6.4 vs. 7.5* 6.4 vs. 7.3* 6.9 vs. 8.4* 总死亡率 , % 5.0 vs. 4.0* 8.9 vs. 9.6 NA 心血管病死亡率 % 2

7、.6 vs. 1.8* 4.5 vs. 5.2 2.1 vs. 1.7 Nonfatal MI, % 3.6 vs. 4.6* 2.7 vs. 2.8 6.1 vs. 6.3 Nonfatal stroke, % 1.3 vs. 1.2 3.8 vs. 3.8 2.0 vs. 3.1 New or worsening nephropathy, % NA 4.1 vs. 5.2* NA Major/severe hypoglycemia, % 10.5 vs. 3.5* 2.7 vs. 1.5* 21.1 vs. 9.7* Weight gain, kg 3.5 vs. 0.4* 0.0 vs.

8、 -1.0* NA ACCORD ADVANCE VADT ACCORD ADVANCE VADT 参加人数 10,251 11,140 1791 年龄（岁） 62 66 60 病程（年） 10 8 11.5 基线 A1C % 8.1 7.2 9.4 有心血管疾病 史的患者 % 35 32 40 随访时间（年） 3.4 5.0 6.5 ADVANCE, VADT, ACCORD 研究对象的基本资料 UK Prospective Diabetes Study 20-year Interventional Trial from 1977 to 1997 5,102 patients with ne

9、wly-diagnosed type 2 diabetes recruited between 1977 and 1991 Median follow-up 10.0 years, range 6 to 20 years Results presented at the 1998 EASD Barcelona meeting 10-year Post-Trial Monitoring from 1997 to 2007 Annual follow-up of the survivor cohort Clinic-based for first five years Questionnaire-

10、based for last five years Median overall follow-up 17.0 years, range 16 to 30 years Post-Trial Monitoring: Patients 880 Conventional 2,118 Sulfonylurea/Insulin 279 Metformin 1997 # in survivor cohort 2002 Clinic Clinic Clinic Questionnaire Questionnaire Questionnaire 2007 # with final year data 379

11、Conventional 1,010 Sulfonylurea/Insulin 136 Metformin P P Mortality 44% (1,852) Lost-to-follow-up 3.5% (146) Mean age 62 8 years Post-Trial Changes in HbA1c UKPDS results presented Mean (95%CI) Any Diabetes Related Endpoint Hazard Ratio Intensive vs. Conventional Glucose Control SU / Ins vs. Convent

12、ional HR (95%CI) Microvascular Disease Hazard Ratio Intensive vs. Conventional Glucose Control HR (95%CI) SU/Ins vs. Conventional Myocardial Infarction Hazard Ratio Intensive vs. Conventional Glucose Control HR (95%CI) SU/Ins vs. Conventional All-cause Mortality Hazard Ratio Intensive vs. Convention

13、al Glucose Control HR (95%CI) SU/Ins vs. Conventional UKPDS-Post Trial Conclusions Despite an early loss of glycemic differences, a continued reduction in microvascular risk and emergent risk reductions for myocardial infarction and death from any cause were observed during 10 years of post-trial fo

14、llow- up. The findings strengthen the rationale for attaining optimal glycemic control and indicate emergent long-term benefits on cardiovascular risk. UKPDS: T2DM诊断时的血糖水平与预后的关系 Years from randomization 0 2 4 6 8 10 12 - 2 - 4 - 6 6 14 12 10 8 F BG (m m ol/ L) FBG 10.0mmol/L FBG 7.8-10.0mmol/L FBG 7

15、.8mmol/L Diabetes Care 25:14101417, 2002 Median FPG during the 3-month dietary run-in period and over the following 12 years Kaplan-Meier plots for myocardial infarction and microvascular disease 0 5 10 15 20 0 5 10 15 20 Years from entry Prop or tio n o f s ub jec ts re ma in in g e ve nt -fr ee 10

16、0% 90% 50% 60% 70% 80% Myocardial Infarction Microvascular disease FBG 10.0mmol/L FBG 7.8-10.0mmol/L FBG 7.8mmol/L FBG 10.0mmol/L FBG 7.8-10.0mmol/L FBG 7.8mmol/L Diabetes Care 25:14101417, 2002 “Good glucose control should be started as early as possible to delay or prevent serious diabetes-related

17、 complications.” said Alan D. Cherrington, PhD, president, American Diabetes Association ADA S. Diego 2005 糖尿病患者严格血糖控制的循证医学依据 国际糖尿病领域权威组织血糖控制指南 ACE/AACE 血糖控制路线图 ADA/EASD 高血糖治疗共识 如何运用指南解决临床问题 美国：糖尿病患者血糖控制达标率不理想 NHANES 19992000 (US)1 达到 HbA1C 7.0% 的患者 比例 7.0% 7.0% 37% 63% 0 10 20 30 40 50 60 70 5% 34%

18、 29% 44% 7% 48% 36% 37% 0 10 20 30 40 50 60 个体 达标 (%) NHANES (19881994) NHANES (19992000) HbA1C 7.0% BP130/80mmHg TC 200 mg/dL 良 好 控 制 * Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 中国：糖尿病患者血糖控制达标现状 达到 HbA1C 6.5% 的患者 比例 6.5% 6.5% 28% 72% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 4 9 . 9 % 1 1 . 5 % 3 8 . 6 % 2003年中国地区的

19、糖尿病血糖控制现状调查 30家三甲医院专科糖尿病中心， 2729名治疗 1年以上的糖尿病患者，其中 97为 2型糖尿病患者。 HbA1C 6.5% 6.5%HbA 1C7.5% HbA1C 7.5% 有效控制高血糖是一个重要问题 2型糖尿病正成为一种流行病 高血糖的治疗在糖尿病的治疗中有重要意义 目前临床医生缺乏一个清晰的易于遵循的治疗流程 近年来各种新的降糖药物不断面市，临床医生在控 制血糖方面有了更多的选择 带给临床医生更大的困惑 为指导和帮助临床医生选择适当而易于掌握的高血 糖治疗方案，各种指南以及共识的应运而生 国际权威组织高血糖控制共识制定背景 ACE/AACE, ADA/EASD高

20、血糖控制共识 2005： ACE/AACE consensus conference on the implementation of outpatient management of DM 2006： ACE/AACE Treat-To-Target Road Map ： to achieve glycemic control in T2DM 2006: ADA/EASD A treatment algorithm for the management of hyperglycemia in T2DM 2008: ADA/EASD Medical Management of Hypergly

21、cemia in T2DM: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy IDF近年重要的血糖管理建议 IDF重要血糖管理建议 时间 针对人群 面向地区 IDF2型糖尿病全球指南 2005 2型糖尿病 全球 IDF-WPR2型糖尿病实用目 标与治疗 2005 2型糖尿病 西太地区 IDF2型糖尿病预防共识 2007 糖尿病前期 全球 IDF餐后血糖管理指南 2007 餐后血糖异常 全球 EASD/ADA高血糖治疗 共识 血糖控制目标 以 HbA1c7% 作为开始和改变治疗的 界限 以 HbA1c水平尽可能

22、地接近正常范围为 目标 至少，需要将 HbA1C降低到 7% DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 1, JANUARY 2009 2006EASD/ADA高血糖治疗 共识 起始治疗以及药物调整的流程 否 是 糖尿病诊断诊断确立 生活方式干预 + 二甲双胍 A1C7% 第一步 加磺脲类 加格列酮类 加基础胰岛素 - 最有效 是 加磺脲类 - 最便宜 加噻唑脘二酮类 - 无低血糖危险 加基础胰岛素 胰岛素强化治疗 加基础胰岛素或胰岛素强化 胰岛素强化 +二甲双胍 +/-格列酮类 第 二 步 A1C7% A1C7% A1C7% 否 否 否 是 是 A1C7% A1C7%

23、 否 否 是 是 第三 步 Lifestyle + 二甲双胍 DM诊断确立 + 基础胰岛素 Lifestyle + Met + SU Lifestyle + Met + 胰岛素强化治疗 Lifestyle + Met + Pioglitazone Lifestyle + Met + GLP-1 agonist Lifestyle + Met + SU Lifestyle + Met + Pioglitazone + 基础胰岛素 Lifestyle + Met Step 1 Step 2 Step 3 2008EASD/ADA高血糖治疗 共识 起始治疗以及药物调整的流程 Tier 1 Tier

24、2 2007 ACE/AACE 2型糖尿病血糖控制路线图 目的：指导临床医生如何尽快使 HbA1c达标 根据患者就诊时 A1c的水平因人而异的制定治疗 方案 对于初诊尚未治疗的型糖尿病患者，应在初诊 后 3-6个月内，使患者的血糖控制全面达标。 对于已接受治疗的 2型糖尿病患者，如果复诊时 血糖控制未达标，应在 3-6月内通过调整治疗方 案使患者血糖控制全面达标。 ACE 降糖靶标 A1C 6.5% FPG 6.0 mmol/L 餐前血糖 6.0 mmol/L PPG 7.8 mmol/L Endocr Pract. 2007;13:260-268 Access Roadmap at: 未用降

25、糖药 的 T2DM患者降糖达标策略图 达到 降糖目标 评价 FPG/ PPG 调整治疗方案 ( 2 - 3 月 ) 监测 /调整 至药物最大 剂量以达标 如果未达到 HbA1c 6.5% 的目标 加强生活方式干预 强化或联合治疗 GLP-1 ACE/AACE降糖路线图 干预 开始药物治疗 首选 二甲双胍 噻唑烷二酮 -糖苷酶抑制剂 DPP-4 抑制剂 次选 格列奈类 磺脲（低剂量） 餐时胰岛素 Initial A1c : 6-7% ACE 降糖靶标 A1C 6.5% FPG 6.0 mmol/L 餐前血糖 6.0 mmol/L PPG 7.8 mmol/L Endocr Pract. 2007

26、;13:260-268 Access Roadmap at: 达到 降 糖目标 以 PPG/FPG 为目标 调整治疗方案 ( 2 - 3 月 ) 监测 /调整 至药物最大 剂量以达标 如果未达到 HbA1c 6.5% 的目标 加强生活方式干预 强化或联合治疗 包括肠促胰岛素类似物 联合 SU、 TZD和 /或 二甲双胍 ACE/AACE降糖路线图 干预 联合治疗 二甲双胍 格列奈类 噻唑烷二酮 -糖苷酶抑制剂 DPP-4 抑制剂 磺脲 次选 餐时胰岛素 预混胰岛素 基础胰岛素 类似物 Initial A1c : 7-8% 未用降糖药 的 T2DM患者降糖达标策略图 ACE 降糖靶标 A1C 6

27、.5% FPG 6.0 mmol/L 餐前血糖 6.0 mmol/L PPG 7.8 mmol/L Endocr Pract. 2007;13:260-268 Access Roadmap at: 达到降 糖目标 以 PPG/FPG 为目标 调整治疗方案 ( 2 - 3 月 ) 监测 /调整 至药物最大 剂量以达标 如果未达到 HbA1c 6.5% 的目标 加强生活方式干预 强化或联合治疗 包括餐时胰岛素、 肠促胰岛素类拟物 或胰淀素类似物 ACE/AACE降糖路线图 干预 联合治疗 二甲双胍 TZD SU 格列奈类 DPP-4 抑制剂 基础胰岛素类似物 次选 餐时胰岛素 预混胰岛素 NPH

28、其他联合治疗 Initial A1c : 8-9% 未用降糖药 的 T2DM患者降糖达标策略图 ACE 降糖靶标 A1C 6.5% FPG 6.0 mmol/L 餐前血糖 6.0 mmol/L PPG 7.8 mmol/L Endocr Pract. 2007;13:260-268 Access Roadmap at: 达到降糖 目标 以 PPG/FPG 为目标 调整治疗方案 ( 2 - 3 月 ) 监测 /调整 至药物最大 剂量以达标 如果未达到 HbA1c 6.5% 的目标 强化生活方式干预 开始或强化胰岛素 治疗或加用肠促胰 岛素类似物 ACE/AACE降糖路线图 干预 联合治疗 二甲双

29、胍 TZD SU 格列奈类 基础胰岛素类似物 次选 餐时胰岛素 预混胰岛素 NPH 其他联合治疗 Initial A1c : 9-10% 未用降糖药 的 T2DM患者降糖达标策略图 ACE 降糖靶标 A1C 6.5% FPG 6.0 mmol/L 餐前血糖 6.0 mmol/L PPG 8.5% T2DM 治疗的重要理念 ACE/AACE consensus / ADA/EASD guidelines ： 早期血糖控制达标 强化治疗 尽可能将 A1C控制在接近正常的水平 ( 8.5% Case 3 在维持目前治疗方案不变的基础上，睡前加用 NPH10U 注射，根据 FBG监测结果逐渐增加剂量

30、至 20U/晚， FBG控制在 5.8-7.3mM。 3月后复查 HbA1c: 7.6% CGMS: 早餐前 午餐前 晚餐前 睡前 血糖 (mM) 6.9 8.1 8.7 9.4 血糖水平 (m mo l/L ) 6am 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 时间 5 10 15 早餐 中餐 晚餐 NPH CGMS 示意图 Case 3 继续二甲双胍治疗，停用格列奇特及 NPH，改为早 晚餐前优泌乐 (25)12U皮下注射，后根据血糖监测 结果逐渐增加剂量至 20U， 24U， 但餐后血糖仍在 10.0 mM左右。 鉴于患者存在明显的胰岛素抵抗，故加用吡格列酮 30mg/日。 1

31、月后复查血糖控制满意， FBG: 5.4mM, 2h BG: 7.2mM, 餐前偶有低血糖反应。 逐渐减少胰岛素用量至 16U， 18U。 3月后复查 HbA1c 6.4%. Case 3 Highlights 对于胰岛素作用与胰岛素分泌均存在明显障碍的 患者，应注意在改善胰岛素抵抗的同时使用胰岛 素补充治疗。 联合使用二甲双胍与胰岛素是这类患者的最佳选 择。 对于需要较大剂量胰岛素才能控制血糖的患者， 如无 TZD使用禁忌症，可联合使用二甲双胍与 TZD以适当减少胰岛素用量。 Case 4 28岁男性，因烦渴多饮多尿伴体重下降 1月（ 1月 内体重下降 6kg)来门诊就诊。 自幼较肥胖， 1

32、4岁后体重明显增加，目前身高 172cm, 体重 93kg, BMI: 30, 腰围： 108cm 有 2型糖尿病家族史（奶奶、父亲） 查空腹血糖 18.4mM， HbA1c 12.6%，血 TG8.9mM, 血尿酸 624M 小便常规示尿糖 +，酮体 +。 血气分析： pH 7.34 严重高血糖 自发性酮症 该患者的糖尿病分型？ 应采取何种治疗方案？ 无论是初发还是长期糖尿病患者，如果病情控制 极差应立即开始胰岛素治疗 FBG： 14mmol/L 2h BG: 16.7mmol/L 酮症 高血糖症状突出 体重明显下降 EASD/ADA高血糖治疗 共识 Case 4 收入院予胰岛素强化治疗（

33、CSII） 3天后血糖控制满意，改为优泌林三短一中 (MDI) 治疗，维持血糖稳定后出院，全天胰岛素剂量 56U。 出院后根据血糖监测结果逐渐减少胰岛素剂量， 1 月后胰岛素全天剂量减至 14U，血糖水平正常。 停用胰岛素，仅采用生活方式干预。 目前已随访 3.6年，血糖稳定在接近正常水平， HbA1c 6.0%左右。 Case 4 该患者的主要问题： 2型糖尿病遗传背景，肥胖，胰岛素抵抗 严重高血糖与自发性酮症，提示内源性胰岛素作 用绝对不足 其胰岛素作用绝对缺乏的原因部分与严重的糖脂 毒性有关 采用胰岛素强化治疗通过迅速缓解糖脂毒性而部 分缓解外周胰岛素抵抗以及部分恢复自身胰岛素 分泌功能

34、 2型糖尿病患者胰岛 细胞数量较正常人减少 NGT IFG T2DM NGT T2DM 肥胖者 体重正常 * * * Butler et al, Diabetes. 2003; 52:102-110 细胞数量（ %） 1 2 3 2型糖尿病胰岛 细胞功能障碍 发生之早、程度之重，超出人们想象 DeFronzo RA2008 ADA T2DM患者 细胞复制和再生均强于正常人 Rhodes CJ. Science 2005; 307: 380384. T2DM患者 细胞凋亡高于正常人和非糖尿病肥胖者 Rhodes CJ. Science 2005; 307: 380384. 糖尿病患者胰岛 细胞凋

35、亡的原因 凋亡 自身免疫反应（ T1DM） 糖毒性 : Glu 脂毒性： FFA Incretin 胰淀素沉积 IR： Adipokines 47: 11571166. 餐后 2小时血糖升高 细胞葡萄糖敏感性下降 在 NGT范围的上限时 胰岛 细胞对葡萄糖 敏感性 50-70 外周组织对胰岛素敏 感性仅 20 随餐后血糖水平升高 胰岛 细胞对葡萄糖 的敏感性逐渐丧失 Ele Ferrannini, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493500. Case 4 Highlights 对于以严重高血糖就诊的初发糖尿病患者，应立 即启动胰岛素强化治疗

36、，以尽快缓解糖脂毒性对 胰岛 细胞的损害，降低 细胞的凋亡率。 胰岛素强化治疗还有助于缓解糖脂毒性所致的外 周胰岛素抵抗。 高血糖控制后，继续维持血糖于接近正常的水平 有利于恢复患者 细胞新生 与 凋亡之间的 正常 平 衡，从而使患者在较长的时间内不需要药物治疗 而血糖满意控制。 小结 为使糖尿病患者血糖控制尽快达标， ACE/AACE consensus / ADA/EASD guidelines 中均强调 早期使用胰岛素。 对内源性胰岛素分泌功能低下、继发性磺脲类药 物失效的患者尽早启动胰岛素治疗。 对胰岛素分泌与作用均明显障碍的患者，在改善 胰岛素抵抗的同时使用胰岛素补充治疗。 对合并多种并发症的老年糖尿病患者，最好使用 胰岛素控制血糖。