物料、生产管理系统的自检.ppt

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1、物料、生产管理系统的自检 天马行空官方博客： ； QQ:1318241189； QQ群： 175569632 主要内容 一、建立健全药品生产过程质量保证体系统 二、物料管理系统的自检 三、生产管理系统的自检 天马行空官方博客： ； QQ:1318241189； QQ群： 175569632 GMP现场检查缺陷汇总 （中国医药报 1000多家企业统计） 缺陷项目（） 主要内容 2601 30.3 仓储条件及取样是否符合要求 3801 27.5 物料的管理制度 6701 17 物料平衡是否符合要求 6801 41.7 批生产记录的填写及复核 7009 17.4 操作间及容器是否有状态标志 7301

2、 13.8 生产完成后是否清场并完整记录 7403 11.9 是否适应要求的检验场所、仪器和设备 7601 37.6 供应商的审查及评估 制药企业 GMP自检培训 -物料、生产管理系统 1、知道应该怎么做 2、知道不该做什么 3、知道应该怎样自检 制药企业 GMP自检培训 -物料、生产管理系统 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 二、物料管系统自检 （一）物料系统 GMP管理 （二） GMP关于物料管理的要求 实例：麻醉品、精神类特殊类物料的现场管理 （三）供应商审计 前期评估 过程控制 动态管理 实例：与供应商“技术共进”实现复合铝内包材料技术升级 （四）仓储和称量管理自检 实例： （五）

3、供应商审计调查表及检查清单 供应商审计调查表 供应商审计检查清单 物料管理系统自检主要内容及易出现的问题 制药企业 GMP自检培训 -物料、生产管理系统 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 二、物料管系统自检 三生产管理系统自检 （一）生产系统 GMP管理 生产过程管理 批生产记录 (物料平衡） 设备清洁与清洁验证（残余物限度确定） 实例：换品种清场活性残余物限度确定及检测方法 工艺验证（主要工艺参数确认） 防止污染及交叉污染 实例：固体制剂全密闭物料运转系统防止粉尘交叉污染 （二）生产管理系统自检 固体制剂审计检查 无菌生产审计检查 包装生产审计检查 固体制剂审计检查 生产管理系统自检主要

4、内容及易出现的问题 四、 GMP自检方法实践的一点体会 制药企业 GMP自检培训 -物料、生产管理系统 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （一）人员控制系统 （二）公用工程控制系统 （三）设备控制系统 （四）物料控制系统 （五）生产过程控制系统 （六）质量检测控制系统 （七）文件控制系统 （八）验证控制系统 （九）用户抱怨控制系统 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （一）人员控制系统 -在药品生产过程中，人是最大的变量，控制好人的因素对保证产品质 量至关重要。 -组织机构 -职务说明书（任职条件） -培训 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （一）人员控制系统 （一般组织机构图） 董

5、事长 总经理 人力资源部 生产管理部 技术质量部 资金财务部 市场营销部 办公室 物 料 部 生 产 车 间 工 程 部 行 政 部 质 量 部 技 术 中 试 部 信 息 中 心 市 场 部 销 售 部 QC QA 前 处 理 车 间 制 剂 车 间 外 用 药 车 间 原 料 药 车 间 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （一）人员控制系统 人员培训流程图 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （一）人员控制系统 生产操作人员个人卫生控制流程图 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （二）公用工程控制系统 公用工程系统 空气净化调节系统 工艺用水处理系统 压缩空气与真空系统等 技术标准

6、 操作规程 日常监测规程 清洁、消毒、灭菌规程 维护保养规程 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （三）设备控制系统 对生产设备的控制主要分为验证、运行、维护三个阶段 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （四）物料 GMP管理系统 物料控制系统 工序之间转移 发放与使用 仓贮控制 物料验收 供应商认证 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （五）生产过程控制系统 生产过程质量监控功能图 总经理 技术质量部 质量部 QC QA 前 处 理 车 间 制 剂 车 间 外 用 药 车 间 原 料 药 车 间 前 处 理 车 间 制 剂 车 间 外 用 药 车 间 原 料 药 车 间 前 处 理 车

7、 间 制 剂 车 间 外 用 药 车 间 原 料 药 车 间 外 用 药 车 间 原 料 药 车 间 前 处 理 车 间 制 剂 车 间 外 用 药 车 间 原 料 药 车 间 前 处 理 车 间 制 剂 车 间 外 用 药 车 间 原 料 药 车 间 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （六）质量检测控制系统 质量检测控制系统 实验室管理 标准操作 标准规定 检验器具、仪器的校正 标准菌株的管理 滴定液的管理 标准品、对照品的管理 质量标准的管理 检验规程 各种检验仪器的操作规程 实验室安全管理规程 实验室清洁管理规程 留样稳定性观察管理规程 检验记录的管理规程 一、建立健全药品生产过程质

8、量保证体系 （七）文件控制系统 文 件 系 统 管理标准（ MS） 标准 技术标准（ TS） 操作标准（ OS） 文件系统 验证文件（ V） 批生产记录（ BPR） 检验记录 记录 质量管理记录 设备操作维护保养记录 销售记录 有关单、卡、证、牌、帐 其它记录 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （七）文件控制系统 新文件产生流程图 有关部门 文件起草申请单 标准 草案 标准 编号 题目 QA审核 主管总监审批 QA分发 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （七）文件控制系统 现行文件的修订流程图 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （七）文件控制系统 工艺规程修订流程图 一、建立健全药

9、品生产过程质量保证体系 （八）验证管理控制系统 验证的组织机构 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （八）验证管理控制系统 验证实施流程图 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （九）用户抱怨控制系统 用户意见处理规程 退货处理规程 用户访问管理规程 产品回收规程 不良反应报告处理规程 一、建立健全药品生产过程质量保证体系 （九）用户抱怨控制系统 二、物料管理系统自检 物料 GMP管理系统 二、物料管理系统自检 物料 GMP管理流程 二、物料管理系统自检 物料管理过程 采购 接收 取样 储存 发放与领用 称量 工序间转移 不合格品管理 返回产品 物料平衡 二、物料管理系统自检 物料 GMP管

10、理流程 定期回仿再审计 供应商认证 供应商筛选 重要供应商现场审计 样品测试（小样、大样） 批准采购 制定标准 质量部门会同物料部门进行供应商认证，建立合格供应商档案及目录 二、物料管理系统自检 物料 GMP管理流程 定期复验 物料验收 外包装清洁 取样、隔离 物料检验 放行或拒收 验收 二、物料管理系统自检 物料 GMP管理流程 仓储控制 物料发放 温湿度控制 五防控制 仓库清洁及检查 库存管理 仓储物料进行分区管理 标签由专库或专柜存放，凭批生产指令 /包装指令发放，按实际需要量领用 标签使用、发放、销毁均有记录 二、物料管理系统自检 物料管理过程示例（采购） 合格供应商管理 -供应商的选

11、择、评定、考核 -供应商审计 -供应商清单 采购需求与计划 -申请 -审核 -批准 采购合同 -商务 价格 数量 交货日期 付款方式 违约责任 -质量标准 产品标准 验收标准 -装箱数量 二、物料管理系统自检 物料管理过程示例（接收） 验收 -合同复核 -供应商清单复核 -目检 外包装情况 数量（重要的原辅料逐桶称量与标识、包装材料的抽查） 质量报告 制造批号的区分 -请验手续 登记 -收发货台帐登记 -入库序号控制 一个制造批号、一个入库序列号 存贮 -标识（取样标识？） -存贮条件 -标准摆放量 二、物料管理系统自检 物料管理过程示例（入库检验、释放与退回） 取样 -取样间洁净级别卫生管理

12、使用规定与记录（清场要求）相关的验证 资料 -取样工具与计量器具种类：勺子、吸管、探针等清洗与保管 :相关的规定 与记录 其它相关物品：一次性口罩、手套的保管 -取样员的培训、资格的确认 -取样过程目检：外观、性状取样方法 -随机取样， -正确的取样方法， - 正确的取样数量标样匀化包装物的重新密闭 -重新取样管理 -样品的移交 QC检验台帐登记分样 -释放控制检验报告的签发授权人员物料状态的标识 拒收 -信息的传递 -实物标识 -实物处理 原辅料的退回印字包装材料的就地销毁 二、物料管理系统自检 物料管理过程示例（贮存） 定置管理 -分类 -摆放：定置、定量 -货位管理 物料的标识 -品名、

13、编码、数量、托盘号、质量状态、货位卡 -标识的传递 流通的物料卡 物料标签的使用 贮存条件 -产品贮存条件清单 -存贮区域环境记录与回顾评价 -验证资料 定期的盘点 安全设施 -五防装置的安装与布置 定期的检查 定期的清洁 -检查记录 复验 周期的规定 复验的通知 定期的物料效期检索 QA的质量参与 -复验结果的控制 复验结果的信息传递 复验后物料效期的重新标识 二、物料管理系统自检 物料管理过程示例（领用与发放） 发放依据 -生产计划流程 -周期作业计划 -领料单 /批制造记录 二、物料管理系统自检 物料管理过程示例（称量） 物料存放 称量工序控制 -清场管理 -先进先出 称量前的准备 称量

14、的双重复核 计量器具的正确使用 称量物料的标识传递 物料平衡 -每个单个包装的平衡 （财务帐与实际装量） -每个拖板的物料平衡 -每个入库序号的物料平衡 物料的移交 -双重复核 -批记录的记录 二、物料管理系统自检 物料管理过程示例（返回产品） 审批 -客户的申请 -销售负责人的审批 -相关回收产品信息的通知（库房与财务） 返回产品的处理 -接收 返回产品信息的登记 返回产品的存放 返回产品质量状况的确认 存放的标识 处理 返工 -返工生产计划 -返工产品的批号控制 -返工批生产记录 -返工台帐 销毁 直接入库 -返回产品处理后产品的质量状态控制 QA的质量参与 实物的标识 返回产品的发收 返

15、工处理信息的归档与统计 二、物料管理系统自检 物料管理过程示例（不合格品） 不合格品的来源 -生产中产生的不合格品 -QC检验结论不合格品 -返回产品 -近效期产品 -QC检验样品 -试机时产生的不合格品 不合格品的处理流程 -收集 分类收集 存放区域和容器规定 标识 -存放 定置管理 专人管理 不合格品台帐 处理审批 物料部门申请 QA人员审核 QM/生产负责人批准 二、物料管理系统自检 物料管理过程示例（销毁） 审批 -物料部门申请 -QA人员审核 -QM、财务、企业负责人的批准 销毁方式 -活性物质的处理 -印字包装材料的销毁 销毁的监督 -安全、环保部门 -QA 销毁记录的管理 二、物

16、料管理系统自检 GMP关于物料管理的要求 物料标准：符合药品标准，企业内控标准 物料管理：购入、储存、发放、使用等环节是否制定管理制度 关键点 -物料标准 -进口物料管理 -不合格品管理 -特殊物料管理：菌毒种、细胞，麻醉品、精神类、毒剧品、放射性物质 -标签、说明书 易忽视的物料 -与药品直接接触的干燥空气、压缩空气和惰性气体是否经净化处理，符合生产要求。 -接触药品气体介质的质量符合性 药典标准：氧气 医用氧， 惰性气体：氮气 高纯氮（ 99.99）， 压缩空气或真空系统 -三级过滤， -注射剂的终端过滤 特殊物料管理 -生物制品的菌毒种管理 -用于疫苗生产的动物是否是清洁级以上的动物 二

17、、物料管理系统自检 GMP关于物料管理的要求 举例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理 标签说明书的管理 -关注 SFDA有关法规的变化 药品说明书和标签管理规定（局 24号令） 关于印发化学药品和生物制品说明书规范细则的通知 关于印发中药、天然药物处方药说明书指导原则的通知 -企业标签 /说明书的修订备案 -QA对印制稿的审核 /校对 -新标签 /说明书的启用时间 /批号 -作废标签 /说明书的销毁 -过程记录 二、物料管理系统自检 供应商审计 制药企业和供应商 利益共享 技术共进 系统：动态管理 (前期、日常、阶段 ) 实例：与供应商 “ 技术共进 ” 实现复合铝内包 装材料技术升级 （针孔

18、度检测，强氧化物质的化学反应，膜保 护稳定技术） 二、物料管理系统自检 (供、需关系的发展 ) 类别 传统供货关系 现代供货关系 供户 对手 伙伴、双赢、互利 供户关系 短期或长期 长期、稳定、共同发展 供户数量 多、越多越好 少、单一来源 合同期限 短 长 交货数量 多 少、交货次数多 质量 检验和复验 源头和过程控制 生产 大批量 小批量 价格 具有竞争性 依据成本商谈 降低成本 偶尔降低成本 不断降低成本 联系 订单联系 电信、口头联系灵活性 交货期 月 周、日 二、物料管理系统自检 供应商审计 审计是一项有计划性、用文件形式记录，用来判定生产行为是否严格遵循已 经建立的标准以及其遵守规

19、范的程度的活动。 供应商审计 -资质的符合性 药用物料 -原料药：药品生产许可证 /药品经营许可证，产品注册证 /经营范围， GMP证 书 /GSP证书，原料药生产批件 -中国药典辅料：生产许可证，生产批件 药包材 -已有国家标准的： 药包材注册证 -未有国家标准的：国家食品包装标准 进口药品 -质量评估的符合性 -物料质量的符合性 二、物料管理系统自检 供应商审计 质量评估的符合性 供应商系统评估 -厂房、设施、设备的条件 -质量保证体系（文件 /质量标准 /检验仪器） -人员及培训 -产品质量 -供货能力 -企业信誉 -协作态度 物料质量与标准的符合性 供应商供货标准与验收要求标准 实物与

20、标准的符合性 -小样检验 -试机 -工艺试验 -批量检验 -批量工艺验证 二、物料管理系统自检 物料标准建立应考虑的因素 能实现过程的有效可控：重现性、可操作性 （监测手段与仪器与项目限度的适配） 法规符合性 适宜性 有效性 内控标准建立的项目及限度：控制检验项目 对产品质量的影响程度；内控指标限度值与 工艺控制过程的适宜性。（举例：溶出度） 物料与药品标准的符合符合性：中国药典、 生物制品原辅料质控标准、国家局注册标准、 行业标准 二、物料管理系统自检 供应商审计 供应商的动态管理 物料部、 QA建立与供应商的信息联系 -在所供物料出现任何质量问题时及时向供应商信息反馈，便于协同查处理 和制

21、定防范措施， -在供应商生产条件、质量标准以及其它注册证照发生变更时，能及时获得 信息，达到更新供应资料或采取其它相应措施。 -供应商供货产品年度质量回顾：由 QA在每年的 1月份对供应商上一年的供货 质量进行统计，内容包括：产品名称、供货批次、数量、交货时间准确度、 检验合格率、质量差错情况、售后服务等。 -召开年度供应商交流会：质量评估，培训等。 二、物料管理系统自检 供应商审计 供应商的变更管理 -1、供应商因多种原因已失去所供应物料的生产经营资格； -2、供应商停止所供应物料的生产或停止供货； -3、经留样考察，所提供的物料不能满足我公司产品的稳定性要求或其佗要求； -4、所生产的物料

22、连续出现质量问题并经现场评审不合格的供应商； -5、供应商的变更程序：供应商的变更程序执行（变更处理程序），由要求变 更的部门提出。 二、物料管理系统自检 供应商审计 供应商审计调查表应包括： -基本情况； -组织和人员； -厂房和设施； -设备； -组分的控制； -生产和过程控制； -包装及贴签控制； -实验室控制； 二、物料管理系统自检 供应商审计 供应商审计调查表应包括： -基本情况 公司基本情况：名称、地址，建立时间，质量保证部门联系人 -是否生产其它产品，若有，说明类型 -下列物料是否与将购买物料在同一工厂或厂房生产 （细胞毒素，类固醇，杀虫剂 /除草剂，生物制品） -组织和人员 组

23、织机构图，员工人数，质量保证部员工人数 书面培训教材（新员工，在岗员工） 保存的培训记录 哪种工作职能负责：放行前批记录审核， SOP的审核与批准，审核并批准，批准产品质量标准 是否有生产文件改版的 SOP -厂房和设施 是否有设施布局图 ? 是否有书面的害虫控制计划 ? 是否有害虫控制记录 是否有设施清洁 SOP:(同一产品不同批之间，不同产品之间 ) 是否有清洁记录 ? -设备 是否有所有生产和质量控制设备的验证校准计划 ? 是否有每台设备的校准记录 ? 是否有所有生产设备的预防性维修保养计划 ? 是否有每台非专用设备的书面清洁程序 ? 是否有清洁验证计划？ 二、物料管理系统自检 供应商审

24、计 供应商审计调查表应包括： -成分控制 是否有认可的原料供应商的名单 ? 存放是否遵照先进先出的原则 ? 仓库是否有温度和相对湿度的控制 ?控制范围 ? 简述在原料发放过程中任何预防污染。 是否有原料的留样 ? 是否有产品原料的取样计划 ? 对某些产品原料的接收是否只依据生产商 -生产和过程控制 是否有每个产品的工艺流程图 ?如果有，请附一份 是否有所有产品的工艺验证报告 ?如果有，请附一份 附一份生产工艺用水的取样和测试 SOP 是否有描述与主要批生产记录偏差处理的 SOP? 哪个岗位负责对偏差调查认可 ? 哪个岗位负责处理投诉 ? 投诉调查是否包括同一产品的其它批？ 简述在生产工艺的那些

25、阶段进行产量计算和物料平衡计算如何计算 是否有程序规定在连续的生产步骤之间停留的时间限度 是否有关于返工的程序 ?如果有，请附一份 描述生产工艺各相关步骤的过程控制， 是否有关于工艺，设备或系统改变控制 SOP? 如果有，是否规定在改变前需经 QA认可 ? 生产工艺的某个步骤是否由分包商承担 ?如果是，请列出其名称，地址，并描述其活动 与分包商是否签订协议，并有职责描述 ? 附一份关于分包商审计的 SOP 二、物料管理系统自检 供应商审计 供应商审计调查表应包括： -包装和 贴 签 控制 是否有包装和贴签材料的接收和检测书面程序 ? 是否有颁发包装材料的书面程序 ? 简要描述包装贴签前的清场程

26、序 简述批编号系统 -实验室控制 实验室有多少人 ? 实验室与生产位于同一场所吗 ? 实验室经理向谁报告 ? 列出实验室的主要设备 对产品进行微生物计数吗 ? 是否有关于可疑结果的书面程序 ? 描述在第一次测试结果不符合规格标准时采取的措施， 进行复测吗 ?对同一样本还是重新取样 ? 是否保留每批产品的样本 ?如果是，留样量多少 ? 是否有稳定性试验计划？ 稳定性试验产品是否用最终产品容器 ? 所有产品有有效期吗 ? 是否由合同实验室进行测试 ?如果是，是否有对该实验室的书面审计程序 ? 附一份一种产品的分析报告。 二、物料管理系统自检 供应商的审计检查清单举列（化学原料药） A、检查的文件

27、1. 药品主文件 主文件：设施 主文件：产品 审核信函 修正案 2. 工艺流程图 3. 开发报告验证报告 B、审查的数据和过程 4. 组织和人员 5. 设施 6. 批记录审核 7. 设备校准确认 8. 工艺改变控制 9. 稳定性数据 10. 辅助系统 C、失败的调查 11. 投诉 12. 返工批 13. 拒绝批 14. 退货收回 二、物料管理系统自检 供应商的审计检查清单举列（化学原料药） 1. 药品主文件 申报日期 是否有对主文件答复的函件 ? 答复日期： 说明： 是否有针对答复函件的修正案 ? 日期： 说明： 是否有对主文件的补充更新文件 ? 日期： 说明： 是否有关于在药品主文件，规格，

28、接受标准或生产工艺方式改变后通知公司的程序 ? 核对前两年的年度审计报告生产工艺是否有显著改变 ? 2. 工艺流程图 是否有详细的工艺流程图： 图纸标明： 操作单元 ? 所用的设备 ? 加料步骤 ? 工艺的关键步骤 ? 关键参数 ? 监控点 ? 图纸是否经 QA部门批准 ? 图纸是否能正确反映生产工艺 ? 3. 开发报告 /验证报告 是否能提供认可的原料药生产工艺开发报告 ? 是否能提供认可的原料药生产工艺验证方案 ? 是否能提供生产工艺验证报告： 二、物料管理系统自检 供应商的审计检查清单举列（化学原料药） 3、开发报告 /验证报告 是否能提供生产工艺验证报告： 是否包括下列数据： 中间品

29、-来源及规格标准； 工艺步骤和限度； 返工，母液。二收溶剂回收； 操作范围及设备； 控制，规格标准及测试； 纯度，杂质清单； 批量的一致性； 总结和结论 是否经 QA批准 ? 4. 组织和人员 QA部门 是否有认可的详细描述 QA部门组织结构和职责的 SOP? 培训 是否有关于员工培训的 SOP？ S0P是否规定 GHP培训的频率以确保员工对 GMP足够熟悉 ? 是否有最新的培训记录 ? 二、物料管理系统自检 供应商的审计检查清单举列（化学原料药） 5. 设施 观察所有设施，记录不符合 GMP要求的地方，特别要考虑以下几个方面： 交叉污染的机会； 对可能发生混淆的区域的隔离； 实验室签发前物料

30、的待验区； 工作区的清洁及组织 害虫控制 是否有认可的害虫控制计划 ? 是否有害虫控制区域指示图 ? 是否有进行害虫控制计划的文件证据 ? 交叉污染清洁 如果设施不是用于一种产品的生产，列出其它产品 是否有实施的书面清洁程序： 同一产品不同批之间 ? 不同产品之间 ? 是否有认可的清洁验证程序 ? 是否有清洁验证报告 ? 报告是否经 QA认可 ? 二、物料管理系统自检 供应商的审计检查清单举列（化学原料药） 6. 批生产记录的审核 检查一份完整的批记录 批文件是否与主文件相符 ? 是否有在放行前批记录审核 SOP? 在放行前是否有完整的列表对批记录进行审核 ? 对于附有偏差调查报告的生产批，是

31、否有程序规定在调查结束前不得放行 ? 检查批记录： 主配方如有改变，生产前是否经 QA批准 ? 所有相关人员的签名是否存在 ? 所有相关数据是否完整 ? 是否显示有任何空白或未授权签名。 所有的偏差是否是合理，是否说明原因并经批准 ? 设备是否清洁并有记录 ? 在生产过程中的哪一阶段要求物料平衡计算： 是否有认可的产量计算 SOP? 批记录中产量计算是否符合 SOP要求 ? 是否有认可的过程控制 SOP并执行 ? 有要求时，是否对温度进行记录 ? 是否有所有产品的主标签 ? 包装结束后，是否作标签平衡计算 ? 是否有适当的跟踪程序，以确保在完成所有要求的审核之前，不得放行（确保不能通过审核批

32、次不放行） 二、物料管理系统自检 供应商的审计检查清单举列（化学原料药） 7. 设备的校准 /确认 是否有认可的设备校准 SOP? 是否有校准记录 ? 设备确认是否按照认可的程序进行 ? 8. 工艺改变控制 是否有认可的关于工艺改变的 SOP? SOP是否要求在改变前需经 QA批准 ? 核对上年工艺改变的清单： 实施前是否经 QA批准 ? 是否进行相关的测试 ? 相关文件是否更新 ? 9. 稳定性试验数据 是否有认可的产品稳定性试验计划并照此执行 ? 检查过去 2年的结果： 是否符合规格标准 ? 对超过限度的结果是否进行调查 ? 稳定性试验样品容器是否与销售产品容器相同 ? 是否对稳定性试验样

33、品的储存温度及相对湿度进行监控 ? 二、物料管理系统自检 供应商的审计检查清单举列（化学原料药） 10. 辅助系统 是否有认可的生产用水系统验证报告 ? 是否有经 QA批准的 HVAC系统图 ? 是否对产品在包装前的暴露区域进行温度及相对湿度进行控制监控 ? 在产品可能发生交叉污染的区域是否有压差指示装置 ? 是否按照认可的 SOP对压差进行监控 ? 11. 投诉 是否有认可的处理投诉的 SOP? 核对上年的投诉清单： 是否对投诉原因进行调查 ? 投诉可能反映出工艺的不一致性吗 ? 投诉涉及到其它批次的产品吗 ?如果是，是否采取适当措施 ? 12. 返工批 是否有对失败进行调查的程序 ? 是否

34、有关于返工批的程序 ? 核对过去一年里返工批记录返工批占 ? 核对失败调查： 是否完整 ?包括问题描述，采取的纠正措施，批的处理，以及预防再次发生应采取的措 施 二、物料管理系统自检 供应商的审计检查清单举列（化学原料药） 13. 拒绝批 检查上一年拒绝批清单： 选 3批，列出被拒绝的原因； 说明在生产的哪个阶段被拒绝； 是否有书面调查报告，包括失败的原因，结论。 以及对每批采取的后续措施 ? 14. 退货 /收回 上年有多少退货收回批 ? 是否有认可的处理退货收回批的 SOP? 退货收回的原因是否涉及到其它批，如果是，是否进行调查并采取适当的措施 ? 对退货批是如何处理的 ? 二、物料管理系

35、统自检 供应商的审计检查清单举列（包装材料） 1. SOPS 2. 人员 3. 设施 4. 清洁程序 5. 清场程序 6. 内包装材料 7. 印刷的包装材料 8. 校准记录 9. 投诉，拒绝，退回 10. 包装材料供应商审计 二、物料管理系统自检 供应商的审计检查清单举列（包装材料） 1. SOPS 是否有全套可用的 SOPs? 是否是最新版本 ? SOPs是否详细，清楚，语言明了，人员易于操作 ? 2. 人员 人员是否按照相关 SOP进行培训并有记录 ? 提问几位人员，考察其岗位操作知识 人员是否熟悉 GMP的基本概念 ? 有要求时，人员是否按 SOP要求着装 ? 3. 设施 设 施的维护是

36、否良好 ? 设施是否整洁，有序，并有足够的空间供放置设备和操作 ? 所有工作区是否有正在加工的产品的名标志称 ? 不同操作之间是否有适当的隔离以防混淆 ? 4. 清洁程序 是否有 设 施的书面清洁程序 ? 是否有文件证据证明按照清洁程序进行了清洁 ? 是否有生产设备的书面清洁程序 ? 不同包装材料生产之间 ? 二、物料管理系统自检 供应商的审计检查清单举列（包装材料） 5. 清场程序 批是如何定义的 ? 是否有编制批号的 SOP? 观察人员的清场操作是否有清场 SOP并按此执行 ? 在工作开始之前，检查工作区是否清洁，且无任何前一次操作的遗留物 ? 对于被拒绝的材料，是否有明确标志的容器 ?

37、是否有被拒绝的，印制的包装材料销毁 SOP并按此执行 ? 是否有 SOP规定，不得在相邻的工作区 (不同房间除外 )同时进行板式 (形式 )相似的产品 ? 6. 内包装材料 生产过程中是否采取适当的预防措施以防止包装材料被污染 ? 空气处理系统是否正常工作 ? 是否有过程测试和控制 SOP? 是否按照 SOP进行操作 ? 如果被测试的材料超过规格标准，是否采取纠正措施？ 是否保留在过程控制中被拒绝的物料的记录 ? 是否有 SOP以确保未经公司同意不得改变规格。 二、物料管理系统自检 供应商的审计检查清单举列（包装材料） 7. 印刷包装材料 模板的存放是否安全 ?不同公司的模板是否分别保存 ?

38、所有新模板使用之前是否有认可的 SOP? 已认可的模板和待认可的模板是否分别存放以防止出错 ? 对于不同剂型，不同浓度的产品的包装材料是否分别印刷 ? 印刷中期间的被拒绝的包装材料是否收集并在操作结束后销毁并有销毁记录 ? SOP是否要求禁止使用掉在地面的包装材料 ? SOP是否要求禁止使用被拒绝的包装材料 ? 未切割的包装材料是否存放在有盖的平板车或密闭的容器中，以防止与另一产品 混淆 ? 不再使用的旧模板是否通过受控的方式销毁并记录？ 在生产期间或结束后，是否有对所有已印刷的包装材料进行检查的系统 ? 是否有操作结束后包装材料计数 SOP? 计数是否准确 ? 所有纸版箱是否标明其内容物 (

39、名称和数量 )? 二、物料管理系统自检 供应商的审计检查清单举列（包装材料） 8.设备的校准确认 是否有认可的所有关键设备的校准 SOP? 是否有已校准的设备的清单 ? 是否包括计量器，工具，测试设备，电子装置等 ? 校准频率是否合适 ? 有校准记录吗 ? 仪器超出规格标准时，是否采取纠正措施并记录 ? 9.投诉，拒绝，退回 是否有处理投诉的 SOP? 是否对投诉原因进行调查，并包括可能涉及的同种包装材料的其它批或不同的包装材料 ? 是否记录包装材料被拒绝的原因 ? 是否采取措施以防再次发生 ? 是否有处理退回批的程序 ? 退回批是否经过挑选后再次分发 ? 是否按照 SOP进行 ? 二、物料管

40、理系统自检 （供应商的选择与评价） 产品质量 伙伴 后勤与 关系 服务 购买成本 供 应 商 总 业 绩 评 价 模 式 （ 参 考 ） 项目 评分 子项目 质量 35 35 30 25 10 100 质量表现 认证结果 质量体系 质量意识 后勤服务 20 30 50 10 5 5 100 交货条款 可认的交货期 交货条件 灵活性 地进位置 购买成本 35 80 10 10 100 合理价格 开放的成本 价格稳定性 伙伴关系 10 25 25 25 25 100 技术支持 法规支持 持续的生产能力 持续的财务业绩 合计 100 二、物料管理系统自检 “齐二药 ” 事件的教训 事件回放 二、物料

41、管理系统自检 “ 齐二药 ” 事件的教训 原因分析 -供应商未进行严格审计 -入库验收把关不严 法规意识 -抽样检验未履行职责 GMP意识 -物料放行未严格审核 质量风险意识 -成品质量评价 职业道德 -产品放行 二、物料管理系统自检 物料管理系统主要自查内容及易出现的问题 1、物料是否符合相关的质量标准 2、主要原辅料供应商是否进行质量审计 3、是否从审计合格的供应商处采购物料 4、是否建立物料的采购、储存、发放、使用管理制度 5、实际的物料管理工作中是否执行相关的管理制度。 6、物料是否按批进行验收、请验、取样、检验、储存。 7、各种状态（待验、合格、不合格）状态物料是否严格管理。 8、中

42、药材、中药饮片是否符合质量标准，包装是否符合规定。 9、物料是否根据性质合理存放。 10、各种特殊物料（麻醉药品、精神药品、毒性药品、毒性药材、贵细药材、易燃易爆等危险品）的采 购、验收、储存、发放、使用及标识是否符合国家的有关规定。 11、物料是否规定使用期限及复验。 12、药品标签、使用说明书等印刷性包装材料是否与国家药品监督管理部门批准文件一致。 13、药品标签、使用说明书等印刷性包装材料印刷前是否经质量管部门审核。 14、药品标签、使用说明书等印刷性包装材料的保管、发放、使用、销毁是否执行相关制度。 二、物料管理系统自检 仓储和称量系统自检 1. SOPS 2. 人员 3. 设施 4.

43、 清洁程序 5. 仓储程序 6. 取样程序 7. 称量程序 物料管理系统自检清单举例（仓储和称量） 1. SOPS 是否有部门 SOP索引和全套 SOPs? 索引和 SOPs是否是最新版本 ? SOPs是否按照索引进行组织 ? 2. 人员 选择 3名该部门的工作人员，检查其培训记录的更新情况； 在上一年是否经过下列培训： GMPS SOPS 仓储称量技术 人员是否能熟练地按照有关的 SOP进行操作； 人员是否能按照 S0P要求进行着装 二、物料管理系统自检 物料管理系统自检清单举例（仓储和称量） 3. 设施 是否是经指定的人员才能进行仓储和称量区 ? 原料是否按照状态存放于不同区域 ? 不同原

44、料和不同批的同种原料是否分架存放以避免混淆 ? 设施的维护是否良好 ? 设施是否整洁有序并有足够的空间摆放设备和便于操作 ? 工作结束后检查该区域是否整洁 ? 仓储和称量检查清单 不同操作之间是否有适当的隔离以预防混淆和或交叉污染 ? 对高效药品是否有专门的称量区 ? 是否有 SOP描述称量高效药品时应采取的预防措施，包括称量之后的清洁程序 ? 是否有监测温度和相对湿度的 SOP? 是否有文件证实其执行 ? 4. 清洁程序 是否有书面的仓库和称量中心的清洁程序 ? 是否有文件证明其执行 ? 检查称量室的记录卡，填写是否符合要求 ? 二、物料管理系统自检 物料管理系统自检清单举例（仓储和称量）

45、5. 仓储程序 仓储程序 -原辅料 仓储程序 -已印刷的包装材料 仓储程序 -成品 仓储程序 -原辅料 是否有描述接收成份和检查运输文件的 SOP? 一次运输包括两批或以上时，是否每批进行检定并分别发放 ? 在接收前是否核实达到了特殊的运输要求 (如运输过程中对温度的要求 )? SOP是否要求对容器的外观进行检查 ?检查是否有记录 ? SOP是否特别规定了当容器有损坏时应采取的补救措施 ?是否有文件证明按照 SOP执行 ? 接收时是否对原料容器的外部进行清洁 ?清洁是否按照 SOP进行 ? 是否有 SOP规定对有特殊储存要求的原料在室温存放的最长时间 (在冰箱或低温储存之前 )? 对冰箱温度的

46、监控是否按照 SOP进行 ?是否提出当温度超过限度时应采取的措施？ 仓库中物料是否有状态标志 ? 所有发放的物料是否经检测合格 ? 被拒绝的物料是否有分别的存放区 ? 处于检测期间的物料是否有分别的存放区 ? 物料进出是否按照 FIFO原则 ?是否有 SOP规定 ? 二、物料管理系统自检 物料管理系统自检清单举例（仓储和称量） 5. 仓储程序 -已印刷的包装材料 已印制的包装材料分发区是否限制人员进入 ? 所有已印制的包装材料是否存于限制进入该区域 ? 不同产品、浓度和剂型的包装材料是否分开存放 ? 是否有核对包装材料数量进出平衡的 SOP? 检查核对记录： 是否按照 SOP要求的频率进行核对

47、 ? 必要时，是否采取补救措施？ 是否有核对分发卷状标签设备准确性的 SOP ? 检查核对记录： 是否按照 SOP要求的频率进行核对 ? 必要时，是否采取补救措施 ? 是否有在分发前、后对该区域进行检查的 SOP? 检查是否有记录 ? 是否有已印制的包装材料的分发 SOP? 有发放记录吗 ?是否按程序要求进行 ? 是否有已印制的包装材料退回仓库 SOP? 是否按 SOP执行 ? 退回的包装材料是否有记录 ? 二、物料管理系统自检 物料管理系统自检清单举例（仓储和称量） 5. 仓储程序 -成品 待签发的成品是否与原料分开存放 ? 是否有成品签发后的分发 SOP? 检查两批产品的分发记录。是否按照

48、 FIFO原则 ? 检查最近分发的一批记录， 记录是否正确 ? 是否可追溯该批 ? 是否有处理退回产品的 SOP? 仓库中是否有指定区域供退回产品在处理前的存放 ? 6. 取样程序 检查是否有取样记录本 选一批处于检测期间的原料，检查其取样记录 是否有描述取样操作的 SOP? 取样台是否清洁 ? 观察取样操作： 捕尘系统是否正常工作 ? 取样人员着装是否准确 ? 被取样的容器外表是否清洁，无尘、无粉 ? 取样设备（取样器具）的存放是否能防止污染 ? 是否有高活性成分药品取样 SOP? 二、物料管理系统自检 物料管理系统自检清单举例（仓储和称量） 7. 称量程序 所有仪器是否有有效的校准标志 ?

49、 是否有配药操作前后清洁检查 SOP?检查是否有记录 ? 检查称量设备 (天平 )的核对记录： 记录填写是否完整、准确 ? 结果是否在规格标准之内 ? 如果不在规格标准之内，是否有采取补救措施的记录 ? 目测核对使用的砝码： 维护是否良好 ? 是否有有效的校准标志 ? 是否有描述接收需要称量的原料的 SOP? 同一称量的所有原料是否存放在同一指定区域 ? 是否有称量操作 SOP? 观察称量操作： 记录是否完全 ? 操作人员着装是否准确 ? 称量开始时，称量设备是否清洁 ? 活性成份是否总是最后称量 ? 如果不是，活性成份称量后，分发区域是否清洁 ? 清洁操作是否有文件记录 ? 称量后，是否有生

50、产批处理 SOP? 检查称量区，同一生产批的成份是否放在一起 ? 二、物料管理系统自检 举例（仓储和称量） 实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染 （剂量相差 2500倍） 三、生产管理系统自检 生产过程 GMP管理系统 生产过程质量监控功能图 总经理 技术质量部 质量部 QC QA 标 准 化 管 理 供 应 商 审 计 物 料 仓 储 检 查 原 料 药 车 间 质 量 检 查 前 处 理 车 间 质 量 检 查 制 剂 车 间 质 量 检 查 外 用 药 车 间 质 量 检 查 工 程 保 障 检 查 质 检 过 程 控 制 批 审 核 放 行 G M P 自 检 技 术 档 案 管 理

51、 用 户 投 诉 包 装 材 料 检 查 工 艺 用 水 检 查 原 辅 料 检 验 半 成 品 检 验 成 品 检 验 微 生 物 检 查 无 菌 检 查 稳 定 性 考 察 洁 净 度 检 查 三、生产管理系统自检 生产过程 GMP管理系统 生产原始记录审核、归档流程图 不 合 格 操作人员 填 写 生产原始记录 车间主管 审核签字 QA审核签字（数据汇集） QA经理审核放行 按批号归档保存 不 合 格 三、生产管理系统自检 生产过程 GMP管理系统 以验证为依据，建立生产过程控制的软件体系 建立产品工艺规程和岗位操作规程及批生产记录 建立产品物料平衡管理规程，并规定物料平衡限度 生产过程

52、 GMP管理系统（物料平衡） （活要见人，死要见尸） 物料的批平衡 -物料平衡的目的？ 100的投料 防止错用、混用的事故发生 -物料平衡限度标准的设定？ 以往的实际情况 参照同行的经验 统计的结果 定期的修订（二年） -物料平衡的控制 从供应商的原包装开始控制 工序与整个批次的平衡 三、生产管理系统自检 生产过程 GMP管理系统 污染与混淆的控制 每批生产结束清洁、清场；每批生产开始检查确认 不同产品、规格的生产不在同一操作间同时进行； 操作间、设备、容器、物料均有明显状态标志； 生产过程中有防止粉尘产生和扩散的措施。 （应有批清场 SOP,日清场 SOP，周清场 SOP） 三、生产管理系统

53、自检 设备清洁和清洁验证（目录） GMP的要求 设备清洁的目的 设备清洁工作现状 污染物的来源 清洁作用机理 清洗介质的选择 清洁剂的选择 设备清洁方法 清洁工作的发展趋势 设备清洁验证的时机 清洁验证的的检测对象 清洁验证产品与设备分组 残余物限度的确定 分析方法的选择 取样方法的选择 设备清洁和清洁验证（略） 三、生产管理系统自检 残余物限度的确定方法 - - - - - - 三、生产管理系统自检 分析方法的选择 三、生产管理系统自检 取样方法的选择 三、生产管理系统自检 片剂清洁验证的取样点 操作间 取样点 粉碎间 粉碎机、容器、墙面、排风口、送风口 配料间 振荡筛、容器、墙面、排风口、

54、送风口 制粒间 槽型混合器、 V混合器、容器、墙面、台秤、排风口、送风口、摇摆式 颗粒机、沸腾制粒机（包括过滤袋、进风口滤器） 压片间 压片机、容器、天平、桌面、墙面、排风口、送风口 内包间 桌面、数片器、泡罩包装机加料斗、墙面 外包间 桌面、墙面 中间站 容器、墙面 清洁工具 纱布、墩布、毛刷 三、生产管理系统自检 生产过程 GMP管理系统 （换品种清场 QA检查程序） 按 SOP进行清洁、清场 QA在规定点擦试取样 QC检测残余物 结果高于标准 结果低于标准 QA发放清场合格证 超过规定效期 车间换品种生产 三、生产管理系统自检 实例：换品种清场活性残余物限度确定及检测方法 三、生产管理系

55、统自检 工艺验证（主要工艺参数确认） 工艺验证 剂型 参数 方 法 片 剂 粉碎过筛 原辅料细度 筛析 制 粒 混合时间 记录 粘合剂用量、混合时间 记录 干燥温度、时间 记录 颗粒均匀度 含量测定 颗粒水分含量 水分测定法 颗粒分布及流动性 筛析、松密度、堆密度、休止角 压 片 外观 目测 片重、硬度 检测 含量、均匀度、崩解时限 按质量标准进行检测 原 料 药 单元 反应 配料比 称量检测 反应条件 检测、记录 收率 计算 中间体质量 检测 精干包 精制、干燥条件 检测记录 收率 计算 成品质量 按质量标准进行检测 验证周期 1、新产品投产前进行工艺验证； 2、生产工艺发生重大变更时进行验

56、证。 三、生产管理系统自检 生产管理审计检查清单（ 颗粒剂生产的审计 ） 1. SOPS 2. 人员 3. 设施 4. 交叉污染的预防 5. 设备及设施的清洁 6. 工作程序 7. 润滑剂 8. 设备确认 三、生产管理系统自检 生产管理审计检查清单（ 颗粒剂生产的审计 ） 1. SOPS 是否有全套的 S0Ps及目录 ? SOPs及目录是否是最新版本 ? S0Ps是否是按目录进行组织排列 ? 2. 人员 选 3名该部门的工作人员；检查其最新的培训记录 人员在上一年是否经下列培训： GMPs SOPs 颗粒剂生产技术 提问几位人员，了解其岗位操作知识 人员是否能按 SOP进行操作 ? 人员是否按

57、 SOP进行正确着装 ? 手套 ? 面罩 ? 衣帽 ? 3. 设施 设施是否维护良好 ? 设施是否整洁，有序，并有足够的空间供设备安放和操作 ? 每批的所有原料是否集中放置在同一个货架上 ? 如果一批的原料放置在一个以上的货架上，是否标明 ? 若一批要分为若干部分，每个部分的原料是否分别放置在不同的货架上 ? 所有工作区是否有正在加工的产品的名称和批号的明确标志 ? 三、生产管理系统自检 生产管理审计检查清单（ 颗粒剂生产的审计 ） 4. 交叉污染的预防 门是否一直关闭 ? 着装是否清洁，无污渍，无尘，包括鞋帽 ? 工作区是否始终保持负压 ? 空气质量是否符合要求 ? 是否有经认可的过滤器维修

58、 SOP? 脏设备转移到洗场前是否加罩 ? 5. 设备及设施的清洁 进入工作区的平板架，桶是否清洁，无尘，无脏物 ? 设备是否清洁，无尘 ? 设备不使用时，是否罩住以防偶然发生的污染 ? 设备的设计是否符合其使用要求 ? 设备与产品接触的表面不与产品发生反应或不吸附产品 ? 是否有主要设备的清洁程序 ? 选几台设备，检查其使用及清洁记录 目测一台未使用的设备： 清洁状态标志是否正确 ? 是否清洁 ? 清洁程序是否包括对小设备的清洁要求 (手提计算机，天平等） 清洁程序是否说明清洁剂的类型及使用浓度： 是否用清洁程序要求的清洁剂 ? 清洁剂是否有目录编号以表示其来自于库房 ? 是否有清洁剂配制记录 ? 是否有清洁验证方案 ?并有文件证明其执行 ? 是否有在得到清洁测试结果之前设备待验 SOP? 三、生产管理系统自检 生产管理审计检查清单（ 颗粒剂生产的审计 ） 6. 工作程序 检查天平核对记录：数据填写是否完全，准确 ?结果是否符合规格标准 ?如果不， 是否有采取纠正措施的记录 ? 目测核对用的砝码：维护是否良好 ?是否有计量标志 ? 检查正在加工品的批记录：主配方是否为原件的复印件并有签名 ?主配方如有改变 是否经