陈大春新一代抗精神病药.ppt

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1、1 新一代抗精神病药 :潜在的机理 和新的临床事实 北京回龙观医院 :陈大春 2 典型与非典型抗精神病药物 典型抗精神病药物的有效性与 D2受体阻断有 关 氟哌定醇 ,阳性症状 。 非典型抗精神病药物 氯氮平是非典型抗精神病药物的原型，除 D2受体外 ， 与多受体结合。 过去 10年进入市场的新药多是作用于多受体 利培酮，奥氮平，奎硫平、齐拉西酮等。 3 非典型抗精神病药 激发对其他受体作用的研究 兴趣 5-HT1a、 5-HT2a及 a1肾上腺素能受体 ；单独作用、 共同作用、相互作用。 非典型抗精神病药的优势 ： 阳性症状有效，阴性症状可能有效、极少 EPS 归因于多受体结合，尤其是 5-

2、HT2a受体 阻断。 4 氨磺必利：再次点燃对多巴胺的兴趣 氨磺必利是苯甲酰胺衍生物，对 D2、 D3受体 亚型有高度而同等的亲和力，缺乏对 5-羟色胺 能、 a-肾上腺能、胆碱能受体的亲和力，是 一个选择性 2/3受体阻断剂。 临床前研究中，小剂量下，对突触前膜 2/3 自受体有一定程度的选择性和首占效应。 5 氨磺必利具有所有非典型抗精神病 (5-羟色胺 能 /多巴胺受体或多受体阻断剂 )药的临床特点 极少的锥体外系副反应； 更好地改善阳性症状和阴性症状； 长期研究有更好的总体疗效； 对照研究中氨磺必利与利培酮，奥氮平疗效相当 。 6 恰当地作用于 D2受体可解释新一代抗精神病药的“非典型

3、性” 治疗纬度 5-HT2亲合力 D2拮抗剂 D2拮抗剂 D2部分激动 D2亲合力 （替莫比利） （氨磺必利） （阿立派唑） （ 利培酮 /奥氮平） 阳性症状：与同 是 是 是 是 氟哌啶醇等效 锥体外系副反应； 是 是 是 是 比 10-20mg氟哌啶醇更少 阴性症状：比大剂量 很少 很少 很少 很少 氟哌啶醇疗效更好 阴性症状有效 ： 未试验 未试验 未试验 未试验 莫些结果评估指标更好 是 是 是 是 长期使用可预防复发是 是 是 是 是 7 治疗纬度、多受体亲和力相比，对 2/3受体 恰当的作用就足够达到新一代看精神病药“非 典型”药物水平。 问题：氨磺必利与多巴胺系统的相互作用中哪些

4、 差异（如：同氟哌啶醇相比）导致它的非典型抗 精神病药作用？ 8 非典型抗精神病药物作用的区域特殊性： 确定存在但为什么？ 非典型抗精神病药物 (包括氨磺必利）与典型 抗精神病药物的差异在于其作用的区域特殊性 证据：自我证明 运动失调和精神分裂症的解剖 学基础是不同，药物可以改善一种症状而不引发另一 种症状，必然就有某种区域特殊性。 区域特殊性精确的具体区域，特殊性机理？ 9 药物可能具有区域特殊性功能效果（如对 A区 域的作用多于对 B区域的作用） 从概念上有三种不同的机理： 一、药物分布不同； 二、不同的占位结合； 三、受体的敏感性不同。 三种机制种的任何一个或几个共同作用均可 以解释非典

5、型抗精神病药的显著区域特殊性。 10 三种机理如何在临床前的动物模型或病人种得 到验证？ 比较两个不同的区域： 研究结果不一致，非典型抗精神病药物作用相关 的区域特殊性通常指的是“边缘系统”、文状体区域 。 没有证据表明典型、非典型抗精神病药在大脑 中分布不同，但随着对 D2受体有高度亲和力 的放射示踪剂的应用，新一代抗精神病药的区 域占位得到证实。 11 新一代抗精神病药锥体外系反应 与传统抗精神病药相比新一代抗精神病药锥体 外系反应减少有争论 证据：多数对照组选用了高剂量的氟哌啶醇 (10- 20mg/d高于最佳剂量） 最佳剂量 2-5mg/d,达到 60-80%的纹状体部位 D2 受体结

6、合 影象学检查、临床研究、动物模型中作比较对 照的典型抗精神病药剂量较高。 12 典型与非典型抗精神病药疗效耐受性 Geddes等荟萃回归分析 ,旨在为英国医生提供 非典型抗精神病药的推荐剂量 : 凡是用 6-12mg/d氟哌啶醇或相当剂量的同类药物作对 照，结果并无明显证据表明典型较非典型抗药更有效 或有更好的耐受性。 建议：精神分裂症发作首选的治疗是传统抗精神病药 物，除非之前对此药无效或不耐受。 13 典型与非典型抗精神病药疗效耐受性 另一项荟萃分析检验是否新一代抗精神病药物 较传统药物更少有锥体外系反应： 结果表明如果选择最佳剂量的传统药物，并不会 导致更多的锥体外系反应，平均剂量相当

7、氯丙嗪 90%）， 且锥体外系反应与安慰剂相似，因此即使阿立 派唑几乎完全与受体结合，也不会导致多巴胺 阻断。 17 多巴胺稳定剂目前研究进展 在细胞模型中 ,有清楚的部分激动剂的证据 例如在多巴胺缺乏时增加了多巴胺的传递 但作用程度非常依赖于所用的细胞株和测定条 件 有些结果时相互矛盾的 ,尚不能肯定在动物或 人类也表现如此 ? 18 多巴胺稳定剂在病人中很难得到验证 一、尚无简单可行方法同时监测病人大脑中同时 存在着低多巴胺和高多巴胺。 二、动物模型也很难证明阿立派唑能在多巴胺水平 低下时增加多巴胺活性。 因而推广到人体也需要小心谨慎。 19 阿立哌唑临床疗效 临床研究显示阿立哌唑比安慰剂显著有效，与 其他非典型抗精神病药物相当；在安全性和耐 受方面有明显优势，体重增加和代谢紊乱的副 作用少。 独特的作用机制并未显示出明显的独特疗效优 势。 20 总结 非典型抗精神病药的作用机制是阻断 D2/5-HT2a亚型受 体，低比例是其特症。 非典型抗精神病药都有功能区域性特点，对边缘系统 的影响大于对纹状体的影响。 阿立哌唑提供新的可能机制：部分激动作用和多巴胺 稳定作用。 氨磺必利和阿立哌唑揭示了老受体新特点，他们的成 功应用引起了对老受体新兴趣。 21