医药级二硫代二苯并噻唑的合成

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1、医药级二硫代二苯并噻唑的合成郑晓迪;刘福胜;宋修艳【摘要】以乙醇水溶液为反应介质，采用环境友好型氧化剂H2O2将2-巯基苯并 噻唑(促进剂M)一步氧化制备高品质医药级二硫代二苯并噻唑(促进剂DM).考察了 反应温度、加料时间、反应时间、溶剂用量、物料配比等因素对反应结果的影响, 得到的较佳工艺条件为反应温度35工加料时间3h,反应时间3h,V(溶剂)：m(M)=3.5 mL/g,n(M)：n(H2O2)=2：1.3在上述条件下,DM 的熔点可达 182。纯度高达98%,产率高达98%.【期刊名称】 化工科技【年(卷),期】 2015(023)003【总页数】4页(P50-53)【关键词】 过氧

2、化氢;氧化;2-巯基苯并噻唑;二硫代二苯并噻唑【作 者】 郑晓迪;刘福胜;宋修艳【作者单位】 青岛科技大学化工学院,山东青岛266042;青岛科技大学化工学院,山东青岛266042;青岛科技大学化工学院,山东青岛266042【正文语种】 中 文【中图分类】 TQ252.5二硫代二苯并噻唑俗称促进剂DM，是天然橡胶、合成橡胶和再生橡胶的通用型硫化促进剂，广泛用于制造轮胎、胶管、胶鞋、胶布等工业制品。高纯度的医药级DM是制造头抱类消炎药和P-内酰胺的重要医药中间体1。文献中报道的有关 DM的合成大都以合成橡胶促进剂用的DM为主，通常是以2-巯基苯并噻唑（促进 剂M）为原料，利用氧化剂氧化得到。使用

3、的氧化剂有亚硝酸钠、次氯酸钠、氯气、 氧气、溴酸钾、过氧化氢等1-6，氧化剂不同，产品收率和纯度也不同。上述方 法得到的产品的纯度、初熔点和堆积密度等主要技术指标不能满足医药级DM的 特殊要求。为了制得纯度高的DM产品，翟建国7采用甲苯为溶剂，通过重结晶 法对橡胶促进剂DM进行纯化，其缺点是由于DM溶解度较小导致甲苯用量大、 损耗高，生产成本高，另外甲苯有毒，对生产人员和环境不利。Syed等人8提出 在CsF-Celite固体碱存在下，以乙腈为溶剂，利用氧气氧化制备DM，其缺点是 CsF-Celite和乙腈的价格较高，并且乙腈的毒性较大，因此不利于大规模生产。 本实验以价廉低毒的乙醇水溶液为反

4、应介质，采用过氧化氢为氧化剂，对医药级 DM的制备进行了研究，通过优化加料过程和氧化反应过程，得到了较满意的研究 结果，在较佳条件下，DM收率98%以上，熔点182 C,纯度达到98%，堆积密 度在0.48 g/mL以上。1 实验部分11 试剂与仪器2-巯基苯并噻唑（促进剂M）:工业品；质量分数95%乙醇：分析纯，天津市大茂 化学试剂厂；质量分数 30%过氧化氢：分析纯，莱阳经济技术开发区精细化工厂。 申光WRS-1C熔点仪：上海仪电物理光学仪器有限公司；Nicolet 510P FT-IR红 外光谱仪：美国Nicolet公司；P1201高效液相色谱仪：柱号169，尺寸4.6 mmx220 m

5、m,填料为 Hyper 0DS2 C18 , P230 高压泵，DAD230 二极管阵列 检测器，流动相100%甲醇，流量1.0 mL/min，检测波长275 nm。大连依利特 分析仪器有限公司。12 反应原理该反应属自由基反应机理,通常不能完全反应，氧化过程如果得不到有效控制,会导致产品纯度不够、熔点不高，得不到高品质的DM。反应式如下。13 实验步骤将一定量的溶剂和促进剂M加入到带有机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的四口 反应器中，在搅拌下，加热升温到反应温度，缓慢滴加过氧化氢氧化剂，加完后保 温反应一定时间，过滤，水洗，干燥得白色固体，计算收率。采用液相色谱测定产 品纯度，同时测定其初熔点

6、和堆积密度。2 结果与讨论21 反应温度的影响加料时间3 h，反应时间3 h，物料配比n(M)：n(H2O2)=2：1.3,V(溶剂)：m(M)=3.5 mL/g。考察反应温度对收率、初熔点、堆积密度的影响，结果见 表1。表1反应温度的影响”工收率/%初熔点/OC堆积密度/(gmL- 1)2098.9180.10.313098.5181.00.453598.3182.10.514098.2181.00.425097.81 80.30.33由表1可知，反应温度对产品收率影响不大；随反应温度的升高，初熔点先升高 后降低；堆积密度先增大后减小。主要因为反应温度逐渐升高，反应速率加快，氧 化反应进行比

7、较完全。当反应温度过高，双氧水易分解，促进剂M氧化不完全， 反应选择性差，生成杂质，使产品熔点降低，堆积密度减小。综上可知,35 C为 最佳反应温度。22 加料时间的影响反应温度35 C,反应时间3 h，物料配比n(M)：n(H2O2)=2：1.3, V(溶剂)：m(M)=3.5 mL/g。考察加料时间对收率、初熔点、堆积密度的影响，结果见 表2。表2加料时间对收率的影响加料时间/h收率/%初熔点/OC堆积密度/mL-1)198.7180.40.31298.8181.20.40399.1182.20.473.598.6182.20.38498.8182.3 0.32由表2可知，加料时间对产品收

8、率影响不大；随着加料时间的增加，初熔点先升 高，当加料时间为3 h后，初熔点基本不变；堆积密度先增大后减小。主要是因为 加料时间增长，反应物充分混合，氧化完全，使初熔点和堆积密度增大。加料时间 过长，产物生成缓慢，使堆积密度减小。因此，3 h是最佳加料时间。23 反应时间的影响反应温度35 C,加料时间3 h，物料配比n(M)：n(H2O2)=2：1.3, V(溶剂)：m(M)=3.5 mL/g。考察反应时间对收率、初熔点、堆积密度的影响，结果见 表3。表3反应时间对收率的影响反应时间/h收率/%初熔点/C堆积密度/(gmL- 1)197.9171.20.32298.5181.20.38399

9、.0182.20.47498.6182.10.41598.8182.20.34 由表3可知，反应时间对产品收率影响不大；随着反应时间的增加，初熔点逐渐 升高，反应时间为3 h后，初熔点基本不变；堆积密度先增大后减小。因为反应时 间越长，氧化反应进行越完全，反应3 h后，原料基本完全反应。由于氧化剂过量， 反应时间过长，容易引起过氧化反应，生成副产物，影响堆积密度。因此，3 h为 最佳反应时间。2.4 n(M)：n(H2O2)的影响反应温度35 C,加料时间3 h，反应时间3 h , V(溶剂)：m(M)=3.5 mL/g。考察 物料配比对收率，初熔点和堆积密度的影响，结果见表4。表4 n(M)

10、：n(H2O2)对收率的影响n(M)：n(H2O2)收率/%初熔点/C堆积密度/mL-1)2:1.097.8179.20.332:1.298.4180.60.412:1.399.0182.50.492:1.498.7182 .10.452:1.698.9181.90.36由表4可知：物料配比对产品收率影响不大；随着物料配比的增大，初熔点先升 高后降低；堆积密度先增大后减小。主要是因为物料配比小，氧化剂量不足，原料 M反应不完全，使初熔点和堆积密度减小；当氧化剂过多时，原料M易发生过氧 化反应，副产物增多，使初熔点和堆积密度减小。因此，n(M)：n(H2O2)=2：1.3 是最佳物料配比。2 5

11、 V(溶剂)：m(M)的影响反应温度35 C,加料时间3 h，反应时间3 h，物料配比n(M):n(H2O2)=2:1.3。考察V(溶剂)：m(M)对收率、初熔点和堆积密度的影响， 结果见表5。表5 V(溶剂)：m(M)对收率的影响V(溶剂)：m(M)收率/%初熔点/C堆积密度 /mL-1)1.599.3178.20.452.599.0180.30.473.598.8182.30.504.598.5182.00.445.598. 1181.80.37由表5可知：随着溶剂的增多，收率逐渐减小。由于产物部分溶解在溶剂中使收 率降低；随着溶剂用量的增加，初熔点先升高后缓慢降低。因为溶剂量少，M与 氧

12、化剂接触不充分，氧化不完全，易造成局部过氧化，使熔点和堆积密度降低。溶 剂量过多会使产物间隙增大，造成初熔点和堆积密度减小。因此，V(溶 剂)：m(M)=3.5 mL/g为最佳溶剂用量。26较佳条件下重复性实验在较佳条件下进行重复性实验，反应温度35 C,加料时间3 h，反应时间3 h , 物料配比 n(M)：n(H2O2)=2：1.3, V(溶剂)：m(M) = 3.5 mL/g。结果见表 6。表6重复性实验实验序号收率/%初熔点/C堆积密度/(gmL-1)198.9182.20.49299.0182.30.50398.8182.40.50498.5182.10.48598.8182.30.

13、49由表 6 可知：在较佳反应条件下，该反应有较好的重复性，产品收率在 98%以上， 初熔点在182 C以上，堆积密度在0.48 g/mL以上。利用依利特高效液相色谱分析9-10对产品进行纯度分析，产品纯度高达98%。2.7 DM的表征采用溴化钾压片法测试，产品的红外光谱图见图1。由图1可知，波数3 000-3 100 cm-1是苯环ArH伸缩振动吸收峰，1 4001 450 cm-1是苯环CC骨架吸收振动峰，巯基化合物中的SH伸缩振动峰在2 500-2 600 cm-1,而该红外光谱图中在此区域没有出峰，表明原料中的巯基完 全参加反应。680 - 740 cm-1波数范围是由CSC伸缩振动引

14、起的，500 - 550 cm-1是由SS伸缩振动引起的。可以判断出产物中引入了 SS。所得产物 为促进剂DM。o/cm-1图1促进剂DM红外光谱图3结论采用H2O2为氧化剂，乙醇水溶液为反应介质，开发了一条2-巯基苯并噻唑 直接氧化制备医药级DM工艺路线；得到的较佳工艺条件为反应温度35 C,加料时间3 h，反应时间3 h , V(溶 剂)：m(M) = 3.5 mL/g，物料配比 n(M)：n(H2O2) = 2:1.3。产品收率98%, 初熔点182 C,纯度98%,堆积密度0.48 g/mL。参考文献 相关文献】1 杨兰，陈学玺，朱永健医药中间体二硫代二苯并噻唑的合成J青岛科技大学学报

15、，2007 , 28(4)：283-286.2 姚守信氯气氧化法生产硫化促进剂DM操作条件的优化J.化学工业与工程，1996,13(3) : 51- 54.3 Evans Brian J，Doi Joyce Takahashi ， Musker Kenneth W.FNMR study of the reaction of p-fluorobenzenethiol and disulfide with periodate and other selected oxidizing agentsJ.J Org Chem，1990,55:2337-2377.4 宋玉叶，黎振球，肖海焕，等22-二硫代

16、二苯并噻唑的合成进展几精细石油化工进展， 2007,8(11):51-54.5 Wilfried Nolte Oden thal.Process for the preparati on of dithiazolyl disulfides:US,6124467P.2000-09-26.6 Wolber A.Process for the preparation of dithiazolyl disulfides:US ， 6610857P.2003- 08-26.7 翟建国精制DM的纯化技术探讨J.聚合物与助剂，2004(2):38-39.8 Syed Tasadaque A，Shah Khan M，et al.A novel method for the syntheses of symmetrical disulfides using CsF-Celite as a solidbaseJ.Tetrahedron Letters ， 2003,44:6789-6791.9 李娜然，孟祥军.HPLC法测定硫化促进剂DM的含量J.光谱实验室，2003 , 20(1) : 85-87.10 孙桂英，朱军，马淑伟促进剂DM的纯度测定J.橡胶科技市场，2012(6) : 25-27.