新型给药系统辅料的运用发展动态综述

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1、新型给药系统(DDS)辅料的运用发展动态综述摘要 本文概述了缓控释给药系统、靶向给药系统、透皮给药系统、生物黏 附给药系统和其他给新型给药系统的辅料的运用和研究现状关键词 新型给药系统 缓控释给药系统 靶向给药系统 透皮给药系统生物 黏附给药系统 辅料给药系统系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药 形式。目前药物制剂研究进入了一个全新的释药系统(DDS)时代，各种新的释药 系统发展极为迅速。可分为缓控释给药系统、靶向给药系统、透皮给药系统、生 物黏附给药系统、无针粉末喷射给药系统和其他给药系统。而药用辅料是药物制 剂的物质基础，新剂型的开发与运用总是离不开辅料的发展和运用，在

2、新型给药 系统中，辅料起着极其重要的作用，不仅可以改善和提高药物的稳定性、渗透性、 成模型、黏着性、润湿性、溶解性、生物相容性等，某些辅料还可以提供不同给 药系统所需的特殊性能。本文就课本和网络在该领域的研究开发状况作一概述， 供大家参考。一、缓控释给药系统(sustained and controlled drug Delivery system)1口服缓、控释制剂辅料发展状态近年来高分子材料的发展，促进了缓控释制剂的制备技术和新品种的开发。 口服缓控释制剂有十几种不同类型，如骨架型、包衣型、缓释小丸、胶囊、多层 缓释片等。1.1 骨架型缓释制剂辅料1.1.1 不溶性骨架缓释片制备水不溶性骨

3、架缓释片的工艺方法极多。常用的 材料有乙基纤维素、聚乙烯类、丙烯酸树脂类、乙烯醋酸乙烯共聚物等。由于 难溶性药物从骨架内释出的速率太慢，因而水溶性药物较适合此种骨架缓释片。1.1.2 溶蚀性骨架缓释片此种片剂以惰性的脂肪及蜡类基质为骨架材料与药 物制成片剂，药物的释放是借脂肪或蜡质的逐渐溶蚀来完成的， pH 值、消化酶 对脂肪酸酯的水解速度有一定影响。常用的材料有：蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、 聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的 致孔剂有微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)1500、PEG4000、 PEG6000 和水溶性表面活性剂等。1

4、.1.3 亲水凝胶骨架缓释片此种缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料， 其制备方法较为简单，将药物、骨架材料和适量的辅料混合均匀制粒，压制成片 剂即可。所制成的缓释片口服后在胃肠道消化液中膨胀形成凝胶，使释药时间延 长。此种类型药物释放受胃肠道的生理因素、pH值及蠕动速度影响较小。亲水 凝胶骨架材料可四类：纤维素衍生物、非纤维素多糖类、天然胶类、乙烯基聚合 物和丙烯酸聚合物等。1.1.4 胃内滞留片该技术使片剂滞留于胃中，延长药物释放时间，改善药物 吸收，利于提高生物利用度。胃内滞留片具有骨架释药特性，可视为特殊的骨架 片。其系由药物及亲水性胶体及其他辅助材料所制得的口服片剂，属于流体动力 学

5、平衡的制剂，又称胃漂浮片。可应用的材料有羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟 丙基纤维素（HPC）、甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素（CMC）等，也有用PVP 与聚乙烯醇（PVA）联合，或HPMC、PVP与PVA联用，还可加蜡类溶蚀型轻质 材料。1.2 包衣型缓释制剂辅料包衣型缓释制剂系选用一种或多种包衣材料对颗粒剂、小丸、片剂等进行包 衣，控制药物扩散和溶出，以延缓药物的释放。根据不同材料及药物性质，可以 采用不同的处方和工艺，分为微孔膜包衣缓释制剂、肠溶包衣缓释制剂、缓释胶 囊和小丸脉冲释药系统。1.2.1 微孔膜包衣缓释制剂用微孔膜包衣，常用的微孔包衣材料有乙基纤维 素、醋酸纤维素、聚乙烯、

6、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚 物，高纯度聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨 基甲酸酯、聚酰亚胺和聚苯乙烯衍生物等，在膜材料溶液中加入可溶性物质（如 微粉化糖粉等），或其他可溶性高分子材料（如聚乙二醇和甲基纤维素等）作为 膜的致孔剂，用以调节释药速率。1.2.2 肠溶性膜包衣缓释制剂，是采用不溶于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材 料制成，可采用邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）等纤维素。1.2.3 缓释微囊，是将固体或液体药物微粒用高分子物质或共聚物包裹于表 面，形成半渗透性或密封包衣层。常用的材料有：易溶于水的明胶、桃胶

7、、 MC、 HPMC、PVP和PEG等，不溶于水的乙基纤维素、尼龙和甲基丙烯酸酯共聚物类， 可溶于酸性介质的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯中性甲基丙烯酸酯共聚物等，可溶 于碱性介质的阴离子聚合物甲基丙烯酸共聚物、CAP、HPMCP和邻苯二甲酸乙酸 乙烯酯等。1.2.4 缓释小丸常用的胃溶性包衣材料有：阿拉伯胶、胃溶性丙烯酸树脂、 纤维素衍生物（如MC、HPC和HPMC等）、明胶、氢化蓖麻油、甘油酯类、PEG、 蜡质。肠溶性包衣材料有：阴离子丙烯酸树脂、HPMCP和虫胶等。1.3 速释制剂辅料近年来速释制剂发展较快，不仅服用时不需用水，又有利于儿童及老年用药， 且具起效快、生物利用度高等特点，尤其在美国

8、及日本市场取得迅速发展。速释 制剂包括速崩制剂和速溶制剂。速崩制剂速崩制剂控制质量的关键是选择合适的崩解剂，常用的有交联羧甲 纤维素钠、交联羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基 纤维素以及琼脂等。交联羧甲纤维素钠溶胀性强但不溶于水，具有优良的崩解作用。国外研究人 员用水不溶性药物鞣酸蛋白作模型药，较系统地研究了交联羧甲纤维素钠在直接 压制片中的崩解效率。实验结果表明，交联羧甲纤维素钠含量为5%10%,压 片压力为250280兆帕时，崩解时间最短，仅为十几秒钟。聚乙烯吡咯烷酮不溶于水，吸湿性强，溶胀性较弱。而交联聚乙烯吡咯烷酮 崩解效果好。交联羧甲淀粉钠具有良好的吸水性和吸水

9、膨胀性。充分膨胀后体积可增大 200300 倍，具有良好的可压性，常用于直接压片，可改善片剂的成型性，增 加片剂的硬度而不影响其崩解性。用量一般为 4%8%。上述3 种崩解剂由于崩解性能优良,被称为超级崩解剂，可导致片剂的速崩， 还可加快药物的溶出。速溶制剂制备速溶制剂的关键在于工艺，如冷冻干燥工艺和喷雾干燥工艺 等，所以对基质的要求比较特殊。采用的基质有多糖如右旋糖酐，聚合物如PEG 和 PVP 等，胶类如阿拉伯胶、树胶、凝胶、明胶等以及多肽等。1.2 缓释及控释注射剂辅料 缓释及控释注射剂其显著优点是可以减少注射次数，消除频繁注射给患者带 来的精神上的烦恼和肉体上的疼痛。可分为溶液型，混悬

10、型、凝胶型、微囊型、 微球型、脂质体型注射剂。主要运用的辅料有明胶、阿拉伯胶、CMC-Na等制备 微囊、微球，制备脂质体。二、靶向给药系统(Targted Drug Delivery System)靶向给药系统仃DDS)是指将药物直接定位于靶区(靶器官、靶组织、靶细胞) 使靶区药物浓度高于其他正常组织，提高疗效，降低全身毒副作用的给药系统。 靶向给药系统属于第 4 代剂型。微囊和微球的粒径属微米级，而粒径在纳米级的分别称纳米囊和纳米球。将 药物微囊化后，他们具有靶向性，能增加药物稳定性，能延长药物的作用时间等 优越性，能够很好的作为靶向给药系统应用于临床。用于包裹所需的材料称为囊材2.1 天然

11、高分子囊材 为最常用的囊材，性质稳定、无毒、成膜性好。(1) 明胶用于制备微囊的用量为 20100g/L 。(2) 阿拉伯胶一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20100g/L,亦 可与白蛋白配合作复合材料。(3) 海藻酸盐 因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用 CaCl2 固化成囊，亦可 与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。(4) 壳聚糖 具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可溶胀形成水凝胶， 能被溶菌酶等酶解。 。2.2 半合成高分子囊材 多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度大。羧甲基纤维素盐如羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常与明胶配合作复合囊 材，一般分别配15g/L

12、CMC-Na及30g/L明胶，再按体积比2:1混合。(2) 醋酸纤维素酞酸酯(CAP)在强酸中不溶，可溶于pH6的水溶液中，用 作囊材时可单独使用，用量一般在 30g/L 左右，也可与明胶配合使用。(3) 乙基纤维(EC)化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘 油和丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。(4) 甲基纤维(MC)用作囊材的用量为1030g/L，亦可与明胶、CMC-Na、 聚维酮(PVP)等配合作复合囊材。羟丙甲纤维素(HPMC)能溶于冷水成为粘性溶液，长期贮存稳定，有 表面活性。2.3 合成高分子囊材(1) 非生物降解囊材 不受pH值影响的囊材有聚酰

13、胺、硅橡胶等。 在一定 pH 条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。(2) 可生物降解囊材主要有：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、e-丙交酯与乙内酯共聚物等。特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高，表现出一定的降解、融蚀的特性， 可用于注射。聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物降解的合成高分子，它们基本上都 是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸(lactic acid)和羟基乙酸(glycolic acid)。乳酸缩合得到的聚酯称聚乳酸，用PLA表示，由羟基乙酸缩合得的聚酯称 聚羟基乙酸，用PGA表示；

14、由乳酸与羟基乙酸缩合而成的，用PLGA表示，亦可 用PLG表示。有的共聚物经美国FDA批准，也作注射用微球、微囊以及组织埋 植剂的载体材料。三、透皮给药系统(transdermaJ Drug Delivery System)所谓透皮给药系统(trandermal therapeutic systems，TTS)是指在皮肤表面给药， 使药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部 治疗作用的新剂型。rl-11S制剂在皮肤表面给药，药物在控释膜的控制下以恒定 速度通过皮肤各层，进人人体循环，产生全身治疗作用。目前国内外市场上主要的控释药物有可乐定贴片，硝酸甘油贴片，雌二醇

15、贴 片等数十种。令人瞩目的是国内外正在研究贴剂的可编程序医用“手表”，如糖 尿病患者带上这种手表后，只要按一下电钮，表上便会显示 出准确的血糖浓度， 如果偏高，它还能释放出降血糖的药物，如胰岛素等。新颖奇特的贴剂方兴未艾。 我们深信不久的将来，孩子们接种疫苗会以贴剂取而代之，不再产生对注射针头 的恐惧。高血压、心脏病、糖尿病等患者，只要带上可编程序的医用“手表”， 便能及时得到药物治疗。这不但为药物剂型发展史谱写新篇章，也造福于人类。3.1 丙烯酸树脂在透皮给药系统的控释膜材中的应用丙烯酸树脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸或它们的酯，如甲酯、丁酯、二甲胺基 乙酯、氯化二甲胺基酯等单体以一定比例共聚而成

16、的一类高分子化合物。该聚合 物安全无毒，在体内不被酶破坏，不被吸收和代谢。在 药剂中广泛应用，与纤 维素、 PVP 并称为药剂三大辅料。3.2 卡波姆 (Carbomer。 Carbopoi， Acryneadd Polymer)卡波姆做成膜材料时，常用辅料聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚氧乙烯(POE)及聚山 梨醇酯 80 和卡波姆同时使用时，有可能降低卡波姆的黏膜粘附能力 。3.3聚乙烯醇(PVA)系列聚乙烯醇是一种水溶性聚合物，药用聚乙烯醇分子量在30000200000，平 均聚合度为5005000,国外市场有高黏度(分子量为200000)、中黏度(分子量为 130000)低黏度(分子量为

17、30000)的不同产品。聚醋酸乙烯醇解百分率称为醇解 度。美国药典规定药用聚乙烯醇解百分率称为醇解度。美国药典规定药用聚乙烯 醇醇解度为 8589。3.4 透皮吸收促进剂经皮给药制剂疗效发挥的一个最大的障碍就是皮肤屏障的作用，因此，为了 提高药物吸收效率，一般都离不开促透剂来增加药物渗透效果。在经皮给药制剂 中应用最多的是氮酮，又称月桂氮卓酮(Azone)，是1976年由Nelson研究开发公 司开发的产品，它应用最广泛，可以说是促透剂的一个典型代表Azone对不同 性质的药物促透效果差别很大。Azone对亲水性药物的促透作用大于对亲脂性药 物的促透作用。Azone产生最佳促透作用的浓度在2%

18、6%之间，也有文献报道 在2%3%之间，因药而异。Azone的促透作用起效慢，一般210小时，但 维持时间长，有的一次使用可维持5天之久。Azone对甾体类、抗生素类、抗肿瘤药、解热镇痛药、驱虫药、降压药、抗血栓药、治疗冠心病心绞痛药、抗真菌 药、抗结核药、解毒药、非甾体类抗炎药、镇静催眠药、一些中药等都具有明显 的促透作用。Azone已应用到十几大类不同性质、不同疗效的药品的透皮吸收制 剂中，显示了极强的适应性。四、生物黏附给药系统（Bioadhesive Drug Delivery System）生物黏附给药系统是指药物借助于某些高分子材料对生物粘膜产生特殊的黏 合力，与生物粘膜表面紧密接

19、触，通过上皮细胞进入循环系统的给药方式。粘膜 给药即可产生局部作用，又可产生全身作用。粘膜除了具有可避免首过效应、血 药浓度平稳、作用时间长、应用方便等特点外，由于粘膜不存在皮肤那样的角质 化且粘膜给药还具有剂量小、生物利用度高及作用时间快等特点。生物黏附给药 系统最具代表性的是鼻腔给药和口腔给药。4.1 黏膜黏附材料黏膜黏附材料是指能与机体组织黏膜表面产生较长时间的紧密接触，使药物 通过接触处黏膜上皮进入循环系统发挥局部和全身作用的材料。黏膜黏附剂能加 强药物与黏膜接触的紧密性与持久性，降低药物的毒副作用，减少给药次数，提 高药物的利用率。常用的高分子黏膜黏附材料有羟丙基纤维素，羧甲基纤维素

20、钠， 枪兵基甲基纤维素，卡波姆，壳聚糖，海藻酸钠等。4.2 黏膜吸收促进剂黏膜吸收促进剂是经眼部，鼻腔，口腔，气道，直肠及阴道等黏膜给药途径 加快药物吸收速度和增加药物吸收量的物质。常用的黏膜吸收促进剂有：口腔黏膜促进剂有螯合剂（水杨酸钠），便面活性剂（十二烷基硫酸钠），胆 盐（脱氧胆酸钠），脂肪酸（油酸），非表面活性剂（月桂氮卓酮），酶抑制剂等。鼻粘膜吸收促进剂有胆盐，脂肪酸，皂角苷，辛酸钠，月桂酸钠和聚丙烯酸 等。眼黏膜吸收促进剂有 0.5%或低于 0.5%浓度的聚氧乙烯-9-月桂醇醚，布里杰 -78 等。直肠黏膜吸收促进剂有水杨酸，5-甲氧基水杨酸，去氧胆酸钠，DL-苯基苯 胺乙醚乙酸乙

21、酯，聚氧乙烯，烯胺类衍生物如D-甘氨酸等。阴道黏膜吸收促进剂可用前四种的渗透促进剂。4.3 新型辅料近年来，特异性生物黏附聚合物和生头促进剂已成为研究的热点，显示出较 好的前景。如：植物凝集素，环糊精衍生物，磷脂类衍生物，梭链孢衍生物等。五、其他新型给药系统国际上新开发的给药系统还有以下几种：自乳化药物传递系统（self-emulsifying drug deliverysystem，SEDDS）是油溶液和 表面活性剂的混合物，有时也包括助溶剂，是一种均一、澄清、各向同性的固体 或液体剂型。这一系统的基本特征是在胃肠道内或在环境温度（通常指体温37C） 下，当此体系与水性环境接触后只要在轻微搅

22、动情况下，即可发生自我乳化，较 短时间内即可形成良好的0/W乳剂。随着乳化剂用量的增多，这种自乳化系统 可在胃肠道内自发形成微乳，被称之为自微乳化药物传递系统 (self-microemulsifying drugdelivery system，SMEDDS)SEDDS 要求的油相要能以较少的用量溶解处方量的药物，即使在低温贮藏条 件下，也不会有药物析出，容易被处方中的乳化剂乳化。目前常采用长链和中链 的有不同程度饱和度的甘油三酯油类来设计自乳化剂型。SEDDS 般采用高HLB 的非离子乳化剂。高HLB乳化剂的强亲水性是立即形成0 / W乳滴和自乳化液在 水溶性环境中扩散所必要的，它能使自乳化

23、过程更快 ,而且减少乳化剂的用量以 减少对胃肠道的刺激助溶剂可以辅助溶解药物，它们有时也在SMEDDS中起到助 乳化剂的作用。一般使用长链醇、乙二醇、丙二醇、聚甘油的衍生物来作助溶剂， 乙醇、异丙醇、甘油、聚乙二醇等可用作口服的SEDDS助溶剂药物涂层支架是介人心脏病学的研究热点，是一种抑制细胞分裂的新方法。 将抑制血管增生的药物涂于支架上，将其置入血管狭窄处，当血管慢慢吸收药物 之后，抑制血栓形成，防止血管再狭窄。强生于 2003 年推出第一个药物涂层支 架Cypher，法国、巴西研究者应用西罗莫司涂层支架，取得了肯定成果。最近 国内学者，研究出了可降解的药物涂层支架，有可能从根本土改变冠心病的治疗， 有望取代心脏绕道手术或一般的血管成型术。参考文献：1 傅超美，王世宇。药用辅料学.第 1 版.北京：中国中医药出版社， 20082 http:/www.zh on g-ya o.n et/zy/zy0080引112622.html张静，平其能。口服择时释药系统，药学进展，1999, 23(5)： 265何艳，辛华雯。自乳化药物传递体系的研究进展J，华南国防医学杂志， 2009,23(6):69-71。