医学交流课件：2014 中国他汀类药物安全性评价专家共识解读

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1、2014 中国他汀类药物安全性评价专家共识解读背 景正确认识和处理临床应用中出现的他汀不良反应十分重要他汀安全性评价共识他汀降脂疗效好和心血管获益明确已得到反复证实和充分肯定但因其应用广泛，诸多与此药物相关的不良反应屡见报道他汀适用的潜在风险和获益已成为中国医生和广大患者共同关注的公共健康问题他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.主要内容他汀与肝脏安全性他汀与肌肉安全性他汀与肾脏安全性他汀与糖尿病他汀与出血性卒中12345主要内容他汀与肝脏安全性他汀与肌肉安全性他汀与肾脏安全性他汀与糖尿病他汀与出血性卒中12345他汀引起肝脏损害的发生率及其预后他汀所致

2、肝脏不良反应以肝酶升高为常见；目前认为所有他汀都可能引发肝酶增高在所有接受他汀治疗患者中，约1%-2%出现肝酶水平升高超过正常上限3倍，停药后肝酶水平即可下降单一的ALT和(或)AST升高并不具有临床意义；能准确评价肝功能的指标包括白蛋白、凝血酶原时间以及直接胆红素他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.中国医生应关注他汀肝脏安全性并定期监测肝功能1.他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.2.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志 2007;35:390-429.无异常每周复查肝功能，直至恢复正常暂停给药他汀治疗

3、开始后48周复查 6-12月复查AST或ALT超过3倍正常上限值 他汀治疗过程中的监测依据我国血脂异常防治指南2 2012 FDA推荐在服用他汀前应进行肝酶检测，此后只有当临床需要时才检测肝酶，并建议删除原有他汀药物说明中关于“服用他汀的患者需常规定期监测肝酶”的规定1 2013 CFDA并未完全赞同FDA的建议，因为我国约有2,000万人患有慢性乙肝，他汀的安全性仍最值得临床医生关注1瑞舒伐他汀肝酶升高风险小对55项双臂的与安慰剂对比的研究和80项双臂或多个活性对照组的研究，共246,955例患者进行分析，评估不同他汀在安慰剂对照或活性对照中的安全性Naci H,et al.Circ Car

4、diovasc Qual Outcomes.2013 Jul 1;6(4):390-9.5mg 5-10mg 10-20mg 瑞舒伐他汀40mg未在中国注册Child-pugh评分及分级A级B级C级5分6分7分8分9分9分瑞舒伐他汀说明书1全身暴露量不升高观察到暴露量升高无经验阿托伐他汀说明书2Cmax和AUC均增加4倍Cmax和AUC分别增了16倍和11倍未说明注：阿托伐他汀与瑞舒伐他汀均禁忌用于活动性肝病，不明原因转氨酶持续升高和任何原因血清转氨酶升高超过3 倍正常上限的患者。肝脏功能评分3Child-pugh 评分Child-pugh级别严重程度5-6A级轻度肝受损7-9B级中度肝受损9

5、C级重度肝受损与阿托伐他汀不同瑞舒伐他汀血药浓度较少受轻-中度肝功受损影响1-2瑞舒伐他汀中国说明书（2014年1月）阿托伐他汀（立普妥）中国说明书（2014年）http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003122.pdfCmax：最大血药浓度；AUC：血药浓度-时间曲线下面积在慢性肝病患者中，他汀与严重肝损风险一项以人群为基础的队列研究，分析台湾全民健康保险数据库中37,929例接受他汀治疗的慢性肝脏疾病患者的数据，随访118,772患者-年，评估在慢性肝脏疾病

6、患者中不同剂量他汀与严重肝损的相关性。主要终点：因肝脏损伤住院。Chang CH,et al.J Gastroenterol Hepatol.2014 Jul 6.doi:10.1111/jgh.12657.Epub ahead of print9DDD：定义的日常剂量，指阿托伐他汀20mg，瑞舒伐他汀10mg，辛伐他汀30mg，洛伐他听45mg、普伐他汀30mg和氟伐他汀40mg。风险升高风险降低显著升高1.62倍主要内容他汀与肝脏安全性他汀与肾脏安全性他汀与糖尿病他汀与出血性卒中1345他汀与肌肉安全性2肌病类型及其发生率u 肌病：少数重度肌病也呈剂量依赖性，其发生率约为0.1%1%2在随

7、机对照试验中，他汀所致肌病的发生率为1.5%5%。然而，临床试验的入选对象，通常将具有肌病易患因素的人群排除在外，故实际人群中的发生率可能会高些u 肌痛：安慰剂对照试验结果显示，他汀引起肌痛的发生率（通常为5%）在安慰剂组与药物治疗组之间无显著差别u 肌炎和横纹肌溶解症他汀诱发横纹肌溶解症呈剂量依赖性，发生风险约为0.04%0.2%，每100万处方中的死亡率为0.153接受他汀治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解是罕见的，且往往发生于合并多种疾病和/或联合使用多种药物的患者。因此，选择药物相互作用相对较小的他汀，可能降低肌病风险1.他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：

8、890-893.2.Mammen AL,et al.Arthritis Care Res(Hoboken),2012;64:1233-1237.3.Thompson PD,et al.JAMA 2003;289:1681-1690.他汀肌毒性的机制u 他汀肌毒性的确切机制还不清楚，可能机制包括 引起肌细胞线粒体内的辅酶Q10缺乏，细胞代谢紊乱 抑制甲烃戊酸通路的中间产物异戊烯类的生物合成，影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录后修饰或激活 抑制异戊烯焦磷酸合成，影响硒代半胱氨酸-tRNA的异戊烯化，使硒蛋白合成减少他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.他汀

9、相关肌病易患因素他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.患者因素 高龄(尤其80岁)患者，女性多见 体型瘦小虚弱者 多系统疾病(如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见)特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动 特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等 遗传因素：有机阴离子转运多肽1B1单核苷酸多态性，细胞色素P450酶系、肠P-糖蛋白编码基因和辅酶Q10代谢相关基因的遗传变异等造成个体易患他汀相关肌病的差异药物因素 多种药物合用 合用特殊药物或饮食(如酗酒)他汀主要均经过肝

10、脏CYP-450酶系代谢，能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提到他汀血药浓度，增加肌病发生的风险 他汀用量：大剂量他汀较小剂量导致CK严重升高(10倍ULN)的风险明显增加不同他汀类药物肌肉症状发生风险不同Banach M,et al.Arch Med Sci.2015 Mar 16;11(1):1-23.Cardiovascular Drugs and Therapy 19 403414 20052015 国际血脂专家组的他汀不耐受声明根据PRIMO监测和STOMP研究的数据，服用辛伐他汀（18.2%）、阿托伐他汀（9.4-14.9%）和洛伐他汀患者的肌肉症状*发生风险最高

11、。普伐他汀和氟伐他汀的肌病发生风险最低，因为更高的亲水性导致更少地进入肌肉。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀治疗有较高的横纹肌溶解报告，归咎于较高比例的他汀通过肝脏CYP450 3A4代谢。他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者*肌肉症状：沉重、僵硬、痉挛，很多患者报告在用力时感觉虚弱或者力量丧失CYP450 3A4是他汀发生药代动力学相互作用的重要部位Neuvonen PJ,et al.Clin Pharmacol Ther.2006;80(6):565-81.肝脏CYP450 3A4抑制剂吉非罗齐(葡糖苷酸)CYP450 2C9抑制剂共轭:CYP450 3A4CYP450

12、2C8CYP450 2C9OATP1B1?胆MRP2MRP2肠他汀酸他汀酯环孢霉素吉非罗齐CYP450 3A4抑制剂CYP450 3A4CYP450 3A4CYP450 3A4?MRP2MRP1门静脉血环孢霉素树脂类MRP1：肝细胞膜转运蛋白1；MRP2：肝细胞膜转运蛋白2；OATP 1B1：阴离子转运蛋白1B1临床众多药物经CYP450 3A4 代谢.1.ellosta S,et al.Circulation.2004;109(23 Suppl 1):III50-7.2.Williams S,et al.Psychosomatics 2007;48(6):537-47 3.Baetta R,

13、et al.Drugs 2011;71(11):1441-1467.降脂药 阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀降压药 硝苯地平 尼莫地平 地尔硫卓 拉西地平 维拉帕米 卡维地洛降糖药 那格列奈 瑞格列奈 吡格列酮 沙格列汀抗心律失常 胺碘酮 奎尼丁 普罗哌酮抗感染药物 酮康唑 伊曲康唑 氟康唑 红霉素 克拉霉素抗抑郁药物 奈法唑酮 文拉法辛 氟西汀 舍曲林 氟伏沙明激素类 地塞米松 皮质激素类药物主要经细胞色素P450 3A4代谢的药物1-3他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，不良反应风险显著增高一项回顾性观察研究，对2000年7月1日至2004年12月1日期间行政管理式医疗索赔数据库里因与他汀

14、暴露相关的肌肉、肝脏和肾脏疾病住院的患者的数据进行分析，以了解他汀的安全性。结果显示，接受他汀与CYP450 3A4抑制剂合用的患者，其肌痛、与药物相关的肾脏和肝脏不良事件风险较他汀单药治疗患者显著增加。1.Cziraky MJ,et al.Am J Cardiol.2006;97(8A):61C-68C.17他汀+CYP450 3A4抑制剂 vs.他汀(n=473,343)195%CIP 值肌痛药物相关肾脏不良事件药物相关肝脏不良事件2.08-17.380.0011.62-3.230.0001.35-2.010.001瑞舒伐他汀 不依赖CYP450 3A4代谢，潜在药物相互作用少1.瑞舒伐他

15、汀中国说明书2.阿托伐他汀（原研）中国说明书细胞色素P450酶：体外和体内研究的资料都显示，瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂因此，估计不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用。瑞舒伐他汀说明书1阿托伐他汀（原研）通过细胞色素P450 3A4（CYP 3A4）代谢。阿托伐他汀与细胞色素P450 3A4（CYP 3A4）强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环孢霉素或细胞色素P450 3A4（Cytochrome P450 3A4,CYP 3A4）强抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑和人免疫缺陷病毒（Human immuno

16、ddficiency virus,HIV)蛋白酶抑制剂）联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险。阿托伐他汀说明书2瑞舒伐他汀良好的肌肉安全性已被证实研究回顾分析了12,569例接受瑞舒伐他汀治疗的血脂异常患者的安全性，评估瑞舒伐他汀的获益-风险比特性。Brewer HB Jr.Am J Cardiol.2003;92(4B):23K-29K.瑞舒伐他汀40mg未在中国注册发现CK 正常上限 10 倍的患者比例*(%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C 的降低(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8 mg)普伐他汀(20,40 mg)阿托伐他汀(

17、10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20mg)*CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现肌病不良反应临床处理如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.患者有肌肉触痛、压痛或疼痛CK不升高或中度升高(3-10ULN)CK呈进行性升高随访、每周检测CK水平排除药物作用症状恶化及时停药继续治疗慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药排除常见的原因，如运动和体力劳动排除常

18、见的原因，如运动和体力劳动检测CK(对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平)曾因服用他汀出现过肌病患者的临床处理药物联合治疗补充辅酶Q10治疗尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀大剂量他汀强化降脂治疗过程中若出现相关肌病，可适当减少他汀用量并严密观察临床症状及实验室指标变化瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血浆半衰期相对较长(15-20h)，为他汀间断用药治疗提供可能在他汀的基础上加用其他调脂药(如依折麦布、贝特类、缓释型烟酸等)不仅能全面调脂的，还能减少单独他汀的药物用量，减少相关肌病的发生有研究证实补充辅酶Q10治疗后，可改善肌病的症状，但确切疗效仍待验证他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病

19、杂志 2014;42：890-893.曾因服用他汀出现过肌病患者更改他汀种类调整药物剂量间断给药主要内容他汀与肝脏安全性他汀与肾脏安全性他汀与糖尿病他汀与出血性卒中1345他汀与肌肉安全性2现有他汀类药物均无明显的肾毒性u 严重的肾功能不全是他汀相关性肌病(如横纹肌溶解症)的易患因素之一，同时，他汀所致的急性肾功能衰竭又常常与横纹肌溶解导致急性肾小管坏死密切相关2u 对大规模随机对照试验结果进行荟萃分析时，一般不将急性肾功能衰竭列入他汀相关的不良事件u 临床试验结果表明，他汀类药物不会增加急性肾功能衰竭发生的风险2u 依据美国FDA不良事件报告系统的数据库资料显示，约每100万服用他汀类药物治

20、疗1年的患者中有0.3-0.6位患者发生肾衰竭3u 美国FDA及新药申请局的数据表明，现有他汀类药物均无明显的肾毒性31.他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.2.Cheung BM,et al.Br J Clin Pharmacol 2004;57:640-651.3.Jacobson TA,et al.Am J Cardiol 2006;97:44C-51C.瑞舒伐他汀的肾损伤/肾衰竭风险与安慰剂相似2012年2月发表了一篇包含36项研究40,600例患者的回顾性分析，这些患者无进展性或已有的肾脏疾病。其中对比了使用瑞舒伐他汀及安慰剂的部分患者肾损害

21、或肾衰事件的发生率Stein EA,et al.Atherosclerosis.2012 Apr;221(2):471-7.0.10.51510瑞舒伐他汀事件数更少(n=12082)安慰剂事件数更少(n=11642)出现不良事件的患者数，n(%)*瑞舒伐他汀安慰剂HRP值肾损伤/肾衰竭事件严重肾损伤/肾衰竭事件与死亡相关的肾损伤/肾衰竭245(10.4)233(10.1)89(3.8)85(3.7)15(0.6)21(0.9)0.7770.8940.282瑞舒伐他汀40mg未在中国注册他汀对慢性肾病患者的肾功能无不良影响他汀对慢性肾病患者的肾功能无不良影响，他汀在慢性肾病人群中使用是安全的，且

22、不同种类他汀在慢性肾病患者肾功能的影响方面无差异2-3瑞舒伐他汀与慢性肾病 新近发表的有关瑞舒伐他汀的临床研究关于中度慢性肾病受试者的亚组分析显示，不良事件的发生率在患有慢性肾病的患者和未患有慢性肾病的患者中相似，对中度慢性肾病患者的肾功能无不良影响4现有资料表明，他汀类药物不会导致慢性肾脏疾病51.他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.2.Navaneethan SD,et al.Cochrane Database Syst Rev 2009 Apr 15;(2):CD007784.3.Sandhu S,et al.J Am Soc Nephrol 2

23、006;17:2006-2016.4.Ridker PM,J Am Coll Cardiol 2010;55:1266-1273.5.Kasiske BL,et al.Am J Cardiol 2006;97:82C-85C.大型荟萃分析：瑞舒伐他汀显著改善患者GFR一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29,147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响1.Savarese G,et al.Int J Cardiol.2013;167(6):2482-9.-1.0511.05GFRSMD(95%CI)权重%研究安慰剂更好瑞舒伐他汀更好总体GF

24、R改变瑞舒伐他汀对中度CKD患者eGFR影响与安慰剂相当一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，研究入组了17802名近似健康（LDL-C130mg/dL）的受试者，分别给予瑞舒伐他汀20mg或安慰剂治疗，中位随访1.9年。其中3267例受试者基线时eGFR 60 ml/min/1.73 m2。安全性数据结果显示，在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀组的eGFR与安慰剂组相当。.Ridker PM,et al.J Am Coll Cardiol.2010;55(12):1266-73大型荟萃分析：瑞舒伐他汀对患者GFR影响与阿托伐他汀相当一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共

25、入组29,147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响Savarese G,et al.Int J Cardiol.2013;167(6):2482-9.PATROL (2011)PLANET I (2011)PLANET I (2011)PLANET II (2011)PLANET II (2011)POLARIS (2006)URANUS (2006)P=0.319-.5930593瑞舒伐他汀更好阿托伐他汀更好-0.05(-0.33,0.22)0.34(0.08,0.59)0.15(-0.11,0.41)0.12(-0.18,0.42)0.07(-0.25,0.39

26、)0.05(-0.09,0.18)-0.24(-0.45,-0.02)0.04(-0.04,0.13)9.1010.5710.447.616.8339.8315.63100.00标准平均差(95%CI)权重%研究*总体GFR改变阿托伐他汀与瑞舒伐他汀均未显著改变2型糖尿病患者eGFR，且两组间无显著差异一项以人群为基础的研究，对台湾医保支付绩效计划的糖尿病数据库中首次处方阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的40-100岁2型糖尿病患者进行分析，其中3,601例接受阿托伐他汀1,968例接受瑞舒伐他汀治疗，评估两药对糖尿病患者肾功能的影响。Lai CL,et al.Am J Cardiol.2014 Dec

27、 18.Epub ahead of printeGFR(mL/min/1.73m2)阿托伐他汀平均(95%CI)瑞舒伐他汀平均(95%CI)P校正 P基线72.3(71.4-73.1)73.7(72.5-74.9)0.06随访结束时72.4(71.5-73.3)73.6(72.4-74.8)0.13改变0.1(-0.4-0.7)-0.1(-0.8-0.6)0.27P0.620.77他汀引起的尿蛋白应是一种类效应u他汀与蛋白尿 有报道提及瑞舒伐他汀应用伴随蛋白尿增加，但经过多项研究反复证实，此种蛋白尿为一过性，延长服用者蛋白尿可消失，即使是大剂量、长期服用瑞舒伐他汀，也不会对肾功能造成损害 美国

28、脂质协会肾脏专家组认为，尚无确凿的证据证实，他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系2 有研究认为，他汀类药物可能是通过抑制受体介导的胞吞作用来阻碍近端肾小管对蛋白的重吸收作用，导致蛋白尿的发生 2 他汀引起的尿蛋白应是一种类效应1.他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.2.Kasiske BL,et al.Am J Cardiol 2006;97:82C-85C.发生蛋白尿的比率*Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-60*定义为从基线尿常规试纸法蛋白阴性或痕迹到服药后+各他汀的蛋白尿发生比率无显著差异，且与安慰剂相当0.

29、6%接受安慰剂的患者同样也会发生蛋白尿；与接受他汀治疗患者发生比率相当1.00.80.60.40.200.60.20.5安慰剂瑞舒伐他汀5 10 20mg阿托伐他汀10 20 40 80mg发生蛋白尿的患者比例%)0.60.70.50.30辛伐他汀20 40 80mg1.21.10.30普伐他汀20 40mg0.60荟萃分析显示：经瑞舒伐他汀治疗后的新发蛋白尿风险与阿托伐他汀相似 一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29,147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响ARIES(2006)DISCOVERY(2004)IRIS(2007)ME

30、RCURY(2005)R20mg vs.A10mgR20mg vs.A20mgPATROL(2011)SOLAR(2007)总体 (P=0.473).0066611501.60(0.74,3.47)6.10(0.25,150.19)5.06(0.24,105.64)0.33(0.01,8.00)4.02(0.45,36.13)0.33(0.01,8.28)0.20(0.01,4.14)1.51(0.83,2.74)58.711.662.798.555.598.3814.12100.00标准平均差(95%CI)权重%研究阿托伐他汀更好瑞舒伐他汀更好Savarese G,et al.Int J C

31、ardiol.2013;167(6):2482-9.伴CKD使用他汀注意事项（各国/地区说明书）1.阿托伐他汀日本说明书2.瑞舒伐他汀台湾说明书3.瑞舒伐他汀美国说明书阿托伐他汀 日本说明书1慎重投与（次患者慎重投与）腎障害又既往歴患者横紋筋融解症報告例多腎機能障害有患者、横紋筋融解症伴急激腎機能悪化認。谨慎使用（以下患者应谨慎使用）既往有肾功能损害的患者横纹肌溶解报告中多数伴有肾功能障碍，此外横纹肌溶解会伴随急剧肾功能恶化。重大重大副作用副作用（严重不良反应）（严重不良反应）0.1-5%未満（发生率0.1-5%）0.1%未満（发生率0.1%）頻度不明（发生率不明）腎臓（肾脏）K上昇、BUN上

32、昇（K升高、血尿素氮升高）血中増加、血尿（血肌酐增加、血尿）瑞舒伐他汀 台湾说明书22.7腎功能不全患者的劑量 輕度至中度腎功能不全患者無須調整劑量。對於有重度腎功能不全(CLcr30 mL/min/1.73 m2)而未接受血液透析的患者，CRESTOR應以5 mg每天一次開始治療，不可超過10 mg每天一次瑞舒伐他汀 美国说明书3对于重度肾脏功能不全患者(CLcr30 mL/min/1.73 m2)且不进行血液透析的患者，瑞舒伐他汀应以5mg作为起始剂量，且不超过10mg每天一次伴3-5期肾功能不全患者大部分他汀需调整剂量他汀eGFR:G1-G2eGFR:G3a-G5,包括肾移植或正在接受透

33、析治疗患者洛伐他汀GPND阿托伐他汀GP20mg/d辛伐他汀GP40mg/d辛伐他汀/依折麦布GP20/40mg/d普伐他汀GP10mg/d瑞舒伐他汀GP10mg/d氟伐他汀GP80mg/d注:GP表示普通人群剂量；ND表示暂无研究推荐剂量1.Kidney International Supplements(2013)3,259瑞舒伐他汀中国说明书禁用于Clcr30ml/min的患者2013KDIGO指南肾功能不全患者他汀的推荐剂量瑞舒伐他汀40mg未在中国注册主要内容他汀与肝脏安全性他汀与肾脏安全性他汀与出血性卒中135他汀与肌肉安全性2他汀与糖尿病4他汀对血糖的影响u 他汀对心血管疾病的总

34、体益处与新发糖尿病风险之比是9:1，他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险u 大剂量他汀类药物轻度增加新发糖尿病风险，但无论是绝对风险还是与他汀类药物减少主要心脑血管事件相比，该风险的危害都很低u 在适合使用他汀类药物治疗的人群中需要继续使用他汀，特别是对有中度到高度心血管风险的人群及有明确动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，他汀类的应用方案和地位无需更改u 老年人群中他汀类药物增加新发糖尿病的风险比在年轻人群中高，特别是使用对血糖代谢可能有潜在影响的高剂量或强效他汀类药物时，需要注意监测血糖变化他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.LISTE

35、N研究：比较瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对日本2型糖尿病患者降脂作用和糖代谢影响的差异Ogawa H,et al.Circ J.2014 Sep 25;78(10):2512-5.为期12个月的多中心、开放标签、随机、平行对照研究瑞舒伐他汀5mg/d初始剂量(n=514)阿托伐他汀10mg/d初始剂量(n=504)高胆固醇血症合并T2DM患者(n=1049)：2型糖尿病：HbA1c7.4%高胆固醇血症(无ASCVD患者 LDL-C120mg/dL；ASCVD患者LDL-C100mg/dL)年龄20岁R12个月0个月3个月6个月知情同意书/符合要求主要终点：非HDL-C水平的变化百分比；HbA1c水平

36、变化次要终点：其他脂质及糖代谢参数变化；糖尿病治疗状态中任何强化治疗研究中心数量：日本132家研究中心LISTEN研究：瑞舒伐他汀降LDL-C的疗效显著优于阿托伐他汀LDL-C非HDL-C阿托伐他汀瑞舒伐他汀-25-30-35-403612时间(月)总体：P=0.0922百分比变化(%)P=0.0475P=0.5374P=0.0780109.6111.0113.6111.3110.2106.8单位:mg/dL-30-35-40-453612时间(月)百分比变化(%)P=0.0106总体：P=0.0399P=0.2205P=0.089685.987.790.682.085.888.1单位:mg/

37、dL阿托伐他汀瑞舒伐他汀Ogawa H,et al.Circ J.2014 Sep 25;78(10):2512-5.LISTEN研究：瑞舒伐他汀组6个月时的HbA1c显著低于阿托伐他汀组15.010.05.00.0-5.03612阿托伐他汀瑞舒伐他汀总体：P=0.0683血糖P=0.1492P=0.1259P=0.1882时间(月)变化(mg/dL)121.4126.0122.8118.8122.9120.1P=0.66956.506.500.30.20.10.0-0.13612阿托伐他汀瑞舒伐他汀HbA1c总体：P=0.0846P=0.1661P=0.0104时间(月)变化(%)6.446

38、.526.406.44Ogawa H,et al.Circ J.2014 Sep 25;78(10):2512-5.LISTEN研究：瑞舒伐他汀组糖尿病患者强化降糖治疗风险较阿托伐他汀组显著降低一项为期12个月的多中心、开放标签、随机、平行对照研究，入组1049例高胆固醇血症合并T2DM患者，分别给予瑞舒伐他汀5mg/d初始剂量(n=514)和阿托伐他汀10mg/d初始剂量(n=504)。主要终点：非HDL-C水平的变化百分比；HbA1c水平变化；次要终点：其他脂质及糖代谢参数变化；糖尿病治疗状态中任何强化治疗。结果显示，在研究期间，瑞舒伐他汀降低LDL-C疗效显著优于阿托伐他汀，阿托伐他汀组

39、糖尿病患者强化降糖治疗的风险较瑞舒伐他汀组显著增加46%。1.Ogawa H,et al.Circ J.2014 Sep 25;78(10):2512-5.LISTEN研究（n=1049）20151050阿托伐他汀瑞舒伐他汀糖尿病强化降糖治疗（%）8.812.7P=0.04阿托伐他汀组强化降糖治疗的风险较瑞舒伐他汀组显著增加46%主要内容他汀与肝脏安全性他汀与肾脏安全性他汀与糖尿病134他汀与肌肉安全性2他汀与出血性卒中52012最新荟萃分析：他汀不增加脑出血风险McKinney JS,et al.Stroke.2012;43(8):2149-56.一项纳入31项随机对照研究的荟萃分析评估他汀

40、治疗与脑出血风险之间的关联OR和95%CI他汀治疗组更好对照组更好0.010.1110100研究4SAF-TEXCAPSALLHAT-LLTASCOT-LLAATOZAURORACARECORONAGISSI-PGREACEHPSJUPITERLIPIDMEGAPROSPERPROVE-ITTNTSEARCHSPARCLASPENGISSI-HF4DIDEALMIRACLPATEACAPSALERTBONECLAPTSHARP对照组安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂低剂量安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂低剂量低剂量低剂量安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂低剂量安慰剂低剂量安慰剂安慰剂安

41、慰剂安慰剂安慰剂总体总体OR0.203.003.420.5512.841.190.331.662.991.000.960.671.891.170.813.940.940.961.681.983.690.641.000.140.600.140.590.740.341.211.08P值0.29890.50140.01580.10710.08200.56080.17740.23080.50191.00000.84340.44150.12360.66320.64900.22050.86660.88710.01910.42960.04540.42990.99690.19920.19630.19650.1

42、8170.85400.50600.39160.46872010荟萃分析：强化他汀治疗未增加ICH风险证据Cholesterol Treatment Trialists(CTT)Collaboration.Lancet.2010;376(9753):16701681l 入选5项强化他汀治疗研究，n=39,612，平均随访5.1年l 主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中事件（%）RR（CI）他汀强化组他汀标准组他汀强化 vs.标准(5项研究：LDL-C降低0.51mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.84(0.71-0.99)出血性卒中69(0

43、.1%)57(0.1%)1.21(0.76-1.91)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.79(0.51-1.21)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.86(0.77-0.96)P=0.0090.5 0.75 1 1.25 1.5回顾性队列研究：脑出血患者住院期间使用他汀治疗有更好的临床结局该研究纳入3481名ICH入院患者的回顾性队列研究；旨在探讨对于ICH住院患者来说，他汀类药物的使用是否与预后的改善相关，并且他汀类药物的停用是否与预后的恶化相关。研究的主要终点：ICH后存活超过30天与出院Flint AC,JAMA Neurol.2014 Nov;71(11):136

44、4-7118.4%38.7%病死率57.8%时间（天）生存率（%）使用他汀的住院患者（无论出院是否使用他汀）不使用他汀的住院患者（无论出院是否使用他汀）不使用他汀的住院患者，患者因ICH入院前曾接受他汀治疗OR=4.25P 160/100mmHg）总结他汀肝脏安全中国医生应关注他汀肝脏安全性并定期监测肝功能瑞舒伐他汀良好的肝脏安全性已被证实他汀肌肉安全性他汀主要均经过肝脏CYP-450酶系代谢，能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提高他汀血药浓度，增加肌病发生的风险选择药物相互作用较小的他汀可能降低肌病风险瑞舒伐他汀不依赖CYP450 3A4代谢潜在药物相互作用少他汀与肾脏安全

45、性他汀对慢性肾病患者的肾功能无不良影,响，且不同种类他汀在慢性肾病患者肾功能的影响方面无差异他汀引起的尿蛋白应是一种类效应对于伴有3-5期肾功能不全患者，阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等均需调整剂量他汀对血糖的影响他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险糖尿病患者中使用瑞舒伐他汀需强化降糖治疗风险较阿托伐他汀显著降低他汀对出血性卒中的影响他汀治疗/强化他汀治疗均不增加脑出血风险，高危患者/脑出血患者可权衡风险和获益合理使用增加脑出血相关的主要因素：2级以上高血压（BP160/100mmHg）、既往有脑出血史、男性/增龄、高剂量他汀如阿托伐他汀80mg谢 谢！大样本的回顾性队列研究

46、提示：他汀治疗不增加总体人群的颅内出血风险一项大样本回顾性倾向性配对队列研究，纳入17,872例66岁的急性缺血性卒中后开始他汀治疗的患者，中位随访4.2年，评估他汀治疗与颅内出血的关系。Hackam DG,et al.Arch Neurol.2012 Jan;69(1):39-45.预测的变量HR(95%CI)女性0.84(0.71-0.98)城镇居民1.91(1.48-2.45)累积日期每5年1.14(1.01-1.29)高血压1.29(1.04-1.60)慢性肝病1.60(1.09-2.35)颅内出血史3.64(2.58-5.13)在过去3年内住院0.92(0.86-0.99)他汀0.79(0.63-0.99)口服抗凝药物2.01(1.67-2.43)口服抗血小板药物1.18(1.00-1.39)保钾利尿剂0.67(0.50-0.90)