内科学：淋巴瘤、多发性骨髓瘤

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1、淋巴瘤、多发性骨髓瘤淋巴瘤、多发性骨髓瘤课程的主要内容：课程的主要内容：概念概念 临床表现临床表现 实验室检查和影像学检查实验室检查和影像学检查 诊断、鉴别诊断、分期诊断、鉴别诊断、分期 治疗治疗淋巴瘤淋巴瘤(Lymphoma)概述和定义概述和定义 起源于淋巴结和（或）结外淋巴组织的血液起源于淋巴结和（或）结外淋巴组织的血液系统的恶性肿瘤，淋巴结、扁桃体、脾、骨系统的恶性肿瘤，淋巴结、扁桃体、脾、骨髓最易受累。髓最易受累。病理可见分化、成熟程度不一的肿瘤性淋巴病理可见分化、成熟程度不一的肿瘤性淋巴细胞大量增生细胞大量增生 无痛性进行性淋巴结肿大和局部肿块为特征无痛性进行性淋巴结肿大和局部肿块为

2、特征病理和分型病理和分型 组织病理可分为：组织病理可分为：霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 （Hodgkin lymphoma，HL）非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤 （non Hodgkin lymphoma，NHL）WHO（2016）造血和淋巴组织分类（）造血和淋巴组织分类（100余种）：余种）：霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 1、结节性淋巴细胞为主型结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 2、经典型经典型霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 (1)、淋巴细胞丰富型淋巴细胞丰富型经典霍奇金淋巴瘤经典霍奇金淋巴瘤 (2)、结节硬化型结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤经典霍奇金淋巴瘤 (3)、混合细胞型混合细胞型经典霍奇金淋

3、巴瘤经典霍奇金淋巴瘤 (4)、淋巴细胞耗竭型淋巴细胞耗竭型经典霍奇金淋巴瘤经典霍奇金淋巴瘤病理和分型病理和分型WHO（2016）造血和淋巴组织肿瘤分类：（仅列举部分）造血和淋巴组织肿瘤分类：（仅列举部分）成熟成熟B细胞肿瘤细胞肿瘤 淋巴结边缘区淋巴瘤淋巴结边缘区淋巴瘤 脾边缘带淋巴瘤脾边缘带淋巴瘤 滤泡型淋巴瘤滤泡型淋巴瘤 套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤 弥漫大弥漫大B细胞细胞 伯基特淋巴瘤伯基特淋巴瘤 毛细胞白血病毛细胞白血病 等等 成熟成熟T细胞肿瘤细胞肿瘤 血管免疫母细胞性血管免疫母细胞性T细胞细胞 间变大细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤,ALK+外周外周T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 蕈样肉芽肿蕈样肉芽肿

4、/赛塞里综合征（赛塞里综合征（mycosis/Sezary syndrome）等等移植后淋巴增殖性疾病（移植后淋巴增殖性疾病（PTLD)浆细胞增生型浆细胞增生型PTLD 等等 组织细胞及树突状细胞肿瘤组织细胞及树突状细胞肿瘤 组织细胞肉瘤组织细胞肉瘤 郎格罕细胞组织细胞增生症郎格罕细胞组织细胞增生症 等等等等病理和分型病理和分型病因和发病机制病因和发病机制 EB病毒病毒-Burkitt（伯基特）淋巴瘤（伯基特）淋巴瘤 逆转录病毒逆转录病毒-成人成人T细胞白血病细胞白血病/淋巴瘤淋巴瘤 幽门螺旋杆菌幽门螺旋杆菌-胃粘膜淋巴瘤胃粘膜淋巴瘤 免疫功能低下（免疫功能低下（HIV感染、干燥综合征）感染、

5、干燥综合征）临床表现临床表现 全身症状全身症状 发热、发热、盗汗、消瘦、乏力，盗汗、消瘦、乏力，少数少数HL HL 患者表现为患者表现为周期性发热周期性发热（Pel-EbsteinPel-Ebstein热热)少数少数 T T 细胞淋巴瘤表现持续性发热细胞淋巴瘤表现持续性发热 淋巴结肿大淋巴结肿大 浅表淋巴结肿大是最常见的临床表现，浅表淋巴结肿大是最常见的临床表现，无痛性、进行性淋巴结肿大无痛性、进行性淋巴结肿大 ，好发于颈部，其次腋下、腹股沟等处，好发于颈部，其次腋下、腹股沟等处，深部淋巴结肿大深部淋巴结肿大 以纵膈淋巴结侵犯较常见以纵膈淋巴结侵犯较常见 淋巴结外受累淋巴结外受累 消化道（胃肠

6、道）最常见消化道（胃肠道）最常见 肝、脾肝、脾、皮肤、皮肤、咽咽淋巴环淋巴环 淋巴瘤的播散淋巴瘤的播散 HL主要沿淋巴管播散，呈连续性，主要沿淋巴管播散，呈连续性，90%以上侵以上侵犯犯淋巴结淋巴结，多为邻近部位；，多为邻近部位；NHL播散呈跳跃性，易侵犯远处淋巴结；播散呈跳跃性，易侵犯远处淋巴结；20%50%有有结外侵犯结外侵犯临床表现临床表现实验室检查实验室检查 血液和骨髓血液和骨髓 贫血贫血 HL骨髓浸润时骨髓浸润时RS细胞细胞 生化检查生化检查 1 血沉血沉 增快提示病情活动增快提示病情活动 2 血清乳酸脱氢酶、血清乳酸脱氢酶、C反应蛋白、反应蛋白、2微球微球蛋白蛋白 升高说明瘤细胞增

7、殖速度快升高说明瘤细胞增殖速度快 3 碱性磷酸酶碱性磷酸酶 升高常提示肝或骨骼受累升高常提示肝或骨骼受累 4 高钙血症高钙血症 提示有骨侵犯提示有骨侵犯 免疫学异常免疫学异常 部分部分NHL可有体液免疫异常，表现为自身可有体液免疫异常，表现为自身免疫学溶血性贫血，免疫性血小板减少免疫学溶血性贫血，免疫性血小板减少 感染筛查感染筛查:幽门螺旋杆菌（幽门螺旋杆菌（HP）、）、EB 病毒病毒 分子遗传学分子遗传学:TCR重排、重排、IgH重排、重排、P53基因、基因、Bcl-2、Bcl-6等等实验室检查实验室检查 病理学检查病理学检查 1 1、形态、形态 霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 肿瘤为散在的少数散

8、在体积较肿瘤为散在的少数散在体积较大的单核、双核或多叶核形成大的单核、双核或多叶核形成RSRS细胞，细胞，周围大量非肿周围大量非肿瘤性的反应性细胞为背景瘤性的反应性细胞为背景 非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤 肿瘤细胞单一形成结节样结构肿瘤细胞单一形成结节样结构或弥漫性增生浸润或弥漫性增生浸润 2 2、免疫组织化学、免疫组织化学 B B细胞抗体细胞抗体CD19CD19、CD20CD20、CD21CD21、CD79aCD79a、PAX-5PAX-5 T T细胞抗体细胞抗体 CD1a CD2CD1a CD2、CD3CD3、CD4CD4、CD5CD5、CD7CD7、CD8CD8 其他其他 ALKALK、

9、BCL-2BCL-2、Ki-67Ki-67、CyclinD1CyclinD1、Bcl-6Bcl-6、CD10CD10、CD15CD15、CD30CD30、CD45CD45、CD56CD56、LMP-1LMP-1实验室检查实验室检查 淋巴结穿刺、活检淋巴结穿刺、活检 浅表淋巴结肿大时行活检是诊断的金标准，浅表淋巴结肿大时行活检是诊断的金标准，选腋下或颈部，不建议选腹股沟选腋下或颈部，不建议选腹股沟 深部淋巴结肿大切取风险大不能活检者，可深部淋巴结肿大切取风险大不能活检者，可行淋巴结穿刺行淋巴结穿刺 推荐粗针（推荐粗针（18G18G）流式细胞学诊断时可选细针（流式细胞学诊断时可选细针（21G21G

10、）骨髓穿刺、活检骨髓穿刺、活检 纵膈镜纵膈镜 剖腹探查剖腹探查 诊断技术诊断技术影像学检查影像学检查 X线摄片：线摄片：了解纵膈增宽、肺门增大、胸水及肺部病灶了解纵膈增宽、肺门增大、胸水及肺部病灶 B超：超：观察淋巴结结构、血流效果好观察淋巴结结构、血流效果好 CT、MRI：胸胸CT可以确定纵膈与肺门淋巴结肿大，可以确定纵膈与肺门淋巴结肿大，CT是腹部检查首选的方法是腹部检查首选的方法 PET/CT检查：检查：可以显示淋巴瘤或淋巴瘤残留病灶可以显示淋巴瘤或淋巴瘤残留病灶 淋巴瘤并胸腔积液淋巴瘤并胸腔积液淋巴瘤并胸腔积液淋巴瘤并胸腔积液淋巴瘤肺部浸润淋巴瘤肺部浸润淋巴瘤患者纵膈淋巴结肿大淋巴瘤患

11、者纵膈淋巴结肿大治疗前治疗前治治疗疗前前治治疗疗后后腹部包快腹部包快MRI诊断诊断 诊断依据临床表现、实验室、诊断依据临床表现、实验室、病理检查（确定诊断）病理检查（确定诊断）分期分期 公认的临床分期标准公认的临床分期标准Ann ArborAnn Arbor分期分期 （Ann Arbor Ann Arbor 会议提出）会议提出）期：病变仅限于一个淋巴结区或单个结外器官局部受累（期：病变仅限于一个淋巴结区或单个结外器官局部受累（E)E)期：膈同侧期：膈同侧2 2个或更多个或更多 期：膈上下均有，脾累及（期：膈上下均有，脾累及（SS）结外器官受累（）结外器官受累（EE）期：一个或多个结外器官广泛侵

12、犯，肝或骨髓受累均属期：一个或多个结外器官广泛侵犯，肝或骨髓受累均属期期 根据患者有无临床症状又可分为根据患者有无临床症状又可分为A A和和B B。A A 无症状无症状 B B 有如下症状：不明原因半年内体重下降有如下症状：不明原因半年内体重下降10%10%；发热发热3838以上；盗汗（入睡后出汗）以上；盗汗（入睡后出汗）如：诊断如：诊断 边缘带淋巴瘤边缘带淋巴瘤AA期期 又如：诊断又如：诊断 结节硬化型霍奇金淋巴瘤结节硬化型霍奇金淋巴瘤AA期期 浅表淋巴结肿大为主要表现者浅表淋巴结肿大为主要表现者 淋巴结炎淋巴结炎 坏死性淋巴结炎坏死性淋巴结炎 淋巴结核淋巴结核 嗜酸性粒细胞性淋巴肉芽肿嗜酸

13、性粒细胞性淋巴肉芽肿 淋巴结转移癌淋巴结转移癌鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断 深部或纵膈淋巴结肿大起病者深部或纵膈淋巴结肿大起病者 结节病结节病 Castman病病 发热为主要表现者发热为主要表现者 传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症 血清病血清病 结缔组织病结缔组织病治疗治疗 个体化放射治疗个体化放射治疗 化学治疗化学治疗 CHOP方案方案 R-CHOP方案方案 免疫治疗相结合：单抗免疫治疗相结合：单抗CD20(利妥昔单抗）利妥昔单抗）必要时造血干细胞移植必要时造血干细胞移植 手术治疗手术治疗预后预后 与组织类型与分期紧密相关与组织类型与分期紧密相关 HL HL 期期5 5年生存率年

14、生存率90%90%以上，淋巴细胞为主型最以上，淋巴细胞为主型最好，淋巴细胞消减型最差好，淋巴细胞消减型最差5 5年生存率年生存率27.4%27.4%期期31.9%31.9%NHL 1993 NHL 1993年国际预后指数年国际预后指数 （international prognosis indexinternational prognosis index，IPI)IPI)5 5个预后不良的个预后不良的IPI:IPI:年龄年龄6060岁、分期为岁、分期为期或期或期、期、结外病变一处以上、结外病变一处以上、需要卧床或生活需要别人照顾、血清需要卧床或生活需要别人照顾、血清LDHLDH升高升高多发性骨髓

15、瘤多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）概念概念 肿瘤性浆细胞肿瘤性浆细胞在骨髓中多灶性恶性增生所在骨髓中多灶性恶性增生所致的一种疾病。致的一种疾病。全身骨骼均可受累，造血活跃的部位全身骨骼均可受累，造血活跃的部位 椎骨、椎骨、肋骨、颅骨、骨盆、股骨、锁骨、肩胛骨肋骨、颅骨、骨盆、股骨、锁骨、肩胛骨最易受累最易受累 溶骨性损害、骨痛、病理性骨折、高钙血溶骨性损害、骨痛、病理性骨折、高钙血症、贫血症、贫血 细菌感染、肾功能损害细菌感染、肾功能损害腰椎骨破坏腰椎骨破坏 病因不明病因不明 人类八型带状疱疹人类八型带状疱疹 C-MYC基因重组基因重组 IL-6 目前认为目前认为MM瘤细胞虽然

16、主要表达瘤细胞虽然主要表达B细胞细胞浆细胞特点，但其起源却是较前浆细胞特点，但其起源却是较前B细胞更细胞更早的造血前体细胞。早的造血前体细胞。病因和发病机制病因和发病机制临床表现临床表现 1、贫血（、贫血（anemia）是是MM最常见的临床最常见的临床表现表现 正细胞、正色素性贫血，少数为大细胞性正细胞、正色素性贫血，少数为大细胞性贫血，单克隆免疫球蛋白含量较高时，可贫血，单克隆免疫球蛋白含量较高时，可见红细胞呈缗钱状排列见红细胞呈缗钱状排列 原因：骨髓浸润原因：骨髓浸润 细胞因子细胞因子TNF-IL-1 促红细胞生成素分泌减少促红细胞生成素分泌减少 反复感染、反复感染、营养不良、化疗等都可引

17、起贫血营养不良、化疗等都可引起贫血2、骨病、骨病骨骼疼痛骨骼疼痛:腰背部最常见，其次肋骨、胸骨腰背部最常见，其次肋骨、胸骨 病理性骨折病理性骨折:骨骼肿物骨骼肿物:由于成骨细胞和破骨细胞活性失衡由于成骨细胞和破骨细胞活性失衡溶骨性损害溶骨性损害:破骨细胞活性破骨细胞活性 临床表现临床表现3、感染、感染呼吸道最常见呼吸道最常见临床表现临床表现4、肾脏损害、肾脏损害 游离轻链游离轻链 高血钙高血钙 尿酸过多尿酸过多 淀粉样变性淀粉样变性临床表现临床表现5、高钙和高尿酸血症、高钙和高尿酸血症6、出凝血异常、出凝血异常7、高黏滞血症、高黏滞血症8、淀粉样变性、淀粉样变性9、神经系统损害、神经系统损害1

18、0、肝脾淋巴结肿大、肝脾淋巴结肿大11、POEMS综合征综合征 多发性神经病多发性神经病 Polygneuopathy 器官肿大器官肿大 Organomegaly 内分泌病内分泌病 Endocrinopathy M蛋白蛋白 M-protein 皮肤改变皮肤改变 Skin-changes临床表现临床表现 CRAB C calcium 钙钙 R renal failure 肾衰肾衰 A anemia 贫血贫血 B bone lesions 溶骨性损害溶骨性损害临床表现临床表现实验室检查实验室检查 血象：贫血血象：贫血 血小板减少血小板减少 血涂片血涂片:红细胞呈缗钱状排列红细胞呈缗钱状排列 骨髓象

19、：浆细胞增多骨髓象：浆细胞增多10-15%生化检查：血沉生化检查：血沉(ESR)增快增快 异常球蛋白增高异常球蛋白增高 2微球蛋白微球蛋白 高钙血症高钙血症 氮质血症氮质血症 蛋白尿蛋白尿 染色体染色体 预后不良预后不良 13q del;t(4,14)预后好预后好 11q13&6p21 实验室检查实验室检查红细胞呈缗钱状排列红细胞呈缗钱状排列骨髓浆细胞异常增生骨髓浆细胞异常增生实验室检查实验室检查骨髓浆细胞异常增生骨髓浆细胞异常增生影像学检查影像学检查1、X线：线：X线优于骨扫描线优于骨扫描 早期早期骨质疏松骨质疏松，多为脊柱、肋骨、骨盆，多为脊柱、肋骨、骨盆 典型病变为圆形、边缘清楚如凿孔样

20、的多典型病变为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个、大小不等个、大小不等溶骨性损害溶骨性损害，常见颅骨、盆骨、，常见颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨脊柱、股骨、肱骨 病理性骨折病理性骨折：肋骨、骨盆、胸骨：肋骨、骨盆、胸骨影像学检查影像学检查2、CT:较较X线检查不能发现的小溶骨性病灶，可对图线检查不能发现的小溶骨性病灶，可对图 像进行三维重建像进行三维重建 CT 对于间歇对于间歇5mm的带有小梁破坏的病变很敏感的带有小梁破坏的病变很敏感 对骨髓瘤具有特异性对骨髓瘤具有特异性3、MRI:是目前评价骨髓病变的一种最佳的影像学检是目前评价骨髓病变的一种最佳的影像学检查方法，无创伤，查方法，无创伤，T1WI低信

21、号，低信号，T2WI高信号高信号 MRI骨髓浸润三种方式：骨髓浸润三种方式：局部损害、局部损害、弥漫性浸润、弥漫性浸润、正常骨髓背景上有不均一的小损害正常骨髓背景上有不均一的小损害 影像学检查影像学检查影像学检查影像学检查4、放射性核素扫描：、放射性核素扫描：高敏感显像技术高敏感显像技术99mTC或或113mIN标记的磷或膦标记的磷或膦酸盐化合物与骨胶质结合，沉积在骨骼内使骨组织酸盐化合物与骨胶质结合，沉积在骨骼内使骨组织放射性聚集而显像，敏感性高。放射性聚集而显像，敏感性高。5、正电子成像术：氟、正电子成像术：氟-2-脱氧葡萄糖（脱氧葡萄糖（FDG)PET 对局限性的髓外浸润病灶较其他成像方

22、式更敏感。对局限性的髓外浸润病灶较其他成像方式更敏感。对小的溶骨性病变和脊柱弥漫性浸润病变不足对小的溶骨性病变和脊柱弥漫性浸润病变不足影像学检查影像学检查骨扫描骨扫描诊断及分期诊断及分期 国内诊断标准：国内诊断标准：1.1.骨髓中浆细胞骨髓中浆细胞15%,15%,且有形且有形态异常，或组织活检证实态异常，或组织活检证实为骨髓瘤为骨髓瘤.2.2.血清有大量的血清有大量的M M蛋白蛋白（Ig G35g/L,Ig A20g/LIg G35g/L,Ig A20g/L，Ig M 15g/LIg M 15g/L，IgD 2g/LIgD 2g/L，Ig E2g/L)Ig E2g/L)及尿中本周蛋白及尿中本周

23、蛋白1g/24h);1g/24h);3.3.溶骨性病变或广泛的骨质溶骨性病变或广泛的骨质疏松。疏松。具有上述三项中任何两项即具有上述三项中任何两项即可诊断可诊断。分期：分期：Durie-SalmonDurie-Salmon分期分期 ISSISS分期分期 A A组组:肾功能正常（血肌酐浓度肾功能正常（血肌酐浓度173 173 mol/l)mol/l)B B组：肾功能不正常（血肌酐浓度组：肾功能不正常（血肌酐浓度173 173 mol/l)mol/l)国际分期标准（国际分期标准（International Staging SystemInternational Staging System，ISS

24、)ISS)2mg2mg Alb Alb 中位生存期（月）中位生存期（月）35g/L 62 35g/L 62 介于介于期和期和期之间期之间 4444 5.5mg/L 29 5.5mg/L 29 诊断及分期诊断及分期鉴别诊断鉴别诊断1、反应性浆细胞增多症、反应性浆细胞增多症 成熟浆细胞，且浆细胞小于成熟浆细胞，且浆细胞小于10%，蛋白电泳无，蛋白电泳无M带带 浆细胞浆细胞 本身不引起症状本身不引起症状2、骨转移癌、骨转移癌 肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌等易发生转移肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌等易发生转移3、腰痛性疾病、腰痛性疾病 腰肌劳损腰肌劳损 椎间盘突出椎间盘突出 骨质疏松骨质疏松 腰椎结核腰

25、椎结核4、原发性巨球蛋白血症、原发性巨球蛋白血症 单克隆单克隆IgM、无骨骼破坏、无骨骼破坏5、原发性系统性淀粉样变性、原发性系统性淀粉样变性 器官肿大器官肿大6、意义未明单克隆免疫球蛋白血症、意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）单克隆免疫球蛋白轻度升高单克隆免疫球蛋白轻度升高 10%进展为骨髓瘤进展为骨髓瘤7、伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多、伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多 自身免疫性疾病、慢性感染淋巴瘤等自身免疫性疾病、慢性感染淋巴瘤等 常规化疗常规化疗 Talidomide（反应停）（反应停）+Dexamethasone（地塞米（地塞米松）松）VAD(Vincristi

26、n,Adriamycin,Dexamethasone)Melphlan（马法兰）（马法兰）+Prednisone（泼尼松）（泼尼松）M2(Vincristine,Melphalan,Cyclophosphamid,BCNU,Prednisone)D(Dexamethasone)有效率有效率 50-60%patients 长期存活率长期存活率 5-10%patients治疗治疗治疗治疗 反应停（酞胺哌啶酮、Thalidomide）药物开发：20世纪50年代上市的镇静药，因致畸毒性停用。1994年发现致畸原因：抑制胎儿发育过程肢芽的血管生成。期临床12例激素耐药的前列腺癌PSA下降，1例Kapos

27、i肉瘤用药后明显消退，外周血病毒DNA消失 11例结直肠癌 CPT11 300-350mg/m2+反应仃400mg/d3程 10例有效 CR 2 PR 2。治疗治疗 新方法新方法Novel method 非清髓异基因干细胞移植非清髓异基因干细胞移植 二次移植二次移植 硼替佐咪硼替佐咪Bortesomib（蛋白酶体抑制剂）（蛋白酶体抑制剂）雷那度胺雷那度胺Lenalidomid 三氧化二砷三氧化二砷Arsenic trioxide 治疗治疗 支持治疗支持治疗 双磷酸盐、降钙素双磷酸盐、降钙素 重组红细胞生成素重组红细胞生成素 免疫球蛋白免疫球蛋白 血浆交换血浆交换 放射治疗放射治疗治疗治疗思考题：思考题：淋巴瘤、多发性骨髓瘤的淋巴瘤、多发性骨髓瘤的临床表现、影像学检查？临床表现、影像学检查？