禽流感及其防治

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1、禽流感及其防治禽流感及其防治陈陈 溥溥 言言 教授教授南京农业大学动物医学院南京农业大学动物医学院农业部动物疫病诊断与免疫重点开放实验室农业部动物疫病诊断与免疫重点开放实验室 禽流感是由禽流感是由A型禽流感病毒引起的禽类的高度接触性型禽流感病毒引起的禽类的高度接触性传染性综合征。传染性综合征。高致病性禽流感为高致病性禽流感为一类疾病一类疾病（农业部），（农业部），（OIE国际兽疫局国际兽疫局A类传染病类传染病）。）。AIV(avian influenza virus)禽流感病毒的特性禽流感病毒的特性4 病病 毒毒 粒子粒子 结结 构：蛋白质构：蛋白质+核酸（基核酸（基因组）因组）最外层双层类脂

2、囊膜最外层双层类脂囊膜中间层基质蛋白（中间层基质蛋白（M1）最里层为核壳体最里层为核壳体核蛋白（核蛋白（NP）多聚酶蛋白（多聚酶蛋白（PB1，PB2，PA）病毒单链病毒单链RNA。HA血凝素血凝素NA神经氨酸酶神经氨酸酶M2基质蛋白基质蛋白结结构构M1 protein M蛋白蛋白helical nucleocapsid(RNA PLUS NP protein)核蛋白核蛋白 HA hemagglutinin 血凝素血凝素 polymerase(3 PROTEINS)lipid bilayer membrane囊膜囊膜 NA neuraminidase神经氨酸酶神经氨酸酶主型主型（type A,B

3、,C）:NP,M1 蛋白蛋白 亚型亚型（sub-types）:HA 或或 NA 蛋白蛋白基因组：基因组：分分8个节段个节段-易交叉重组、变异易交叉重组、变异ORTHOMYXOVIRUSES禽流感病毒电镜照片基因组特点基因组特点：分节段的单链负股：分节段的单链负股RNA病毒，共有病毒，共有8个独立个独立的的RNA片段，以片段片段，以片段1，2，38命名，分别编码命名，分别编码PB1，PB2，PA，HA，NP，NA，M1，M2，NS1，NS2等等10种种蛋白。（见下表）蛋白。（见下表）5.禽流感病毒的亚型多禽流感病毒的亚型多6.HA和和NA抗原易变异抗原易变异禽流感抗原变异性：禽流感抗原变异性：抗

4、原漂移和转变抗原漂移和转变1）抗原漂移（抗原漂移（Antigentic drift）在在A型禽流感病毒中，抗原漂移是由型禽流感病毒中，抗原漂移是由HA和和/或或NA基因发基因发生生点突变点突变引起的，其中引起的，其中HA基因的变异率最高，每个核苷酸在基因的变异率最高，每个核苷酸在每个复制周期中的变异率可每个复制周期中的变异率可高达高达210-3。2）抗原转变（）抗原转变（Antigenic shift）大量的实验证明，不同亚型病毒同时感染一个细胞时，大量的实验证明，不同亚型病毒同时感染一个细胞时，病毒基因组可发生节段的交换。病毒基因组可发生节段的交换。在共感染细胞中来自于不同在共感染细胞中来自

5、于不同细胞亲本的基因组片段的混合细胞亲本的基因组片段的混合，很可能是禽流感典型的高发，很可能是禽流感典型的高发性基因重组的原因。现已发现重组率高达性基因重组的原因。现已发现重组率高达40%。7.病毒血凝素蛋白（病毒血凝素蛋白（HA）介绍：）介绍：A.HA的一级结构的一级结构HA蛋白分子蛋白分子562566个氨基酸残基个氨基酸残基HA前体蛋白前体蛋白HA0重链重链HA1轻链轻链HA26个二硫键个二硫键7个糖基化位点个糖基化位点没有唾液酸（没有唾液酸（N-乙酰神经氨酸，乙酰神经氨酸，SA）（HA0）血凝素蛋白（血凝素蛋白（HA hemagglutinin）B.HA的一级结构的一级结构蛋白酶裂解位点

6、蛋白酶裂解位点HA0（无致病状态）（无致病状态）HA1+HA2（致病状态）（致病状态）特定蛋白裂解酶特定蛋白裂解酶蛋白裂解酶蛋白裂解酶B.HA的三维结构的三维结构蛋白酶裂解点蛋白酶裂解点受体识别点受体识别点吸附靶细胞吸附靶细胞抗原位点抗原位点A-E血凝素位点血凝素位点A、BB.HA的三维结构的三维结构 HA1和和HA2通过二硫键相连形成通过二硫键相连形成HA单体。单单体。单体间通过非共价键相连，螺旋折叠成的一种纤维体间通过非共价键相连，螺旋折叠成的一种纤维状卷绕核状卷绕核,在病毒表面形成三聚体。在病毒表面形成三聚体。HA三聚体三聚体球状的头部球状的头部受体的结合位点受体的结合位点 抗原决定簇抗

7、原决定簇A,B,C,D,E（但其中只有（但其中只有2个是血凝素位点）个是血凝素位点）茎部由茎部由HA2和部分和部分HA1组成组成由由HA1组成组成C.HA的翻译后加工处理过程的翻译后加工处理过程 HA是典型的是典型的 I 型糖蛋白，它含有型糖蛋白，它含有4个结构域：信号个结构域：信号肽序列，胞浆域，跨膜域和胞外域。肽序列，胞浆域，跨膜域和胞外域。HA的前体蛋白的前体蛋白HA0经过经过N端信号肽的切除成为成熟的端信号肽的切除成为成熟的HA。然后然后HA0再被宿再被宿主细胞内的细胞蛋白酶切割成为两条多肽链，主细胞内的细胞蛋白酶切割成为两条多肽链，HA1和和HA2。这一过程与宿主细胞及毒株的毒力有关

8、。这一过程与宿主细胞及毒株的毒力有关。HA裂解成裂解成HA1和和HA2是是AIV能否感染细胞的先决条件。能否感染细胞的先决条件。DHA的生物学活性的生物学活性1.1 诱导中和抗体的活性诱导中和抗体的活性 目前认为目前认为HA上至少有上至少有4个抗原决定簇，即个抗原决定簇，即A，B，C，D可能还有可能还有E。抗原决定簇区的氨基酸发生替换，一般均。抗原决定簇区的氨基酸发生替换，一般均会引起会引起HA的抗原性漂移。的抗原性漂移。过去认为过去认为HA所诱导的红细胞抑制抗体（所诱导的红细胞抑制抗体（HI），代），代表了保护性中和抗体水平。但近年来的研究表明，有些表了保护性中和抗体水平。但近年来的研究表明

9、，有些单克隆抗体的单克隆抗体的HI抗体效价非常高，却不具备中和能力，抗体效价非常高，却不具备中和能力，说明中和抗体位点与说明中和抗体位点与HI抗体位点并不完全抗体位点并不完全一致。一致。1.2 与宿主细胞受体结合活性与宿主细胞受体结合活性-病毒感染性相关病毒感染性相关 AIV的细胞受体是位于细胞膜上的的细胞受体是位于细胞膜上的唾液酸（唾液酸（SA）糖脂）糖脂或唾液酸糖蛋白或唾液酸糖蛋白。SA作为作为AIV的受体并与的受体并与HA相结合，而相结合，而SA上能与上能与AIV结合的又为结合的又为神经氨酸神经氨酸-2，6半乳糖半乳糖。AIV HA上的受体结合位点呈袋状，位于头部末端，每个上的受体结合位

10、点呈袋状，位于头部末端，每个HA单体单体上有一个，因此上有一个，因此HA纤突上共有纤突上共有三个受体结合位点三个受体结合位点。1.3 HA受体结合的特异性明显决定病毒的宿主范围受体结合的特异性明显决定病毒的宿主范围 或病毒或病毒在宿主对组织嗜性的程度。在宿主对组织嗜性的程度。A型流感病毒的吸附都需要寡糖链上存在末端唾液酸，型流感病毒的吸附都需要寡糖链上存在末端唾液酸，但不同的病毒对不同的唾液酸有不同的亲和力。一些病毒但不同的病毒对不同的唾液酸有不同的亲和力。一些病毒趋向于结合到唾液酸含趋向于结合到唾液酸含 a 2，3链链的细胞，而有些则趋向于的细胞，而有些则趋向于 a 2，6链链。人细胞主要为

11、人细胞主要为SA a2，6Gal，禽和马主要为禽和马主要为SA a2，3Gal，而猪的细胞上而猪的细胞上 2 种都有种都有。因此，在自然界就出现了一些流感病毒主要感染人，而一因此，在自然界就出现了一些流感病毒主要感染人，而一些主要感染禽和马的现象些主要感染禽和马的现象。猪可能是禽猪可能是禽 人人 流感病毒交叉重组的中间宿主流感病毒交叉重组的中间宿主 1.4 HA基因与基因与AIV致病力的关系致病力的关系 1）HA0上上蛋白酶蛋白酶裂解位点的裂解位点的碱性氨基酸序列碱性氨基酸序列可能是决可能是决定定AIV毒力毒力 的关键因素。强毒最小序列要求，即：的关键因素。强毒最小序列要求，即：R/K-X-K

12、/R-R 2）另一个影响另一个影响AIV毒力的因素可能是毒力的因素可能是HA上的糖基化上的糖基化位点。一是受体结合位点的糖基会影响位点。一是受体结合位点的糖基会影响AIV和宿主细胞受和宿主细胞受体的结合水平。此外，裂解位点附近的糖基化位点还可能体的结合水平。此外，裂解位点附近的糖基化位点还可能影响到蛋白酶对影响到蛋白酶对HA前体蛋白的裂解前体蛋白的裂解。3）在某些流感中，共感染的细菌的在某些流感中，共感染的细菌的蛋白酶蛋白酶对病毒激活也对病毒激活也起一定的作用，起一定的作用，如大肠杆菌等如大肠杆菌等。正常的裂解酶位于易感靶细胞内，正常的裂解酶位于易感靶细胞内，如粘膜上皮细胞如粘膜上皮细胞8.A

13、型流感病毒在宿主细胞内的复制过程型流感病毒在宿主细胞内的复制过程 1 吸附，穿膜和脱壳吸附，穿膜和脱壳 2 病毒基因组的转录病毒基因组的转录 和复制和复制 3 病毒蛋白的合成病毒蛋白的合成 4 病毒粒子的装配病毒粒子的装配 5 病毒的出芽和释放病毒的出芽和释放 禽流感的诊断禽流感的诊断禽流感的预防禽流感的预防1、采取严格的采取严格的生物安全生物安全措施措施和健全的管理制度，防止和健全的管理制度，防止AIVAIV的传入：的传入：加强消毒，设立消毒池，人员车辆进出消毒，拒绝外来人员参观；加强消毒，设立消毒池，人员车辆进出消毒，拒绝外来人员参观；饲养人员进出有条件应沐浴更换衣服；饲养人员进出有条件应

14、沐浴更换衣服；鸡舍应装防鸟、鼠门窗；鸡舍应装防鸟、鼠门窗；养鸡户之间应少窜门，少交换饲养工具、饲料和运输工具如蛋箱等；养鸡户之间应少窜门，少交换饲养工具、饲料和运输工具如蛋箱等；最好全进全出，避免不同日龄不同批次混养；最好全进全出，避免不同日龄不同批次混养；鸡场周围尽量避免饲养水禽，尤其不能与水禽混养；鸡场周围尽量避免饲养水禽，尤其不能与水禽混养；鸡舍、用具和鸡群定期消毒；鸡舍、用具和鸡群定期消毒；给予全价饲料，鸡舍保持通风，及时清除粪便，减少氨气，给予全价饲料，鸡舍保持通风，及时清除粪便，减少氨气，保持适宜的温度湿度密度。保持适宜的温度湿度密度。注意：注意：“接种禽流感疫苗后就万事接种禽流感

15、疫苗后就万事大吉，不会再发生禽流感啦大吉，不会再发生禽流感啦”，这，这种观点非常错误种观点非常错误。任何禽流感疫苗都不能百分之百的防止此病的感染，任何禽流感疫苗都不能百分之百的防止此病的感染，只能最大限度的降低病毒感染，降低发病率和死亡率；只能最大限度的降低病毒感染，降低发病率和死亡率；在接种过疫苗后，应该不放松警惕性，应继续加强生在接种过疫苗后，应该不放松警惕性，应继续加强生物安全措施和饲养管理，防止病毒传入。物安全措施和饲养管理，防止病毒传入。这是因为：这是因为：1、流感疫苗是油乳剂灭活苗，疫苗里面的病毒是被灭活的，、流感疫苗是油乳剂灭活苗，疫苗里面的病毒是被灭活的，（因为禽流感疫苗不能用

16、也禁止用活苗），所以（因为禽流感疫苗不能用也禁止用活苗），所以只能激发机体只能激发机体 产生体液免疫而不能产生细胞免疫。产生体液免疫而不能产生细胞免疫。2、鸡群任何一种疫苗免疫后的效果不是、鸡群任何一种疫苗免疫后的效果不是100%，多是正态分布，多是正态分布的，大部分个体处于很好的保护，少部分保护很好，少部分不的，大部分个体处于很好的保护，少部分保护很好，少部分不太理想。太理想。3、与鸡群接种时所处在的机体的状态有一定关系，注射疫苗时、与鸡群接种时所处在的机体的状态有一定关系，注射疫苗时鸡群应处于健康状态，鸡群应处于健康状态，不能处于应激状态或免疫抑制状态，更不能处于应激状态或免疫抑制状态，更不能处于发病。不能处于发病。4、接种时鸡群已经感染流感病毒，接种会无效，相反会激发大接种时鸡群已经感染流感病毒，接种会无效，相反会激发大量发病和死亡。量发病和死亡。谢 谢！