糖尿病肾病诊治新进展

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1、糖尿病肾病诊治的新进展糖尿病肾病诊治的新进展湖南省马王堆医院湖南省马王堆医院秦爱平 1.流行病和发病机理研究 2.诊断 3.危险因子 4.预防策略和治疗内 容 流行病和发病机理 第一部分糖尿病肾病（糖尿病肾病（diabetic nephropathy)即糖尿病即糖尿病肾小球硬化症，涉及肾脏小血管和肾小球病肾小球硬化症，涉及肾脏小血管和肾小球病变，造成蛋白尿排泄和滤过异常。变，造成蛋白尿排泄和滤过异常。u 持续白蛋白尿持续白蛋白尿u 高血压高血压u 进行性肾功能减退进行性肾功能减退u 心血管并发症的致残率及死亡率高心血管并发症的致残率及死亡率高定定 义义 v据中华医学会肾脏病学分会据中华医学会肾

2、脏病学分会(1999)统计：统计：我国的需要进行血液透析患者中糖尿病肾我国的需要进行血液透析患者中糖尿病肾 病（病（DN）患者）患者 仅次于肾小球肾炎仅次于肾小球肾炎，高据第，高据第二位二位（13.5%）流 行 病 学(1)在美国的同类型研究中 我们注意到 对于需要透析治疗病人的原始诊断中：流 行 病 学(2)糖尿病肾病约占糖尿病的 1/3在 2001年,41,312 位糖尿病患者因合并终末期肾病开始接受治疗2001年用于治疗肾衰的花费是$228 亿v多个系统的不同基因多态性多个系统的不同基因多态性 v持续性高糖持续性高糖v肾脏血流动力学改变肾脏血流动力学改变v细胞因子，生长因子，趋炎症反应物

3、质细胞因子，生长因子，趋炎症反应物质 v氧化应激氧化应激:Oxidative Stress糖尿病肾病的发病机理（糖尿病肾病的发病机理（1）高血糖高血糖细胞外液 血浆和系膜蛋白糖基化 膜选择性肾血流量增生增生水份(细胞间液)基底膜增厚微量白蛋白尿微量白蛋白尿超滤过超滤过肾脏超负荷糖尿病肾病的发病机理糖尿病肾病的发病机理糖尿病糖尿病肾脏局部活性因子肾脏局部活性因子血管紧张素血管紧张素血栓素血栓素内皮素内皮素PDGFPKCTGF-TGF-ECM合成合成肾小球高滤过肾小球高滤过高血糖高血糖AGEECM降解降解肾小球硬化肾小球硬化肾小球肥大肾小球肥大I 型 (n=16)II 型(n=16)Biesenb

4、ach et al.;Nephrol Dial Transplant(9),1994.糖尿病肾病的进展速率糖尿病肾病的进展速率基线时蛋白尿基线时蛋白尿 500 mg/24 小时和平均小时和平均 S Cr 为为1.0 mg/dl122型糖尿病诊断为蛋白尿发生终末期肾脏病的状况终末期肾脏病累计率(%)05101520253002468101214161820诊断为蛋白尿后的年数Humphrey et al.Ann Int Med 1989;111:788-796.诊断 第二部分临床诊断需综合分析，全面评价，主要包括：临床诊断需综合分析，全面评价，主要包括：v临床临床v病理病理v免疫病理分析免疫病理

5、分析v并发症并发症诊诊 断断*晨尿白蛋白晨尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值30mg/g作为检测微量白蛋白尿作为检测微量白蛋白尿的筛选方法的筛选方法*微量白蛋白尿可以是高血压的表现微量白蛋白尿可以是高血压的表现*30%的的型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变*20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病，糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病，糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检*、期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、管型者需除外多发性

6、骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾相关性肾病，亦需肾活检。病，亦需肾活检。临床诊断临床诊断vDM病史数年（常在病史数年（常在610年以上）年以上）v出现持续性微量白蛋白尿（出现持续性微量白蛋白尿（UAE20200g/min或或30300mg/24h）v24小时白蛋白总量是金指标，随机尿样应作白蛋白小时白蛋白总量是金指标，随机尿样应作白蛋白/肌肌酐比值酐比值(ACR)vACR意义相当于意义相当于AER，敏感性，敏感性90，特异性，特异性84，阈值：，阈值：男性男性 2.5mg/mmol；女性；女性 3.5mg/mmol 早期糖尿病肾病的诊断早期糖尿病肾病的诊断vT1DM：青春期后出现尿蛋白，合并视

7、网膜病变。：青春期后出现尿蛋白，合并视网膜病变。80确诊确诊vT2DM：出现尿蛋白，合并典型神经病变，特别是体位：出现尿蛋白，合并典型神经病变，特别是体位性低血压，有利诊断性低血压，有利诊断 vT2DM：伴肾功能减退有下列情况亦有利诊断：伴肾功能减退有下列情况亦有利诊断 肾影缩小相对出现晚肾影缩小相对出现晚 高血压难控制且对盐特别敏感高血压难控制且对盐特别敏感 贫血出现较早贫血出现较早 肾淀粉样变性:偏振光显微镜下刚果红染色呈红绿色膜增生性肾炎:有结节,常见不等量的系膜细胞插入呈双轨样改变肥胖相关性肾病:无结节性病变轻链沉积病:有结节,血清中存在异常单克隆免疫球蛋白DN鉴别诊断鉴别诊断v DN

8、合并肾脏病变，可能是合并肾脏病变，可能是DN或非糖尿病性肾脏病变或非糖尿病性肾脏病变(NDRD)NDRD 肾活检证实肾活检证实 比例为比例为1085，平，平均均2030（T1DM 5；T2DM 30）病理种类十分广泛：几乎包括所有原发的病理病理种类十分广泛：几乎包括所有原发的病理类型，在欧洲以类型，在欧洲以MN常见，在亚洲以系膜增殖性常见，在亚洲以系膜增殖性肾炎和肾炎和IgA肾病常见；继发性肾病，如肾病常见；继发性肾病，如狼疮性肾炎狼疮性肾炎（LN）、乙肝病毒相关性）、乙肝病毒相关性肾炎、肾炎、紫癜性紫癜性肾炎肾炎、淀粉样肾淀粉样肾病病（RA）等也可见）等也可见DN鉴别诊断鉴别诊断v NDRD

9、临床表现临床表现 明显血尿及管型，病史10年 突然出现大量蛋白尿，但肾功能良好且DM病情稳定者 突然出现肾功能急骤恶化，特别是无持续性蛋白尿者 病史10年，出现肾脏病变而无视网膜病变 血清型胶原水平增高不明显DN鉴别诊断鉴别诊断2型糖尿病肾活检指征型糖尿病肾活检指征*病史小于病史小于5年年*无视网膜或周围神经病变无视网膜或周围神经病变*正常或接近正常正常或接近正常 41%（其中（其中59%无视网膜病变）无视网膜病变）*间质病变间质病变 33%*典型糖尿病肾病典型糖尿病肾病 26%2型糖尿病伴微量白蛋白尿型糖尿病伴微量白蛋白尿5353例肾活检结果例肾活检结果（KIKI，19991999，5252

10、（S63S63）：）：S40S40）*糖尿病肾病糖尿病肾病 69%*非糖尿病肾病（肾炎）非糖尿病肾病（肾炎）13%*肾小球正常肾小球正常 18%从人口统计学、临床和实验资料无法区分从人口统计学、临床和实验资料无法区分2型糖尿病伴蛋白尿、无视网膜病变型糖尿病伴蛋白尿、无视网膜病变9393例肾活检结果（例肾活检结果（KIKI，20002000，5858：19191919）*典型糖尿病肾病典型糖尿病肾病 22%*糖尿病肾病合并非糖尿病肾病糖尿病肾病合并非糖尿病肾病 28%*非糖尿病肾病非糖尿病肾病 49%2型糖尿病伴蛋白尿或肾病综合征、型糖尿病伴蛋白尿或肾病综合征、无视网膜病变无视网膜病变7676例

11、肾活检结果例肾活检结果 (Nephrol Dial Transplant 2001,16(S6):S86)(Nephrol Dial Transplant 2001,16(S6):S86)*糖尿病肾病（糖尿病肾病（Scr 148-526umol/L）28%*糖尿病肾病合并非糖尿病肾病糖尿病肾病合并非糖尿病肾病 50%（IgA肾病、紫癜肾）肾病、紫癜肾）*非糖尿病肾病非糖尿病肾病 22%（膜性肾病、微小病变各（膜性肾病、微小病变各2例）例）2型糖尿病伴肾病综合征型糖尿病伴肾病综合征1818例肾活检结果（资料来源同上）例肾活检结果（资料来源同上）v 基底膜增厚基底膜增厚v 系膜基质增多系膜基质增多

12、v 足突融合足突融合v 无电子致密物沉积无电子致密物沉积电镜：早期诊断电镜：早期诊断DN的主要手段的主要手段v 常见常见IgG、纤维蛋白、白蛋白在肾小球、纤维蛋白、白蛋白在肾小球毛细血管壁上呈线样沉积，有时还可见毛细血管壁上呈线样沉积，有时还可见其他免疫球蛋白及补体成分其他免疫球蛋白及补体成分v 有无白蛋白同时沉积是鉴别要点有无白蛋白同时沉积是鉴别要点 免疫荧光危险因子分析第三部分高血压高血压蛋白尿蛋白尿肥胖肥胖HbAIc高脂血症高脂血症吸烟吸烟基因多态性基因多态性糖尿病肾病发生发展的危险因素糖尿病肾病发生发展的危险因素*1型糖尿病主要是舒张压升高。型糖尿病主要是舒张压升高。1型糖尿病型糖尿病

13、10年时高血压发生率年时高血压发生率5%，20年年30%，40年年70%。无糖尿病肾病者几乎不发生高血压。伴蛋白。无糖尿病肾病者几乎不发生高血压。伴蛋白尿者血压明显高于无蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。尿者血压明显高于无蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。*2型糖尿病主要是收缩压升高。诊断时型糖尿病主要是收缩压升高。诊断时40%已有高血压，且半数无已有高血压，且半数无白蛋白尿。白蛋白尿。*血压高与血压高与GFR下降速度密切相关（下降速度密切相关（MDRD研究），血压越低下降速研究），血压越低下降速度越慢。肾自身调节血流和压力的能力受损，全身血压直接传递度越慢。肾自身调节血流和压力的能力受损，全身血

14、压直接传递至肾小球内。至肾小球内。*自主神经病变，自主神经病变，24h内血压变动较大内血压变动较大*降血压没有最低值（阈值）。血压与效果之间非降血压没有最低值（阈值）。血压与效果之间非“J”曲线。血压曲线。血压低时生活质量好。低时生活质量好。高血压高血压0-2-4-6-8-10-12-1495 98 101 104 107 110 113 116 119r=0.69;P1g者 125/75mmHg MABP 92mmHg 1g者 130/80mmHg MABP 97mmHg （MDRD提出)控制血压目标控制血压目标Bakris GL.Diabetes Res 1998;39(suppl):S3

15、5-42.平均动脉压平均动脉压(mm Hg)GFR 下降下降 (ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;p 0.05对对2型糖尿病肾病超过型糖尿病肾病超过3年的研究结果年的研究结果DCCT DCCT：强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白：强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低蛋白尿发生率降低34%34%，但仍有，但仍有16%16%的病人发生微量白的病人发生微量白蛋白尿，这些病人血糖控制仍不理想（蛋白尿，这些病人血糖控制仍不理想（15015030mg/dl30mg/dl），），未达到未达到126mg/dl126mg/dl

16、，也与遗传因素有关，也与遗传因素有关UKPDSUKPDS：严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低率降低33%33%，降低，降低2 2型糖尿病患者型糖尿病患者DNDN的发生的发生控制血糖控制血糖确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病病人临床并发症的发生 评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲、格列本脲(优降糖)、胰岛素或二甲双胍(仅肥胖病人)的治疗5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选，4209名被随机进行治疗，平均随访11年设计目的病人v 微白蛋白尿发生率下降33%v 临床蛋白尿发生率下降56%v 微血管并发症下降35%

17、英国前瞻性糖尿病研究英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)Stratton：HbAc1从5%升到11%的模型分析vMI患病率增加2倍v微血管患病率增加10倍UKPDS后续研究结果后续研究结果v二甲双胍 850mg Bid 1073例 对照组 1082例 v平均随访2.8年v与对照组相比，发生DM危险性下降31%糖尿病预防计划（糖尿病预防计划（DPP)目的 研究血糖控制对1型糖尿病并发症发生和发展 的影响设计 病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素 (多次注射、滴注泵）并进行血糖监测的强化 治疗组病人 1441例1型糖尿病人,平均随访6.5年糖尿病控制与并发症的研究糖尿病控制与并发症的研究(DCCT

18、)N Engl J Med.1993;329:977-986.并发症 危险性下降(%)可信区间(95%)视网膜病变出现 76 62-85(一级预防)视网膜病变进展 54 39-66(二级预防)尿白蛋白排泄(mg/24hr)40 39 21-52300 54 19-745年中临床肾病*60 38-74*除外了开始时就患有临床期肾病的病人,N1441 Hoodwert BJ et al,Cleve Glin J Med,1994;61:34-37DCCT:强化血糖控制强化血糖控制降低了糖尿病并发症的发生和进展降低了糖尿病并发症的发生和进展DCCT研究还显示严格控制血压使微量白蛋白研究还显示严格控制

19、血压使微量白蛋白尿的发生率降低尿的发生率降低39%，白蛋白尿的发生率降低，白蛋白尿的发生率降低54%。但在一级预防中仍有但在一级预防中仍有16%，二级预防中有，二级预防中有26%发生微量白蛋白尿，且后果在发生微量白蛋白尿，且后果在3年后出现，说明年后出现，说明还需要其他措施。还需要其他措施。v空腹血糖 FPG 6mmol/Lv餐后2h血糖PPG7.8mmol/Lv糖化血红蛋白HbA1C5.5mmol/L 51%v TG2.0mol/L 41%v LDL-C4.2mmol/L 73%v HDL0.9mmol/l 38%T2DM血脂异常患病率血脂异常患病率Ian Hamilton-Craig 澳大

20、利亚vLDL-C 1.15mmol/L（男）1.40mmol/L（女）vTG1.7mmol/LvTC5.2mmol/L调脂治疗目标（调脂治疗目标（ADA）v降低降低LDL-C 首选首选:HMG-CoA 还原酶抑制剂还原酶抑制剂(他汀类他汀类)次选次选:胆碱结合树脂或非诺贝特胆碱结合树脂或非诺贝特v提高提高HDL-C,降低降低 TG 考虑选用贝特类和考虑选用贝特类和/或他汀类或他汀类(烟酸相对禁忌烟酸相对禁忌)药物治疗药物治疗ADA.Diabetes Care.1999;22:S56-S59.噻嗪类利尿剂降压肯定噻嗪类利尿剂降压肯定 发生低血钾可抑制胰岛素分泌发生低血钾可抑制胰岛素分泌使用过量有

21、诱发高渗性非酮症性昏使用过量有诱发高渗性非酮症性昏迷的可能迷的可能利尿剂 抑制胰岛素分泌抑制胰岛素分泌 掩盖低血糖症状掩盖低血糖症状 延迟低血糖恢复延迟低血糖恢复 减少周围组织血流，加重间歇性跛行减少周围组织血流，加重间歇性跛行 血脂升高血脂升高 支气管痉挛支气管痉挛?使用外源性胰岛素时，对血糖升高的作用可忽使用外源性胰岛素时，对血糖升高的作用可忽略，但应防止低血糖略，但应防止低血糖?选择性选择性1-受体阻滞剂副反应轻受体阻滞剂副反应轻-受体阻滞剂 可提高胰岛素敏感性，对防治高血可提高胰岛素敏感性，对防治高血糖有利糖有利可降低总胆固醇和提高高密度脂蛋可降低总胆固醇和提高高密度脂蛋白胆固醇白胆固醇-肾上腺素能阻滞剂 调脂治疗：他汀类调脂治疗：他汀类醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂氨基胍氨基胍其他治疗措施控制血压、微量白蛋白、血糖，脂质代谢紊控制血压、微量白蛋白、血糖，脂质代谢紊乱对延缓肾病，视网膜病变和自主神经病变的发乱对延缓肾病，视网膜病变和自主神经病变的发展均有效。展均有效。控制多种因素控制多种因素出现持续性蛋白尿后自然病程为出现持续性蛋白尿后自然病程为5-7年。目年。目前病程的中位数为前病程的中位数为16年（年（4-21年），年），35%死于死于ESRD。预预 后后