深度解析《非最终灭菌无菌制剂生产质量技术指导原则》

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1、原文为冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则，本人认为对于非最终灭菌的无 菌制剂均有指导意义，所以更名如下：红色部分为本人的解读部分，供大家讨论、批评、指正！非最终灭菌无菌制剂（冻干及粉针等）生产质量技术指导原则为提高冻干粉针剂（化学制剂）风险排查的有效性和针对性，在严格执行GMP的基础上，指 导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究，建立完善企业内部质量管理制度，制定本指 导原则。冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无 菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。本指导原则适合非最终 灭菌的无菌制剂。1.人员培训管理1.1称量、配

2、制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进人员经GMP知识、 岗位操作（特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术、无菌操作行为规范）等专业培训， 并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。（入厂安全知识培训、入厂GMP知识培训、微生物知识培训、车间安全操作培训、各种岗位 操作 SOP 培训、洁净区（无菌区）行为规范、无菌更衣、无菌操作等培训、考核、资质确认、 上岗证）1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考 核。（资质再确认管理，每年定期进行再培训、再考核和上岗资质确认）1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。灌装生

3、产线的新员工 经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。（灌装分装生产线每半年一次培养基灌装试验，每个员工至少应参加其中的一次）2. 厂房、设备与设施2.1 厂房、设备与设施管理 2.1.1厂房和设备设施应在采用经过验证的工艺和规程进行生产操作时，保持持续的验证状 态。（厂房设施设备系统应在验证过的参数范围内运行，主要是关键设备设施系统的关键控制参 数和工艺技术指标必须保证在持续的验证过的状态，通过变更、变差、预维护、故障维修、 校准等活动，保持这种验证的状态）2.1.2 设备管理部门应切实履行维护和维修职责，制定厂房和设备设施的预防维护计划, 相 应的维护和维修应有

4、记录。生产管理部门应及时向设备管理部门上报设备运行的重要情况。（每一设备设施系统的维护SOP、维护指令、年度（月度）预防性维护计划（报告）、操作 人员日常检查程序、故障报修维修程序、定期巡检程序）2.1.3 厂房和设备设施维护和维修不得影响产品质量。经改造、重大维修或停产一定时间以 上的关键设备（如灭菌、灌装等设备）应进行再确认，符合要求后方可用于生产。（关键设备的关键部件需要评估，同等替换不做变更控制，不同等替换需做变更控制，改造 及重大维修（如需要大的拆解）需再确认，停产一定时间以设备系统无任何保护措施完全停 止运行超过1个月以上或自行制定周期）2.2HVAC 系统2.2.1洁净区的设计应

5、在2013年12月 31前符合药品生产质量管理规范（ 2010年修订） 中相应洁净度的要求。应模拟实际生产时的运行状态，开展HVAC系统验证，以保证系统符合规定的要求。（HVAC 的验证中动态监测要模拟实际生产运行状态，按照规定的设备开启、最大的人员数 量、带物料模拟生产，以验证人员、设备、物料对洁净环境的影响，以保证HVAC系统符合 规定的要求）2.2.2 应制定洁净区的悬浮粒子和微生物监测程序。对无菌操作区域应每班全程监测微生物, 监测程序至少应明确：取样的位置和高度、取样的时间、监测的频次、培养基更换时间。微 生物的监测对象至少应包括：空气、设备和作业表面、室内的表面和人员。（生产状态包

6、括无菌准备阶段都必须每班全程监控微生物，当然包括温湿度、压差、悬浮粒 子、浮游菌、沉降菌，采样时间应规定最长时间和最短时间，最好是在线实时监控，应有监 测程序和操作 SOP） 2.2.3高风险区域（新版GMP要求A级的区域），应开展以下工作，如果采取其他方法，必 须经过证明，例如基于监测的数据。项目及内容频次要求（至少）悬浮粒子静态测试1次/半年空气流速测定1次/半年高效过滤器的完整性测试（应米用气溶胶法）1次/年流向/型测试（即气雾试验录像）1次/年环境和人员微生物监控每班全程备注：对环境表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。表面取样法必须经过回 收率验证，考虑操作的可重复性，并关

7、注培养基表面应与采样点接触时间（按说明书进行操 作或不少于10s），施加压力（如施加的质量约为25g/cm2），不得有环形或线性运动。还需要风量测试，每年与高效检漏同时2.2.4 应建立适当压差控制。在压差十分重要的相邻级别区之间应安装压差表，记录压差数 据，并在结果超标时有明确的纠偏措施。推荐在灌装间等核心区域建立压差超标的报警系统。（在线监控，超限报警）2.2.5 生产时,洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。推荐设送 风机组故障的报警系统。（注意：是生产时，保持连续运行，维持洁净级别，空调机组自动控制，送风静压高低报警、 风机故障报警，报警完善，非生产状态另议）生产过

8、程中因故停机再次开启空气净化系统，时限应在验证范围内，并应经评估和确认此次 偏差不影响产品质量的，才能放行产品。一定时间的停机（如停机24 小时以上）再次开启 空气净化系统，应当进行必要的测试以确认能达到规定的洁净级别要求。（注意：要做生产过程停机时间验证，以应对突然的故障停机对产品质量的影响，非生产状 态24小时以内的停机（一般可以规定12小时，但要验证），不做任何测试，直接自净即可 生产，24小时或规定时间以上、72小时以下，不做清洁与灭菌，只进行必要的测试以确认 自净后环境仍能达到规定的洁净级别要求，72小时以上的停机，需做清洁、灭菌,前提是以 上均需验证结论的支持）2.2.6 结合验证

9、和历史数据回顾分析,制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限 度。对悬浮粒子和微生物监测情况进行趋势分析，并在结果超标时有明确的纠偏措施。（每月质量月报中体现趋势分析,年度回顾中也要有趋势分析）。2.3 水系统2.3.1 应模拟实际生产时的运行状态，开展注射用水系统验证，以保证工艺用水系统符合规 定的要求。根据验证结果确定运行、监控等管理制度，保证注射用水系统按验证持续运行。（除了常规的验证取样检测外，要模拟生产时的用水时段和用水量，进行最大用水量测试， 确认哪几个点可以同时使用，哪几个点不能同时使用，目的是以保证系统不形成负压，空气 不对系统产生污染，回水流速要有监控，非用水状态不得低

10、于1.2，有的规定 1.0，有的规 定 1.5，这个行业内争议比较大）。2.3.2连续生产时，注射用水系统应70C保温循环使用，循环水泵不得停止工作。注射用水 循环使用时，应定期测定水的流速并记录。注射用水系统停用（循环水泵停止工作或并联管 路单路关闭），恢复使用前应对全系统进行清洁、消毒，并监测符合要求后才投入使用。（连续生产时，停产状态除外,70C保温循环使用，一般控制在75-80C,最好不要超过85C, 温度越高，管道的钝化层损坏越快，系统中的红锈也越厉害，生产时循环泵不得停止工作， 回水流速应有在线监测并记录，非生产状态，循环泵一般也要保持运行，故障停机时，需要 做一个停机的验证，验证

11、多长时间内可以不作处理继续开机使用，多长时间水质就没有保证 了，需要排空，做清洁、消毒、检测合格再投运，长时间停机时，可以氮气保护系统，再开 机时直接制水即可）2.3.3 注射用水系统日常运行使用时，企业应该制定注射用水系统取样和监控计划，应在线 监控送、回水总管及储罐的温度，并定期监测微生物、细菌内毒素、总有机碳等指标。（最好 TOC 也在线监控） 总送水口、总回水口应按法定标准全检，至少2次/周；其它各使用点轮流取样，每个使用 点的关键项目（如微生物限度、细菌内毒素）检验至少1次/2周。2.3.4 应当制定注射用水系统水质监测的警戒限度和纠偏限度，进行趋势分析，并在结果超 标时有明确的纠偏

12、措施。（每月质量月报中体现趋势分析，年度回顾中也要有趋势分析）。2.3.5 注射用水系统应定期维护、保养及处理，定期对呼吸器、过滤器进行完整性检查。（制定维护SOP、维护指令、按照预防性维护计划进行维护，并有记录，定期更换呼吸器、 过滤器，更换前后都应该进行完整性测试，呼吸器一般每年换一次，无菌终端过滤器定期更 换并做完整性测试，周期自己可以根据实际情况制定，但是一般不加终端过滤器较好，否则 不用水时过滤器及支管道没有保护，无法保证微生物的合格，如果不要终端过滤器，使用点 的靠近主循环管道的第一个阀门关闭，支管可以用纯蒸汽长期保护）。2.3.6应建立注射用水系统的清洗和消毒规程，规程至少应明确

13、：清洗和消毒的方法、采用 的清洗剂或消毒剂的名称、清洗和消毒的频次。注射用水系统使用纯蒸气消毒的，至少应明 确压力、温度、时间等参数，消毒前应对管路排空情况进行确认。（一般日常消毒采用121C过热水消毒，过热水消毒注意安全防护，每年进行碱洗酸洗钝化）2.4纯蒸汽2.4.1应制订企业内控质量标准和检验标准操作程序，定期参照注射用水质量标准进行检验 内控质量至少应包括细菌内毒素。（制定取样计划，按照计划取样监测）本帖最后由 石头968 于 2012-4-22 16:37 编辑接上期htt p:/ thread &ti d=31004&extr a=page%3Dl2.5过滤系统（此处指的是药液的无

14、菌过滤）2.5.1过滤系统必须进行除菌性能试验或取得相关试验报告。除菌过滤器使用前 后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。（过滤系统应做过滤系统除菌性能验证，除菌效果的验证比较复杂，在GMP上也 没有强制要求，所以取得供应商的相关除菌效果测试报告也可。除菌过滤器使用 后应立即采用适当的方法做完整性测试，适当的方法各自理解，我们是买了 2台密理博的完整性测试仪，每一批在线做完整性测试、在线做SIP,每一批更 换掉。）2.5.2应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再 次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。（众所周知，除菌过滤的风险是最大的，所以

15、能够进行最终灭菌的产品，不得以 除菌过滤代替最终灭菌工艺，除菌过滤一般安装0.22+0.1两只过滤器把药液过 滤到无菌储罐中，这样的话，第二只过滤器只用一次，第一只可以使用多次，多 少次要经过多次完整性测试的通过次数验证，还有一个方法，用0.22+0.22,每 批淘汰第一个过滤器，增加第二个过滤器，这也要建立在完整性测试合格的基础 上）2.5.3应根据验证和过滤器材质、孔径及耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等情 况，确定工艺参数，包括压力、时间、流速、温度，确定过滤器的清洗、安装、 灭菌（温度、压力、时间）、使用次数、灭菌前后的储存等要求。（过滤系统验证，主要是验证一定量的药液在一定条件下的过滤

16、时间与过滤器两 端的压力差，这是主要参数，如果确定了这些参数，以后发生了异常，过滤时间 和压差变化，就是偏差事件）不同品种产品不应交叉使用除菌过滤器，对除菌过滤器进行编号管理。2.5.4 任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应 当归入批记录。2.6 灭菌设备2.6.1 所有灭菌设备所用热电偶等测温设备在验证前均应校正。对腔室底部有排 水口的灭菌柜，应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。（传感器应该校准，排水口一般是温度的冷点，所以应全过程记录这个点的温度）2.6.2 灭菌柜的温度分布测试、灭菌情况再确认及其高效过滤器的检漏工作，至 少1 次/年。应定期对灭菌配备的

17、呼吸器进行完整性测试。同时灭菌时需真空操 作的湿热灭菌柜，每年还需真空泄露率的检测。（灭菌柜的温度分布建议每年做一次，干热灭菌柜的的高效过滤器建议半年检漏 一次，灭菌情况再确认，各种不同的装载方式，每年选择一种常用的装载方式做 即可，几种不同的装载方式可以每年轮流做测试，干湿热灭菌柜的呼吸器完整性 测试我们是每月在线完整性测试，每三月淘汰更换。灭菌柜的保压、保真空测试， 是每天都要做的一个固定程序，每年的泄漏率检测，还不知道怎么做）（灭菌柜的装载方式，必须有利于湿热气体的溢出，所以包与包之间要留有一定 的空隙）隧道烘箱上的高效过滤器完整性、温度分布、风速和压差及除热原情况的再确认 和悬浮粒子数

18、监测，至少 1 次/年.（温度、风速、压差、悬浮粒子都有在线监测，高效检漏按道理说应该比洁净区频次咼才对，BA级区规定半年做一次咼效完整性测试，个人认为隧道烘箱的咼 效检漏频次不应低于房间的高效检漏频次）委托第三方进行确认/验证的，企业质量管理部门必须参与全过程，并对方法及 数据进行确认。2.6.3 实际生产时，应严格按确认/验证时确定的灭菌温度、压力、时间、装载 量及装载分布（用照片或图片记录）、传送速度（专指隧道烘箱）进行灭菌。（这条无需多说,该按照偏差处理就按照偏差处理）2.7 冻干设备2.7.1 冻干机温度分布测试（热分布试验）、真空泄漏率检查，至少 1次/年。 在以下情况下应进行泄漏

19、测试：真空状态恶化时；泄漏率超过警戒标准进行 校准和纠偏后；根据历史记录和经验设定的确认频率已不满足实际情况的需要 时；冻干机经检修后；在干燥程序运行中，冻干机出现故障。2.7.2 采用 CIP 进行在线清洗或消毒的，应定期对计算机控制系统进行确认，以 达到设定的要求。非 CIP 冻干机，每批生产冻干机清洁后的终淋水应进行检测， 检测项目至少包括可见异物、TOC。对于带有SIP的冻干机，每年需对SIP效果进行生物指示剂挑战试验。如果调整 灭菌程序，需重新进行验证试验。宜在蒸汽灭菌后，检查来自冻干设备自身潜在 的污染和泄漏，包括液压液体蒸汽、泵的油类蒸汽以及搁板的热传送液体、冷凝 器冷冻剂的泄漏

20、。2.7.3 采用人工方式进行清洗或消毒的，应有详细的操作程序以保证每次清洗和 消毒操作的一致性。其清洁/消毒方法应进行必要的验证，如清洁/消毒后对最难 清洗点进行擦拭取样，擦拭样的微生物检测结果W1,并合理规定擦拭点位置、 面积及擦拭要求。2.7.4 应定期对冻干设备进行维护保养和确认，对冻干设备自带的过滤器进行完 整性检测。（冻干设备每年再验证，保压、保真空测试应该每次使用前有自动程序,CIP、SIP 需作验证和再验证）2.8 与药品（含内包材，下同）直接接触的气体2.8.1 应对与药品直接接触的（包括用于吹扫西林瓶内注射用水、药液压滤、冻 干后恢复平衡等）气体系统进行验证和定期的再验证，

21、以保证符合要求。并应定 期进行日常监测，如压缩空气至少检查微生物、悬浮粒子、油份、水份等。（这些气体都应该做无菌过滤后使用,日常监测要有取样计划、检测周期、取样 方法、可接受标准等等）2.8.2 应根据验证情况和使用期限等有关数据，定期检查与药品直接接触的气体 如压缩空气、氮气的过滤器及呼吸器的完整性。（周期可以自己定，我们是每2批做完整性测试，每2批做SIP,每24批更换， 不一定合理，仅供参考）2.8.3与药品直接接触的的氮气不得为普通工业级，其检验项目至少应包括微生 物（无菌）、微粒、纯度等。（准备欧盟认证的注意了：欧洲药典有药用氮气质量标准，国内认证的，可以参 照执行）3. 生产管理3

22、.1 人员操作3.1.1 无菌操作区的人员应严格控制（不得超过验证时的人数），并按经验证规 程进行操作，不得直接用手或洁净服的任何部位接触产品、无菌包装材料、关键 表面及无菌密封件。（人数控制必须有良好的控制流程，进出登记，检查登记的人数以确认是否可以 进去，或者干脆上一套人员进出自动检测系统，依靠摄像头判断人是进去还是出 来，数量统计）3.1.2 无菌操作区的人员应避免快速走动或操作，并尽量避免身体进入仍处于敞 口状态的产品或包材等上方的保护层流。并定期对人员的手部、口罩进行消毒。（必须慢动作，B级区有摄像系统，所有操作的摄像资料纳入批生产记录，手消 毒、口罩消毒规定频次）3.1.3 无菌操

23、作区的人员每次进入无菌区域，应重新更换无菌外衣，已更换的无 菌外衣不得重复使用。（说的有点拗口，每次进出，肯定要更衣，包括无菌内衣、外衣，只是说无菌外 衣必须用新的，不能重复使用，如果人员进、出分开2 个通道，那么无菌内、外 衣都不能重复使用了）3.1.4 灌装开始到冻干进箱前，应避免操作人员进、出灌装间。（主要是控制开关门，灌装线的压差平衡很容易被开关门打破，所以必须控制生 产过程开关门）3.2 容器具、管道及设备的清洗、消毒及灭菌3.2.1 所有直接接触药品的容器、用具、滤器、管道、设备等，均应按照要求进 行清洗、灭菌，并用适宜的方法除去热原。（适宜的方法除热源，大家可以想一想了，湿热灭菌

24、是不行的，用大量无热源的 注射用水冲洗可以，干热灭菌可以,大家讨论一下干热灭菌的必要性）3.2.2 对于采用塑料、橡胶等材质制造的容器具、硅胶管、灌装针、滤器、滤膜 等，采用湿热灭菌的方式灭菌，并应经验证。（塑料橡胶制品才考虑湿热灭菌，而且要经过验证，所以干热是首选灭菌方式, 至少目前法规是这样说的）3.2.3 对于不锈钢或者玻璃等可耐高温的容器具，推荐采用干热灭菌的方法除去 热原、灭菌。（干热，还是干热，推荐，不是强制，你们去风险评估好了）3.2.4对于较大型的配制罐、药液储罐系统，应选用在线清洗（CIP）和在线消 毒（灭菌）的方式进行清洗和消毒（灭菌），验证时应确认清洗水的内毒素符合 要求

25、。（CIP、SIP是大势所趋，目测是否干净、棉签擦拭做残留、碟法做表面微生物、 淋洗水检测澄明度与内毒素,大概就这些，可接受标准参阅清洁验证指南，自己 制定）3.2.2 应明确灭菌后的设备及管路等安装规程，应规定人员安装方法（特别是操 作人员安装时的姿势、动作幅度及频率等要求）、安装顺序等，避免在储存、安 装过程中被污染。（注意：准备阶段、装配阶段，就要开始做环境监测了，这属于一批生产的开始）3.3 胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌3.3.1 胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等处理过程，应严格监控每一步骤的质量 情况，如灭菌和干燥的时间、温度、压力等应符合要求。应对胶塞清洗方法进行 验证，特别

26、是内毒素；应按验证方法清洗，应检测最终淋水的可见异物。（最好使用免清洗胶塞，避免不必要的麻烦，实在不想用，那只好洗了,但是清 洗、硅化工艺确实比较不好操作）3.3.2 应按验证方法进行西林瓶清洗和灭菌，定时抽取检查清洁情况，控制洗瓶 速度、注射用水压力、洁净压缩空气压力等，并监控隧道烘箱的温度、压差、履 带传送速度等。（过程参数有在线控制和记录，定期抽检洗瓶、灭菌样品）灭菌后的瓶子宜在 4 小时内使用。3.3.3 应考虑铝盖特性、已盖塞产品的密封性、生产运行稳定性等因素，制定合 适的控制微生物方法及规程。（轧盖间的设置，可以是C+A，可能会有一定的不方便，比如人员更衣、现场管 控，自己解决吧）

27、3.4 厂房和环境清洁消毒3.4.1 生产结束后，应立即按照操作规程对配制和无菌区及相关的设备、容器进 行清洁、消毒（或灭菌），清洁方法、消毒（或灭菌）方法和效果应得到验证。（立即的意思，我们一般都做不到立即，也是要验证最大间隔时间，间隔时间越 长越难以清洗）3.4.2 通过验证，应明确清洁剂和消毒剂的名称、浓度、配制方法、除菌过滤方 法、储存要求、使用量和使用时限。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于 一种。（一般情况消毒剂多于一种，交替使用，但是有些灭菌方法，可以是只用一种）3.4.3 采用熏蒸方式进行消毒的，应验证熏蒸剂的残留。洁净区进行设备维修时， 洁净度或无菌状态可能遭到破坏，应对

28、该区域进行必要清洁、消毒或灭菌，方可 重新生产。（甲醛熏蒸的残留确实不好解决，高浓度双氧水、过氧乙酸的干雾灭菌效果很好 啊，只是残留怎么检测，我还真不知道,目前都是用检测试纸）3.5 无菌生产工艺验证3.5.1 冻干粉针剂的生产，应定期验证无菌生产工艺的可靠性，不少于 2次/年， 无菌生产工艺验证应包括培养基模拟灌装试验。3.5.2 每次无菌生产工艺验证应设计方案并记录，任何与方案不一致的事件应详 细记录在执行报告或记录中。质量管理部门审核对此应进行审核，并出具意见。定期监测日常生产记录中可能出现的新异常情况，并将这些情况编入新修订或下 次的无菌生产工艺模拟方案。（设计再验证的干预情况列表，逐

29、一测试）3.5.3 无菌生产工艺首次验证，应进行连续三次成功的试验。无菌生产工艺系统 任何变更，都必须进行评估，确定是否影响到已验证的无菌可靠性。导致无菌生 产工艺更改或设备重新定位等，经过评估，如果可能影响到气流方向或导致产品 （/组分）的暴露/接触情况改变的，必须重新进行三次连续的无菌工艺验证。例 如：厂房、设备的变更、容器或封闭系统的更改、操作班次的更改、生产间隔时 间的长短更改、新设备或生产线的启用情况等。3.5.4 模拟灌装试验应考虑最差条件，可考虑以下（不限于此）： 生产操作结束后，人员达到最劳累的程度，易产生污染的风险； 设计正常操作的干预、异常情况，例如：维修，设备调节，暂停生

30、产； 产品溢出的清除； 模拟冻干过程，进行适当抽真空及补气动作； 无菌装配（在生产开始前及中间过程）； 操作人员达到最高负荷，活动量增大; 班次的更换，人员进、出及更衣等； 过滤器使用次数的极限； 物料和各组分的有效期等。（本人认为要增加突然断电的应急措施、突然没有了某种公用介质的应急措施， 都要验证）3.6 灌装及冻干3.6.1 灌装前药液的储罐或容器应保持密闭，并安装加呼吸器（应符合除菌过滤 要求的，定期监测其完整性）。（无菌过滤后药液打入已经 SIP 的无菌储罐，密闭保存，充氮气保护，一般可以 存放N多天）3.6.2 应根据验证情况确定每个产品的冻干曲线，符合注册批准工艺要求。验证 关键

31、的参数至少包括搁板温度、升降温速度、冻干时间、真空度等，并按验证结 果确定日常控制参数。在冻干生产过程中，尽可能选用自动控制模式，保证各关 键控制点的数据应与冻干曲线相近。应密切关注真空、温度等参数变化，应尽量 控制与验证后设定参数相近。除自动记录以外，还应人工记录上述参数的设定和变化情况，并定时观察产品的 变化情况、冻干机的运行情况。3.6.3 灌装过程，应定时监测装量或设有装量监测装置。（装量检测，可以设置在线称重，毛重减去皮重，得净重，不合格自动剔废，装 量差异自动调节灌装泵）应明确规定药液从配制、过滤和灌装、冻干时间，和直接接触药品的内包材、设 备等物品清洗、干燥、灭菌后到使用时间间隔

32、。实际生产时，应严格控制并记录。（保存区域的洁净级别，保存方法，保存期限，都应当明确）3.7 其他3.7.1 应对产品的容器密封性进行考察或验证，保证除菌后的产品得到保障。（一般安瓿瓶密封性全检，抗生素瓶要做密封性验证）4. 物料管理4.1 原辅料和直接接触药品的包装材料4.1.1 在对原辅料和内包材的供应商审计基础上，应对供应商实行动态管理，关 注供应商内部变更可能对产品质量的影响，包括对供应商资质的变更情况、所供 物料质量情况的动态变化等的跟踪。（严格的供应商审计是必要的，同时供应商的质量月报最好可以送达用户，或者 变更清单送给我们，我们也好动态跟踪管理，我们公司原辅料都是 QA 确定选择

33、 哪一家，去做供应商审计的，包括 N 多国外的供应商）主要物料（特别是内包材）供应,应要求供应商尽量按批次发货。在新供应商考 察期间，尽可能对每个包装的样品进行鉴别试验。（印刷的包材，尽可能把印刷的一个批次发完，以免留下的很少数量无法控制）4.1.2 质量保证部门应根据产品工艺情况（如药液配制、过滤、贮存过程中可能 的药物降解）、质量标准、稳定考察结果，制定适宜的原辅料内控质量标准。原辅料内控质量标准制订时，应尽可能考虑控制或减少微生物污染程度。原料药 内控质量标准至少包括细菌内毒素（热原）、微生物限度等项目，辅料内控质量 标准至少包括微生物限度等项目，否则，应提供该供应商物料回顾或验证数据支

34、 持。5质量管理5.1 质量控制5.1.1 用于无菌检查的样品，应从污染风险最大的那部分产品取样，如最初、最 终灌装产品及灌装过程发生较大偏差的产品。（取样后的检查，按照以上原则分装过程前、中、后顺序取样，取样后有些项目 要分别检验，比如外观、均匀度、无菌等分装过程中各阶段有可能受到影 响，结果有可能不一致的项目，混合前分别检验。有些项目在分装过程中不会发 生改变，检验用量较大，就要把取样混合后检验。 需要制定一个取样与检验的 操作规程）5.1.2 细菌内毒素（或热原）、无菌等安全性项目，经方法验证后，应制定严格的 内控质量标准和取样方法。（方法验证，我接触的不多，内控质量标准、取样方法、检验

35、规程，肯定是都应 该有的）5.1.3 细菌内毒素（或热原）等关键项目应设定警戒值。对检验超过警戒值的合格 产品，质量管理部门应严格审核生产和检验全过程及记录，确实符合要求才能放 行。（好像要制定警戒线、行动限吧，超警戒线或行动限，制定不同的调查与处理流 程，展开相关的工作,确认产品的质量影响因素）5.1.4 无菌生产环境检测或模拟灌装样品、产品发现阳性时，至少保留该菌的相 关资料，以用于今后的生产、检验的评估工作。（保留吧，所有调查资料都应该保留啊，哈哈没啥好说的，打个哈哈）5.2 稳定性研究5.2.1 应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要 求等选择能灵敏反映药品稳

36、定性的指标进行稳定性研究评价研究。5.2.2 给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的， 应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍稳定性进行研究。5.2.3 建议对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相 容性。（稳定性研究，上面说的比较清楚了，具体怎么做，下面我也就不清楚了）6偏差处理生产中出现较大的偏差或出现OOS、OOT等情况，质量管理部门应组织生产、质 量、工程等部门在充分调查和风险评估的基础上决定处理办法，不应轻易放行产 品。（偏差分级，按照规定的流程进行偏差处理，偏差调查程序应简单、快捷，偏差 调查应避免纸上谈兵，要理论结合实践，认真查找根

37、本原因，不可隐瞒真相，随 意编造理由蒙混过关，CAPA措施要切实有效，对于检验结果超标，不能马上确 认是产品质量问题，应首先按照OOS处理流程进行调查处理，原因确切，才可以 确认是产品质量不合格，然后按照产品不合格处理程序进行处理,这包括原辅料、 包装材料、中间产品、成品的检验与放行）出现偏差后确认不影响产品质量的，经质量受权人本人同意后，才能放行产品。（不是同意，应该质量受权人本人签字放行）7产品年度质量报告结合企业实际选择一个品种，以品种为单位，结合年度生产批次、批量情况，对 注射用水、洁净空调系统监测数据，物料、中间体、成品检验数据进行回顾、趋 势分析，对设备变更情况、偏差调查处理、中间

38、体或成品不合格处理等回顾、评 估，对稳定性考察、不良反应监测等其他情况进行总结，形成产品评估建议及质 量研究下一步计划，并完成产品年度质量报告。（我们的做法是PW/WFI/PS/氮气、压缩空气等系统监测、物料、中间体、成品检 验数据、变更偏差OOS等等等等，都有月度的质量月报，有的项目还有单独 的月度质量分析报告，每年再形成年度质量报告，工作量还是比较大的，不知道 大家都怎么做？月度小结、年度大结该品种年度质量报告的电子版，以2011年年度质量报告的附件形式，上传至省 局药品安全监管信息系统。（这个我们这里我不知道有没有要求上报省局电子信息）8不良反应评价企业应明确专人负责药品不良反应的收集（

39、特别是定期查看浙江省不良反应中心 网站已收集的不良反应数据）、统计、分析、处理和上报工作，对热原或疑是热 原等与质量相关不良反应呈集中趋势的批次产品，应对生产开展调查、评价并处 理。对已发生严重或群体不良反应的，专职人员应及时向公司及管理部门报告。（这个可以有）附件1、冻干制剂生产中的常见偏差及控制本附件提供了灭菌和灭菌设备、瓶清洗和除热原、药液配制、无菌灌装、冻干、 轧盖和包装等冻干生产过程六个方面易出现的偏差情况，提出了控制此类偏差的 方向和思路。供各业参考。对偏差的处理原则，首先应强调控制和避免再次发生类似偏差，而非对此次偏差 发生时的产品处理。1. 灭菌和灭菌设备1.1灭菌过程及设备易

40、出现的偏差情况：灭菌设备灭菌时的无菌保证值向低偏 移，达不到无菌保证的要求；灭菌烘箱的最冷点达不到灭菌温度；灭菌的仪 表故障，关键灭菌参数无参考价值；灭菌后物品的二次污染；已灭菌物品和 未灭菌物品混淆；灭菌物品的装载方式与验证不一致。1.2 控制上述偏差情况的基本方法或思路：1.2.1每年对热分布、热穿透试验和微生物挑战试验进行再验证，灭菌过程F0 12、FH 1000。在每次灭菌前，操作人员必须确认灭菌设备相关参数，灭菌 后对自动打印的相关记录进行复核并归档保存。（再验证要求，一般空载热分布、满载热分布、热穿透、微生物挑战性肯定每年 要做，再验证到底是连续三次还是一次就行了，争论比较多，首次

41、验证必须3 次，再验证本人认为一次就够了，但是也有人认为连续三次才符合验证的持续稳 定要求，这个没有找到GMP的文字依据，各种指南莫衷一是。对于装载方式，因 为有N多种，如果每年的再验证每种装载方式都做三次，那工作量不得了，所以 建议，再验证只做其中一种装载方式，几种装载方式轮流每年做。工艺验证据说 要3次，我看到了文字依据，但是工艺没有变，设备没有变更的情况下，可以不 做再验证，又有要求说至少每 2 年要做一次，那就 2年做一次工艺再验证吧，但 是，培养基灌装模拟，可是要半年一次，或者 1 年 2 次。）1.2.2 灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统 以及操作人员

42、的监督之下，最大限度地避免人员操作带来的风险。（需要2 套独立的监控系统，恐怕很少有满足要求的了,努力啊努力）仪器仪表定期校验，并有校验合格且在有效期内标识。（这是最基本的）1.2.3 灭菌工序所在区域与外界联锁隔离，灭菌后的物品必须在已灭菌区卸载。在转运过程中无菌操作，必须存放于百级层流罩下，标识清楚，并规定存放有效 期。（双门互锁，物品灭菌后未完全密封条件下储存转运及装配需B+A,密闭容器内 的转运存放，可以在B级下）1.2.4 再验证时，装载方式利用照片（或图片）来记录，并将其满足验证要求的 照片（或图片）附于相关 SOP 中。生产时严格按照 SOP 的装载方式进行。（装载方式有照片，照

43、片附入操作SOP,按照照片装载）2. 瓶清洗和除热原过程2.1瓶清洗和除热原过程及设备易出现的偏差：西林瓶本身具有缺陷；洗瓶 机清洗西林瓶的注射用水和压缩空气的澄明度达不到要求；灭菌隧道烘箱除热 原的无菌保证值向低偏移，达不到无菌保证的要求；灭菌隧道烘箱的仪器仪表 不准确；最冷点达不到除热原温度；灭菌隧道烘箱的环境达不到百级要求。2.2 控制上述偏差情况的基本方法或思路：2.2.1与药品接触的内包材按GMP要求对供应商进行严格的审计，其供应商应保 持稳定。2.2.2 在清洗前对西林瓶进行检查，将有缺陷的西林瓶剔除。（清洗前的检查，恐怕很多企业做不到，安瓿瓶有摆盘子操作，可以检查剔除不 合格品，

44、西林瓶就难做了，企业不想浪费一个人专门做清洗前的认真检查）2.2.3 非连续生产前对注射用水管道进行纯蒸汽消毒。压缩空气和注射用水终端 装有除菌过滤器，每次洗瓶时检查压缩空气和注射用水的可见异物，可见异物检 查合格才可以生产。（对注射用水进行纯蒸汽消毒，如果我的注射用水系统80C以上保温循环，就不 需要每次生产前纯蒸汽消毒了，那么可以这样理解，非连续生产，指的是注射用 水可以停止运行，只要生产前做一个纯蒸汽消毒就可以了，但是我们的注射用水 通常都是24 小时不停的循环，按照这个理解，可以不循环，我们的工艺管道， 平时不生产时，都是 24小时通纯蒸汽进行保护的，似乎更没有必要，但是为了 降低风险

45、，越严越好吧！每次洗瓶时检查压缩空气和注射用水的可见异物，这个 肯定要检查，终端过滤器就不需要每次使用前做完整性测试了，定期做完整性测 试，定期做SIP,定期更换，就可以了，周期嘛，自己可以规定，我们都有规定， 现在懒得去查了）2.2.4 每年对热分布、热穿透试验和微生物挑战试验进行再验证。在每次生产前， 操作人员必须确认设备相关参数，生产结束后对自动打印的相关记录进行复核并 归档保存，灭菌隧道烘箱的仪器仪表定期校验，并有校验合格且在有效期内标识。（请参阅1.2.1 的备注）2.2.5 每年对灭菌隧道烘箱内的高效过滤器进行检漏测试试验和检测隧道烘箱 内空气悬浮粒子数达到百级要求。（无菌区好像要

46、求高效过滤器每半年做一次PAO检漏，怎么这个干热灭菌隧道的 高效检漏反而不如洁净房间高效那么严格，不理解，理解不理解遵照执行吧！）3. 药液配制过程3.1药液配制过程易出现的偏差：原辅料微生物、内毒素失控；注射用水的 微生物、内毒素量失控；除菌过滤过程中除菌性不能完全保障；过滤器的长 时间使用，会使产品的有关物质增加；配滤系统在清洗、灭菌过程存在不可接 受的残留污染下一批产品。3.2 控制上述偏差情况的基本方法或思路：3.2. 1原辅料的购进均按GMP要求进行严格把关，其供应商应保持稳定。按批检 查微生物、内毒素负荷，并确保物料的储存条件、时间不会加大污染的风险。（原辅料是否全检，这个，有争议

47、，按道理说，供应商完全可信的话，应该不需 要全检，甚至不需要检验，就像出厂的药品，有出厂检验单，医药公司要做全检， 医院要做全检，是不是护士在使用前也要全检？这个虽然是钻牛角，但是质量不 是检验出来的，是过程控制出来的，什么是放心药，什么是合格供应商，什么是 免检，什么是诚信，很值得制药行业反思！）3.2.2 规定药液配制到除菌过滤的时间间隔，除菌过滤到灌装的时间间隔。这个还是要验证一把,最差条件，最长时间，挑战一下）3.2.3对注射用水系统进行验证，日常管理中，注射用水70C以上高速循环，按 照 SOP 要求，对总送、回水口和使用点取样进行日常检验。推荐对关键使用点（配 制），每批投料时进行

48、同步取样注射用水检验微生物和内毒素。（我们是80C保温循环，高速指的是啥，这里不清楚，一般泵出口 1.5m/s,回水 据说0.9m/s,又有资料说0.6以上就可以保证湍流状态，雷诺系数好像是4000, 可以保证微生物的不滋生）3.2.4 生产前后对除菌过滤器进行完整性试验。滤芯应定期更换，按品种专用。（我们对产品的无菌过滤器是一批一更换，有时候是 2 根串联，扔掉浪费啊，还 好这里规定定期更换，可以用100次，但是要验证O（G_G）O哈哈）3.2.5配滤系统清洗、灭菌过程已验证有效性，生产过程严格按照SOP要求对配 滤系统进行清洗、灭菌，并加强操作人员的培训。（这条可以做到）4. 无菌灌装过程

49、4.1无菌灌装过程易出现的偏差：药液的浓度变化，影响装量准确度；灌装 前环境对药液质量（无菌、澄明度、有关物质、无菌转移等的影响；灌装前操 作人员对环境和灌装过程的影响；无菌灌装过程中的悬浮粒子和微生物不符合 规定,温湿度和压差发生偏移。4.2 控制上述偏差情况的基本方法或思路：4.2.1 药液除菌过滤后进行中间体检测，由配制后药液浓度确定半成品的装量。 为保障灌装过程药液澄明度和装量的精确度，生产过程定时抽检。无菌灌装用的 连接管硅胶管应定期更换。（中间体检测 OOS 咋办啊，调查处理也要很久。硅管定期更换，怎么定期啊，我 们要用衬四氟的软管，欢迎提供信息）4.2.2 药液除菌过滤后密闭存放

50、于带呼吸器的不锈钢桶内，同时严格规定药液在 灌装间的存放时间，以保证药液质量。（验证保存时间）4.2.3 对无菌操作岗位员工应从素质、教育和培训等方面较优秀的人员中进行挑 选。在保持无菌操作岗位员工稳定和减少员工流动性的同时，加强员工在无菌操 作和微生物等方面的培训，避免在无菌操作过程中产生不规范的操作。人员培训是次要的，高薪才是留住优秀员工的有效的手段） 无菌灌装过程所用的工器具及灌装机可拆卸部件均需经过灭菌后才能进入灌装 间进行使用，灌装机的其它部件在生产前必须进行消毒，灌装区的工作服需经湿 热灭菌才可以使用。灌装区一律使用经过除菌过滤的消毒液和注射用水。（直接接触药品的部分，灭菌，非直接

51、接触的部件，消毒，机器设备随着环境消 毒灭菌，应该可以，所有介质，除菌过滤）灌装区的操作人员在无菌灌装操作过程中必须戴无菌手套进行无菌灌装操作，并 对手部进行定时消毒。进箱过程中禁止操作人员进出灌装间。每年至少进行二次 培养基无菌灌装试验，或有重大变更时进行培养基无菌灌装试验。（这条很浅显易懂了）4.2.4 定时检查空调系统的初、中效过滤器的阻力是否发生偏移，若偏移，对初、 中效过滤器按相应的标准操作规程进行清洗。空调高效过滤器每年进行一次检漏 测试,定期用经验证的消毒方法对环境进行彻底消毒。（我们每四小时做一次空调机组的运行记录，新风滤网一周更换一次，初、中效压差1.5倍初阻力或3、6个月定

52、期更换，有维护SOP，有年度月度维护计划， 有年度月度维护记录和总结报告）明确规定对环境发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采 取调查、恢复的方法与措施。检查无菌灌装间的温湿度计，是否在校正有效期内； 检查空调系统的温湿度控制系统是否发生偏移。（若偏移，对温湿度控制系统进 行调整，使之在有效范围内。）每批生产时对无菌灌装间进行全生产过程的动态 环境监测，对操作人员手部和无菌衣进行表面微生物检测；每月对无菌区的悬浮 粒子和微生物进行监控；每年对空调系统的综合性能进行一次再验证。（明确规定对环境发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应 采取调查、恢复的方法与措施。这

53、一条规定的好，很多企业都不做，我们也没认 真做，以前有措施，不够完善，正在补充）5. 冻干过程5.1冻干过程及设备易出现的偏差：冻干机无在线灭菌功能，箱体消毒不彻底； 物料采用人工转移，对产品产生污染；产品全压塞后，部分产品的胶塞会跳 起。5.2 控制上述偏差情况的基本方法或思路：5.2.1 增加外置式灭菌器（如冷孢子杀菌剂、气化双氧水等）灭菌功能，并加强 操作人员的培训。工器具及无菌服均需经过灭菌后，并在灭菌有效期内才可以使 用。（增加外置式灭菌器指的是环境灭菌吧，也可以对冻干机箱体进行灭菌，双氧水 用得较多也成熟）5.2.2 加强员工在无菌操作和微生物等方面的培训，严格管理，在无菌操作过程

54、 中避免不规范的动作，避免人员在产品的正上方活动。操作人员在无菌操作过程 中必须戴无菌手套进行无菌操作，并对手部进行定时消毒。5.2.3 全压塞前调节真空度，使西林瓶内的真空度达到最佳值，再进行全压塞。6. 轧盖、外观检查及贴签包装6.1轧盖、外观检查及贴签包装生产过程易出现的偏差：轧盖紧密度检查不合 格，导致产品的密封性不合格；外观检查时不能完全挑拣出不合格产品；贴 签上产品批号、有效期打印模糊或不端正;包装过程中不同生产批号产品混淆， 包装小盒上产品批号、生产日期、有效期打印模糊或不端正；外包材物料不平 衡，导致贴签或包装产生混淆。6.2 控制上述偏差情况的基本方法或思路：6.2.1 轧盖

55、开始时先轧数十瓶，检查轧盖后产品的紧密度，检查合格后才能开始 大量轧盖。检查不合格，调节轧盖机的轧头及相关部件直至轧盖合格为止。轧盖 过程中定期抽查轧盖产品的紧密度，发现不合格即立即调整轧盖机，不合格产品 全部销毁。（轧盖不合格就要销毁产品，对于贵重药物压力超大，但是非最终灭菌产品，只 好如此，个人私下里偷偷地认为，重新轧盖，风险也不是很大，拆了盖子，消一 下毒，再轧盖）6.2.2 为保证灯检质量，生产前匹配轧盖机与灯检机的速度，使产品能逐瓶进行 外观检查，将有缺陷的产品剔除。（粉针灯检，需要瓶子全程滚动，但是也不能保证 100%发现异物，尽可能努力 吧）6.2.3对外观检查操作人员进行培训考

56、核。灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼 睛必须休息10 分钟，并定时更换操作人员。灯检工定期接受视力检查，确保检 查人员的辨认能力的有效性。（这个浅显，但是灯检工休息，轮流灯检，他们也太轻松了吧，要满负荷劳动， 否则除掉中间休息时间，哈哈，相互换换岗位调整一下还好，否则老板会不满意）6.2.4 生产前要对贴签、小盒和中盒打印内容进行确认，并有专人复核，生产过 程中进行不定时抽查，发现不合格立即停机，重新调整直至合格为止。中间过程在线监测纸盒说明书等缺陷，自动剔废）6.2.5 加强包装过程的管理，在同一间包装间及同一时间内只允许包装同一生产 批号的产品。（同一包装间，如果有“有效”的硬隔离措施，应该可以同时包装不同生产批号 的产品）6.2.6 贴签或包装过程中，注意外包材的损耗，使每一包材的损耗都有据可查， 外包材的领用要双人进行，要求一人领用一人复核。（物料平衡计算）