结直肠癌的化疗联合靶向药物治疗

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1、结直肠癌的靶向治疗结直肠癌的靶向治疗结直肠癌的治疗诊断晚期晚期CRC局部肿瘤局部肿瘤辅助性化疗辅助性化疗手术手术治愈局部晚期局部晚期 手术手术+/-局部治疗局部治疗远处转移远处转移化疗化疗化疗化疗进展进展治愈复发60%40%辅助性化疗辅助性化疗45%术后辅助化疗一般在手术后术后辅助化疗一般在手术后2-8周开始周开始术后辅助化疗指征 0期：术后定期观察，无需辅助化疗。I期：一般不需辅助化疗，但有血管/淋巴管侵犯者应行辅助化疗 期应当确认有无以下高危因素：（1）组织学分化差,T4 （2）血管淋巴结浸润 （3）术前肠穿孔 （4）检出淋巴结不足14枚 如无高危因素建议随访，或单用氟尿嘧啶类 III期：

2、术后常规辅助化疗 IV期：全身化疗结直肠癌常用化疗药物 氟尿嘧啶及其衍生物氟尿嘧啶及其衍生物 奥沙利铂奥沙利铂(Oxaliplatin)伊立替康伊立替康(Irinotecan)结直肠癌化疗方案 亚叶酸钙亚叶酸钙/5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（CF/5-FU，q3w）CF 60-200 mg/m2 iv.gtt 2h d1-5 5-FU300-500mg/m2 iv.gtt 4-6h d1-5 CF可促使5-FU活性代谢产物与TS（胸苷酸合成酶）共价形成三元复合物，加强5-FU的抗肿瘤活性（）有效率大约（）有效率大约20%左右左右（）（）MST从最佳支持治疗的的从最佳支持治疗的的6个月延长到个月延长到

3、11个月个月（）（）5-Fu的连续静滴用药方法，除了手足综合征的的连续静滴用药方法，除了手足综合征的发生率增加外，发生率增加外，血液系统和消化道副作用明显血液系统和消化道副作用明显减轻。减轻。FOLFOX4方案（方案（Q2W，共共1212周期周期）奥沙利铂奥沙利铂 85 mg/m2 iv.gtt 2h d1亚叶酸钙亚叶酸钙 200mg/m2 iv.gtt 2h d1-25-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 400mg/m2 快速快速iv.gtt d1-2 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶600mg/m2 持续静注持续静注22h d1-2(1)晚期结直肠癌的一线化疗方案晚期结直肠癌的一线化疗方案(2)不良反应主要是外周神经

4、毒性、消化道反应。不良反应主要是外周神经毒性、消化道反应。(3)与与5-Fu/CF相比相比有更高的有效率有更高的有效率更长的无疾病进展时间更长的无疾病进展时间亚叶酸钙亚叶酸钙 400 mg/m2 400 mg/m2 5-Fu 400 mg/m25-Fu 400 mg/m2静脉推注静脉推注,然后然后600 mg/m2600 mg/m2持持续静脉输注续静脉输注22h,d1-222h,d1-2注意注意：（：（1 1）亚叶酸钙亚叶酸钙与伊立替康同时输注与伊立替康同时输注,持续时间相同持续时间相同,在在5-Fu5-Fu之前之前（2 2）主要不良反应是）主要不良反应是迟发性腹泻迟发性腹泻、3/43/4度黏

5、度黏膜炎、恶心膜炎、恶心/呕吐和脱发呕吐和脱发XELOX方案（方案（Q3W，6周期）周期）奥沙利铂 130mg/m2 iv.gtt 3h d1 卡培他滨 1000mg/m2 po bid d1-14注意：（1）主要不良反应是周围神经毒性、手足综合征和皮肤色素沉着。（2）XELOX的安全性易于控制，患者接受化疗的依从性相对较好目前常见应用于临床的靶向治疗药物如下：1.小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 易瑞沙(Gefitinib,Iressa,吉非替尼)埃罗替尼(Erlotinib,Tarceva)被用于治疗晚期非小细胞肺癌。2.抗抗EGFR单克隆抗体单克隆抗体 西妥昔单抗(C

6、etuximab,C225)特异性阻断EGFR的IgG1单克隆抗体 被用于治疗晚期结直肠癌。3.抗抗VEGF单克隆抗体单克隆抗体 贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)人源化抗VEGF单抗,治疗晚期大肠癌,在缓解率生存期、疾病进展时间等方面有明显疗效 4.其他分子靶向治疗药物其他分子靶向治疗药物 临床已使用较广泛的有:利妥昔单抗(美罗华)治疗B细胞淋巴瘤、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗乳腺癌、甲磺酸伊马替尼(格列卫)治疗胃肠道间质瘤,临床均已证明了其有效性。结直肠癌靶向治疗结直肠癌靶向治疗 抗VEGF（血管内皮生长因子）单克隆抗体-贝伐单抗 抗EGFR（表皮生长因子受体）单克隆抗体-西妥

7、昔单抗 帕尼单抗（一）西妥昔单抗（一）西妥昔单抗（C-225C-225）是一种针对表皮生长因子受体（是一种针对表皮生长因子受体（EGFREGFR）的单抗的单抗（人鼠嵌合的单克隆抗体），可以阻断（人鼠嵌合的单克隆抗体），可以阻断EGFREGFR胞膜胞膜外配基诱导的磷酸化。阻断与肿瘤细胞增殖有关外配基诱导的磷酸化。阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。转移，促进细胞凋亡。用法用量：用法用量：首次首次400mg/m2 400mg/m2 iv.gttiv.gtt ，滴速不能超，滴速不能超过分，过分，随后随后250m

8、g/m2 250mg/m2 iv.gttiv.gtt，每周一次，每周一次，持续滴注不能低于小时，直至疾病进展或不能持续滴注不能低于小时，直至疾病进展或不能耐受，或者严重输液反应。耐受，或者严重输液反应。肿瘤生长的血管依赖性理论：1971年，哈佛大学Judah Folkman博士提出了即肿瘤的发生发展不仅与肿瘤细胞本身的增殖有关，更离不开微环境，尤其是肿瘤血管的支持。当肿瘤体积不超过2mm3时，肿瘤无独立血供，主要依靠弥散获得营养，肿瘤处于静息期。随着肿瘤的发展，肿瘤细胞分泌多种因子分泌多种因子，促使供应肿瘤的血管生成，拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移。同时，肿瘤血管不成熟，结构紊乱扭曲

9、，有裂隙，易渗漏，使肿瘤组织间压增高，肿瘤组织特别是中心的肿瘤细胞相对血供不足，总是处于缺氧状态，营养物质相对缺乏，这些都进一步促使肿瘤细胞增殖并易于发生侵袭转移。肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 肿瘤无血供，仅靠弥散肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超获取营养时，体积不超过过2mm3，处于静息期，处于静息期 肿瘤细胞分泌大量肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿，促使供应肿瘤的血管生成瘤的血管生成 拥有血供的肿瘤迅速拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、生长并可发生侵袭、转移转移微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重

10、要的作用 OPUS试验进行分析：西妥昔单抗+FOLFOX方案，对KRAS野生型的患者能获得良好的疗效，而BRAF基因突变型的患者也可以从西妥昔单抗中获益，但对KRAS突变型患者不仅不能获益，反而有害，与CRYSTAL研究结果相一致，这样确定可KRAS基因检测在mCRC中的作用，在接受西妥昔单抗治疗前必须对KRAS基因进行检测，KRAS基因及其突变特征 Ras蛋白作为细胞生长的关键调节因子，与细胞增殖，分化和血管生成密切相关，研究发现所有人类肿瘤里大约30-50%都含有ra基因的突变，突变后的ras蛋白处于活化状态，刺激细胞不断增殖，导致肿瘤的不断发展，KRAS基因处于EGFR信号传导通路的下游

11、，如“分子开关”一样调控EGFR的活化状态，所以KRAS基因发生突变，将促使肿瘤细胞不受控制的增殖，导致靶向药物失去作用，RAS蛋白与蛋白与EGFRRAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效在45%的患者中出现KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%Adapted from Roberts Der.Oncogene 2007Ras 突变:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳头状甲状腺癌(60%)NSCLC(30%)EGFR 过度表达:CRC(2777%)胰腺

12、癌(3050%)肺癌(4080%)NSCLC(1491%)MAPKMEKRafRasTGF-Grb2SosEGFR细胞增生临床研究证实：对于临床研究证实：对于KRAS突变的突变的mCRC患者，患者，EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益抑制剂不能获得更好的生存获益KRAS 野生型KRAS 突变型Cetuximab+FOLFIRI vs FOLFIRI(n=666)Cetuximab+FOLFIRI vs FOLFIRI(n=397)OS,月23.5 vs 20.0HR=0.80,95%CI:0.67,0.95(p=0.0094)16.2 vs 16.7HR=1.04,95%CI 0.83,1.2

13、8(p=0.7551)PFS,月s9.9 vs 8.4HR=0.70,95%CI:0.56,0.93(p=0.0012)7.4 vs 7.7HR=1.17,95%CI:0.89,1.54(p=0.2661)ORR,%57.3 vs 39.7HR=2.07,95%CI:1.52,2.83(p0.0001)31.3 vs 36.1HR=0.82,95%CI:0.54,1.24(p=0.3475)Van Cutsem,et al.ASCO GI 2010西妥昔单抗的用药及特点：、单药应用：对EGFR阳性、CPT-11耐药的晚期CRC，C225单药有效率11%；、联合化疗：联合FOLFOX4方案或者伊

14、立替康方案一线治疗转移性CRC，有效率72%。、并且不受既往用药的情况，是唯一可逆转化疗药物耐药的靶向药物。、对突变型无效，野生型可从西妥昔单抗联合化疗中获益。、最常见不良反应：皮疹，（皮肤毒性表现的严重程度与患者生存期正相关）其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图KRAS检测检测KRAS突变率：突变率：41.2%PIK ex.20检测检测KRAS/BRAF/NRAS野生型中野生型中PIK ex.20突变率：突变率：3.1%BRAF检测检测KRAS野生型中野生型中BRA

15、F突变率：突变率：7.2%NRAS检测检测KRAS/BRAF野生型中野生型中NRAS突变率突变率：4.8%四基因野生型比例：四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%De Roock W,et,al.Lancet Oncology 2010;11(8):753-62绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率帕尼单抗或为帕尼单抗或为RAS野生型野生型mCRC治疗新选择治疗新选择 抗EGFR单克隆抗体不同的特点单克隆抗体

16、构建抗体亚型t1/2/剂量靶点西妥昔单抗嵌合IgG1(ADCC?)+q1w(q2w)肿瘤细胞EGFR帕尼单抗人源IgG2+q2w/q3w肿瘤细胞EGFR34%鼠源蛋白鼠源蛋白嵌合嵌合5%鼠源蛋白鼠源蛋白人源化人源化100%鼠源蛋白鼠源蛋白全鼠源全鼠源100%人源蛋白人源蛋白全人源化全人源化cetuximabnimotuzumabpanitumumab-莫单抗-momab-昔单抗-ximab-目单抗-mumab-珠单抗-zumab鼠源嵌合全人源化人源化HAMA反应发生率降低抗体的分类抗体的分类ASPECCT：研究设计-期望得到帕尼单抗组期望得到帕尼单抗组OS非劣效于西妥昔单抗组的结果非劣效于西妥

17、昔单抗组的结果(Zpc评分评分27.7 HR=0.58(95%CI:0.340.99)HR=0.69(95%CI:0.371.3)0 5 10 15 20 25月月0 5 10 15 2025301.00.80.60.40.20Proportion surviving1.00.80.60.40.20Proportion survivingp=0.25p=0.04K-Ras 突变型(n=78,34/44)K-Ras 野生型(n=152,67/85)IFL+贝伐珠单抗 IFL+安慰剂以下生物标记物无论野生型或以下生物标记物无论野生型或突变型突变型贝伐单抗均贝伐单抗均可使患者获益可使患者获益Ince

18、 et al.JNCI 2005(0.451.10)(0.451.10)(0.150.70)(0.150.70)0.700.700.320.3226.3526.3525.0725.07 9999 47 4717.4517.4516.2616.26 9292 28 28191191 75 75P53 overexpressionP53 overexpression阳性阳性阴性阴性(0.300.95)(0.300.95)(0.321.42)(0.321.42)0.540.540.670.67 27.727.7NRNR 7676 35 3521.7221.7216.3616.36 6363 31 3

19、1139139 66 66P53 mutation statusP53 mutation status突变突变野生型野生型(0.371.20)(0.371.20)(0.340.82)(0.340.82)0.670.670.570.5719.9119.91 27.727.7 5151 68 6813.613.621.7221.72 3737 57 57 8888125125K-Ras K-Ras and and b-rafb-raf status status突变突变野生型野生型(0.011.06)(0.011.06)(0.340.82)(0.340.82)0.110.110.530.5315.

20、9315.9326.3526.35 7 7120120 7.957.9517.4517.45 3 3 97 97 1010217217b-rafb-raf 突变状态突变状态突变突变野生型野生型(0.371.31)(0.371.31)(0.340.99)(0.340.99)0.690.690.580.5819.9119.9127.727.7 4444 85 85 13.613.617.6417.64 3434 67 67 7878152152K-RasK-Ras突变状态突变状态突变突变野生型野生型(0.390.85)(0.390.85)0.570.5726.3526.3514714717.451

21、7.45120120267267所有受试者所有受试者 HRHR(95%CI)(95%CI)HRHR中位中位 (月月)n n中位中位 (月月)n n总计总计n n生物标识生物标识贝伐珠单抗贝伐珠单抗+IFL+IFL安慰剂安慰剂+IFL+IFL1.01.0 0.50.50.20.2mCRC中靶向药物的选择中靶向药物的选择 从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑 西妥昔单抗与FOLFIRI联合能获得生存获益 贝伐珠单抗与各种化疗方案联合，均能获得生存获益 从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响(BRAF，PI3K，PTEN)的角度来考虑 西妥昔单抗仅适用于KRAS野生型的患者 无论生物标志物(

22、如KRAS)为突变型或野生型，贝伐珠单抗均能使患者获得生存获益 从有效药物合理布局策略的角度来考虑 综合考虑KRAS状态、联合的化疗方案、安全性及治疗费用，贝伐珠单抗更适合于一、二线应用 西妥昔单抗更适合于一线以后的应用贝伐单抗的优缺点：贝伐单抗是世界上第一个被批准的抑制血管生长的单克隆抗体药物，美国国家网推荐贝伐单抗联合FOLFOX、FOLFIRI作为一线化疗后进展的mCRC,二线治疗推荐联合应用贝伐单抗，不良反应：高血压，蛋白尿，血栓形成（尤其是使动脉血栓事件发生率增加），出血，而血栓事件都是致命的，应当慎用。总结和展望分子靶向治疗药物：1、贝伐单抗、西妥昔单抗联合化疗治mCRC,无论一线

23、还是二线均显示出良好的疗效从而拓宽了患者的治疗选择。2、但机制未完全阐明，最佳剂量有待探索，安全性、有效性有待评估，而且费用高，限制了应用，化疗药物联合靶向治疗的标准疗程尚未明确，3、结直肠癌的治疗及维持治疗到底需要多少疗程？是化疗维持？化疗联合靶向药物维持？这个有没有规范？基因的检测标本类型：基因的检测标本类型：（1）手术切除的标本：新鲜组织和（或）石蜡包埋组织；（2）肠镜等活检标本；手术切除标本及活检标本均且有的病例，建议用手术切除标本进行检测；（3）血液：应用血液标本进行检测目前尚处于研究阶段，不推荐应用。2.标本处理：标本处理：（1）新鲜组织直接提取DNA。（2）石蜡包埋组织的标本处理：所有标本离体后及时进行标记、切开、固定等处理。应用新鲜配制的4%中性甲醛缓冲液固定标本，避免使用Bouin液等含重金属离子的固定液。固定液的量应至少为组织体积的10倍。活检标本固定6-12 h，手术标本固定648 h。固定温度以正常室温为宜。蜡块保存温度在32以下。THANK YOU