6细胞因子和受体3精选文档

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1、l一 基本概念l细胞因子（cytokine,ck)是由多种细胞包括淋巴细胞，巨噬细胞，纤维母细胞等分泌的具有高活性多功能的多肽（即低分子量蛋白质）。细胞因子之间相互作用，与神经递质，内分泌激素及自效应物质（autocoids)共同组成了细胞间的信号传递物质，形成了广义的细胞因子网络（network of cytokines)。l大多数细胞因子的基因已被克隆成功，并且能够在原核和真核细胞中获得高效表达。有的已大量投入生产，例如基因工程生产的人和干扰素，白细胞介素2（IL-2)，肿瘤坏死因子(TNF)等。研究表明：任何一种细胞因子（CK），要使其发挥生物学效应，必须依耐于表面的细胞因子受体（cyt

2、okine receptor,CKP)的存在。很多细胞因子受体已被克隆成功。如：IL-1R,IL-2R,IL-3R,IL-4R,IL-6R,IL-7R,IL-9R,IL-10R,IL-12R,SIL-10R,TNFR,CSFsR.l细胞因子受体共同组成了细胞因子受体家族(详后).对机体免疫应答进行调控,在细胞水平和分子水平上揭示细胞因子与临床上多种疾病的因果关系,特别对某些自身免疫性疾病,肿瘤,免疫缺陷病等发病机理的研究,并为临床治疗和诊断提供指导性依据。l二 细胞因子共性l每一种细胞因子均有其独特的,起主要作用的生物学活性,产生的主要细胞,发挥主导作用等特点,但尽管种类多,作用多样性,细胞因

3、子有其共性.l(一)绝大多数细胞因子都是低分子量80kd的分泌性蛋白(即多肽)。l(二)细胞因子通过其对应的受体起作用,一般1010000受体/每个细胞,细胞只要有很少的受体即可发挥作用。l(三)细胞因子有三种分泌形式:l1.自分泌自分泌(autocrine)：分泌 细胞 因子 来调节自身 细胞 活化.l2.旁分泌旁分泌(paracrine)：分泌出来后调节其他细胞活化,促使其产生其他细胞因子,许多细胞因子 兼有自分泌和旁分泌两种形式.l3.内分泌内分泌(endocrine)：通过血液循环被运送到远处组织的靶细胞发挥作用,这种形式一般比较少.l(四)细胞因子具有多相性网络效应。单一种细胞因子可

4、具有多种生物学活性，而许多细胞因子常具有相同或相似的生物学活性。细胞因子的产生具有多源性和作用具有多效性(pleiotropism)的特点。抗原刺激,病毒感染等可使一种细胞分泌多种细胞因子，而一种细胞因子又可由多种不同类型的细胞产生，并可作用多种不同类型的细胞。l(五)细胞因子是高活性，高效能的蛋白，很微量的细胞因子即可发挥强大的作用，pg水平即可产生可检出的效应。l广义的细胞因子网络(network of cytokines),对细胞因子协调,受体表达的相互调控,细胞因子常常影响其他细胞因子产生增强或抑制可对免疫反应,炎症反应起正向或负向调节作用.许多细胞因子受体表达水平受到相应细胞因子或相

5、关细胞因子的调控,从而使靶细胞对相应细胞因子作用的敏感性发生变化.两种细胞因子生物学作用之间可以是相互拮抗,可以效应相加.总之,细胞因子对机体的自身稳定,免疫监视,免疫防御三大功能均起到良好的免疫生理功能,如果细胞因子及其受体产生或调节失调,将引起各种疾病,表现出免疫病理的过程.l细胞因子包括五大类:(一)白细胞介素类(Interleukine)IL/淋巴因子,Lymphokine,Ly:IL118 (二)干扰素类(Interferon)IFNs 分泌IFN-IFN-IFN-（三)集落刺激因子类:(colony stimulating factor,CSFs)包括4种:1)巨噬细胞集落刺激因子

6、 M-CSF/CSF-1 2)粒细胞集落刺激因子 G-CSF 3)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF 4)多功能集落刺激因子 muti-CSF/IL3(四)肿瘤坏死因子 Tumor necrosis factor,TNF-,TNF-(五)多肽生长因子 Polypeptide growth factor,PGF.包括 血小板衍生因子 PDGF 成纤维细胞生长因子 FGF 神经生长因子 NGF 表皮生长因子 EGF 胰岛素生长因子 IGF-l以上所述的白细胞介素,干扰素,集落刺激因子,肿瘤坏死因子和免疫调节关系大.。多肽生长因子类的许多细胞因子主要功能具有促进细胞增殖的因子，与免疫调节的关系

7、较小。它们的分类见图：l 白细胞介素类 ILsl 以免疫调节为主 干扰素类 IFNsl 集落刺激因子类 CSFsl 肿瘤坏死因子类 TNFs 细胞因子分类简图 血小板衍生因子 PDGF 成纤维细胞生长因子 FGF 神经生长因子 NGF 以促细胞增殖为主 胰岛素生长因子 IGF 表皮生长因子 EGF 转化生长因子 TGF 肝细胞生长因子 HGF 白血病抑制因子 LIF 血管内皮生长因子 VEGFlCK的生物学作用及其广泛而复杂，不同的CK其功能既有特殊性又有重叠性，协同性与拮抗性。l（一）参与免疫应答与免疫调节l 1、在免疫应答识别阶段:IFN可诱导APC表达MHC类分子，促进抗原递呈作用.IL

8、10则可减少MHC-类分子与B7等协同刺激分子的表达，抑 制抗原的递呈。2、在免疫应答的增殖阶段：IL2,IL4,IL5 IL6等可促进T、B细胞 活化、增殖和分化。3、在免疫效应阶段：趋化因子可吸引炎性细胞，M细胞活化因子 (TNF,IL1，IFN，GMCSF等）可使M 活化，增强其 吞噬，杀伤能力。淋巴 毒素 (TNF-,TNF-)具有细胞毒作用，促进中性 粒细胞活化。l（二）刺激造血功能（二）刺激造血功能 IL3刺激多能干细胞和多种祖细胞的 增殖与分化。GM-CSF,GCSF，MCSF可促进粒细胞和M等增殖与分化。EPO 则可促进红细胞的生成。l（三）细胞因子与神经内分泌免疫网络 神经内

9、分泌免疫网络是体内 重要的 调节机制。在该网络中，细胞因子作为免疫细胞的递质，与激素，神经肽，神经递质 共同构成细胞间信号分子系统。l l 细胞调亡（Apoptosis)是一种具有时相性与空间性的细胞自主死亡 过程。CK可直接或间接参与细胞凋亡过程。1、CK直接诱导细胞调亡：TNF在体外可诱导肿瘤细胞，DC,大鼠肝细胞，小鼠胸腺细胞凋亡。IL-2可诱导抗原刺激后的TCRT细胞（CD4+,CD8+)凋亡。IL-4可诱导IL-2和LPS刺激后的单核/M细胞凋亡。但可防止TCRT细胞和慢性B细胞白血病细胞的凋亡。2、C参与对细胞调亡的调节：Fas抗原参与胸腺细胞选择，CTL效应，免疫应答调节等多种生

10、 理功能。IL-2，TNF，INF-等可促进Fas表达，从而间接介导细胞凋亡。l细胞因子都是通过 与某细胞 表面具有 高亲和力的特异性 受体结合。CK与靶细胞表面受体结合，才能触发胞内一系列信号传导并显示生物学效应。细胞因子受体和细胞因子一样都是当前研究的前沿。l一、细胞因子受体类别（五大类）l二、细胞因子受体的共同链l三、共同链与细胞因子受体信号转导l四、可溶性细胞因子受体l （一）SCKR的产生l （二）SCKR的生物学作用l（一）免疫球蛋白超家族l（二）造血因子受体超家族l（三）神经生长因子受体超家族/肿瘤坏死 因子受体超家族 （四）趋化因子受体家族/G蛋白偶联受体 超家族 （五）TPK

11、受体超家族l 属于该族的CKR主要有IL1-R(I，),IFN-R,IL6R,G-CSFR,(IL6R和G-CSFR具有上述两类受体超家族的结构特点）。.其胞外区段富含cys,含数个Ig样的功能区（cys-半胱氨酸，Trp-色氨酸，Ser-丝氨酸）。有趣的是IL6R既含Ig样功能区，也含WSXWS构型.l这些受体超家族的胞内段都没有激酶的结构区域。提示细胞内必定存在 着一类 与 受体活化相关的酪氨酸蛋白激酶，这就是近年来发现的JAK（Janus Kinase)激酶家族，其底物为 STAT(Signal transducer and activator of transcription)。二者所

12、构成的JSTAT通路是细胞因子信息内传导最重要的通道。lJAK-STAT信号传导机制已逐渐成为人们研究的新热点。lJAKs家族：lJAKs是一种蛋白酪氨酸激酶（PTK），共发现有四种家族成员：JAK1，JAK2，JAK，TYK2.各成员在结构上具有同源性，但由于进化早期复制的影响，它们在染色体上定位各不相同，如JAK1(1P31.1),JAK2(9p24),JAK3(19p13.1),TYK2(19p13.2).lJAK家族成员没有跨膜结构域或典型的Src同源区域，但都有7个JH结构域。lJAKs仅局限于白细胞中，而其余3种广泛分布于多种组织细胞中。在活化的T细胞，B细胞和单核细胞中有高水平的

13、表达。lSTATs家族：STATs是一种能与DNA结合的蛋白独特家族，它与酪氨酸磷酸化信号 通路偶联，发挥转录 调控作 用。目前 已发现STATs有6个家族成员：（STAT1STAT6）lJAKSTAT信号通路及其调节 型和型细胞因子受体胞浆近膜区含有两个能作为JAKs结合位点的基序（box1/box2),当细胞因子与其相应配体结合后，受体和JAKs发生聚集，邻近的JAKs通过磷酸转移作用(transphosphorylation)交换磷酸根而活化。随后STATs的SH2功能区与受体中磷酸化的酪氨酸相互作用，使二者得以结合。lJAKs在细胞因子激STAT通路中发挥着中枢作用，但JAKs并非唯一

14、的一种能激活STATs的酪氨酸激酶。EGF,PDGF受体由于自身具有酪氨酸激酶的活性，也能直接将STAT磷酸化而无需JAKs参加。甚至，STATs无需与受体结合也能激活。因此，除JAK以外的酪氨酸激酶很可能不需受体就能直接磷酸化STATs.lJAKs和STATs保持活化状态的时间很短暂。但JAKs和STATs的蛋白水平并不随其活性的消失而降低。提示磷酸脂酶（Phosphatase)参与JAKSTAT信号通路的关闭。lJAK-STAT与Ras信号通路的CrossTalkl有人认为，丝裂原激活蛋白激酶（mitrogen activated protein kinase,MAPK)中的ERK1和ER

15、K2行使着STATs的丝氨酸激酶的功能。推测MAPK是STAT丝氨酸磷酸化的执行者。lJAKs通常为那些缺少激酶活性的细胞因子受体提供激酶活性，近来有证据证明JAKs能磷酸化一些参与Ras信号通道的分子。在杆状病毒系统中，JAKs能和Raf-1免疫共沉淀，而 Raf-1是一种调节 MAPK激酶（MEK)丝氨酸/苏氨酸激酶。提示JAKs能作用于Ras通路的下游分子。l型和型（免疫球蛋白超家族）这两型受体都不含酪氨酸激酶（tyrosine kinase)的结构域，无激酶活性。而生长因子受体家族如EGF、PDGF、IGF1等受体本身有酪氨酸激酶的活性，该类受体域生长因子结合后，受体本身的酪氨酸残基磷

16、酸化，可通过Ras途径发生信号传递。lStatsl许多配体既能活化STATs又能活化Ras依耐的信号转导通路。提示二者之间似乎存在某种联系。终于发现配体激活的STATs分子除了发生酪氨酸磷酸化，其丝氨酸和苏氨酸残基也会出现组成性或诱导性的磷酸化现象。l对IFN-信号传递的研究，揭示了更多Ras-STATs Cross-Talk证据。l又称细胞因子受体家族，可分为:红细胞生成素受体超家族ESR(I型)和干扰素受体家族（）型。这类受体在结构上具有两大共同特征：l（1)胞外区段有200个氨基酸的同源区。包括两个特征结构区。一、是处于N端的由60个氨基酸组成的含有4 4个保守半胱氨酸残基个保守半胱氨酸

17、残基cys1,cys2cys1,cys2，cys3,cys4 cys3,cys4 和一个保守的色氨酸和一个保守的色氨酸TrpTrp,Cys1和cys2之间，cys3和cys4之间形成两个二硫键。二、是处于C端的一段由30个特殊氨基酸即色氨酸丝氨酸X色氨酸丝氨酸所谓Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser即WSXWS基序。其中的两个两个W W极为重要极为重要，对于受体分子的膜外折叠以形成一定的空间结构和发挥生物学效应很重要。l（2）胞内区段没有蛋白酪氨酸激酶（胞内区段没有蛋白酪氨酸激酶（PTKPTK）活性区域）活性区域传递第二信号的基本结构，其受体信号传导需要另外的受体相关分子参与其受体信号传导需

18、要另外的受体相关分子参与。当受体和细胞因子结合后，酪氨酸酶即被激活，此时受体把受体当受体和细胞因子结合后，酪氨酸酶即被激活，此时受体把受体后效应传递给效应器。后效应传递给效应器。lERS超家族包括：EPOR，血小板生成素，ILIL2R2R，ILIL2R2R,IL-3R,IL-3R,IL-4RIL-4R,IL-5R,IL-5R,IL-6R,IL-7R,IL-9R,IL-11R,IL12,G-CSFR,GM-CSFR,GM-CSFR,LIFR.干扰素受体家族包括：IFN-R,IFN-R,IFN-RIFN-R,IFN-R,IFN-R.(三）神经生长因子受体超家族/肿瘤坏死因子受体超家族 该属的CKR

19、有TNFR,NGFR,Fas蛋白及CD40（表达B细胞表面）结构特征：胞外段有160个氨基酸的同源序区，由cys半胱氨酸4个结构类似的区域重复组成。（每个区域通常含有6个cys)(四）趋化因子受体家族/G蛋白偶联受体超家族 从IL8基因克隆成功以来，已形成了一个趋化因子受体家族，成员至少有19个.它们都属于G蛋白偶联受体（GTP-binding protein coupled receptor)。由于 此类受体 有七个穿膜区，又称 7个穿膜受体超家族 (STR superfamily seven predicated transmembrane domain receptor super fa

20、mily,).趋化因子受体的结构：七个穿膜区为螺旋，在穿膜区2、4、5、6、7由螺旋内保守的脯氨酸所扭结（kinked)），胞膜外和胞浆内各有由亲水氨基酸所组成的三个环，分别称为e1,e3和i1,i3。e1,e3之间由两个保守的cys形成一个二硫键。趋化因子受体种类有：Il-8RA,IL-8RB,MIP-Ia/RANTEs,MCP-IR等，发挥作用依耐于发挥作用依耐于G蛋蛋白白。（五）TPK受体超家族 包括EGFR,PDGFR,M-CSFR，结构特点是其胞内区段具有结构特点是其胞内区段具有TPK活性区域活性区域。当受体于CK结合后，受体内的受体内的TPK可被激活可被激活，即受体本身可介导信号传

21、递即受体本身可介导信号传递。l大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚单位组成的异源性二聚体。通常包括一个特异性配体结合一个特异性配体结合链和一个参与信号传递链和一个参与信号传递的的链。链。链构成低亲和力受体，链构成低亲和力受体，链一般不单独与细胞因子结合，链一般不单独与细胞因子结合，但参与高亲和力受体的形成和信号转导。但参与高亲和力受体的形成和信号转导。l在很多细胞因子中，某些细胞因子作用十分相似：l1、如IL3,IL5,GMCSF都作用于造血系统，促进造血干细胞向定向干细胞增殖。l2、如IL6，IL11，LIF,OSM都作用于肝细胞，巨核细胞，浆细胞瘤，发挥相似生物学作用。l3、如IL2,

22、IL4,IL7,IL9,IL13均具有刺激T细胞和B细胞增殖的作用。这些细胞因子功能的相似性已部分在受体水平上得到解释，在很大程度上是由细胞因子受体共同链所决定的。1、gp130/LIFR:为IL-6R,IL-11R,OSMR,LIFR,CNTF(睫状神经营养因子）R所共 用。2、KH97/AIC2B:为IL-3R,IL-5R,GM-CSFR所共用。在造血方面，IL-3R与GM-CSF均能促进未成熟细胞，粒细胞巨噬 细胞集落形成，激活单核细胞，促进噬酸性粒细胞集落形成。这三种 细胞因子高亲和力受体中的链在小鼠和有56同源性。3、IL2受体链 IL-2Rr,IL-4R,IL-7R,IL-9R,I

23、L-13R,复合物中共用IL2-R链（c),这些受体的相应配体是一组作用于T细胞的生长因子。IL4，IL7均在T细胞的发育中起作用，它们一条共同信号转导链IL-2R链来传递T细胞增殖的信号。在IL-2受体系统中，链构成低亲和力受体，中亲和力受体由，链组成，高亲和力受体由，三条链组成，其中链相当于其他细胞因子中受体的链，参与信号传递，而链则相当于链，主要发挥识别和结合配体的作用。l细胞因子信号转导首先需要配体与受体结合并诱导受体二聚体（或三聚体）的形式，使二聚体胞浆部分的相互作用，由此引起不同途径的信号转导。在IL2R系统中，受体，链的二聚作用对于信号是必须的，缺乏链胞浆区的IL2R不能转导IL

24、2刺激所发生的信号。大多数的细胞因子对细胞刺激后信号转导与酪氨酸激酶的活化及细胞内酪氨酸的磷酸化有关，细胞因子与受体结合可以引起受体成分的酪氨酸磷酸化。lJAK-STAT途径是在研究干扰素信号转导过程中发现的。目前认为该途径在几乎所有细胞因子信号转导中均起重要作用。JAK即Janus激酶，是一种非受体型蛋白酶系统激酶（PTK)。可以被EPO,IL3,G-CSF,IL6等多种细胞因子刺激而激活。JAK可能是这些不同细胞因子受体信号转导途径中的一个共同因素，这种与受体相连的JAK激酶可能因受体结构的不同而催化不同的底物，从而导致了JAK介导底许多不同底生物学功能。lSTAT（Signal tran

25、sduces and activations of transcription)信号转导及转录激活。STAT均含有SH2和SH3结构区，可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。STAT需JAK的激活和丝氨酸激酶的作用，才能起到传导和转录的作用。STAT-JAK途径：由细胞因子与特定受体结合，使受体形成二聚体或多聚体，然后受体细胞内段与JAk相互作用，使细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化，形成二聚体后进入细胞核内，使基因转录激活，使细胞表达出一定的生物学活性。这个过程还涉及到Src,Ras,Raf，最终使MAPK(mitogen-activated protein kinases)发生磷酸化，将信号转到细

26、胞核内。PI-3 kinase=磷酸肌醇3激酶；Ras通过磷酸化作用激活丝裂后激活的蛋白激酶；MEKMAPK激酶的活化剂；STATSTAT（Y 酪氨酸，P 脯氨酸)lSCKR是CK受体的一种特殊形式。SCKR的氨基酸序列与MCKR胞膜外区同源。缺少跨膜和胞浆区，但仍可和配体结合。在体液中存在多种天然的可溶性细胞因子受体。这些可溶性受体参与正常的生理状态下的受体和配体效应，并且在某些疾病的发生和发展上起着重要作用。l（一）S-CK-R的产生 1、大多数sCK-R主要来自膜受体的脱落，因此将膜受体阳性细胞溶 解是获得大量sCK-R的一种方法。大多数sCK-R氨基酸序列与 mCK-R胞膜外区同源，只

27、缺少跨膜区及胞浆区，但仍然可与相 应配体发生特异性结合反应。2、除了膜 受体 的 脱落，裂解 产生了 sCK-R 外另一种是通过受体 mRNA，通过翻译后直接分泌到细胞外，已经得到证实，细胞内 可含有同一种CK-R不同形式的CDNA。sIL-4R，sIL-5R链，sIL-6R，链，sIL-7R链，以及sG-CSFR等可以这种形式产生。l(二）sCK-R的生物学作用l多数sCK-R 与相应细胞因子结合的亲和力较比膜sCK-R低。sCK-R为单链结构或缺少某些结构区域有关。lsCK-R以其多种方式发挥其独特的免疫学功能。l1、作为细胞因子转导蛋白，将细胞因子运至机体有关部位，造成局部细胞因子高浓度

28、区以发挥细胞因子的生物学效应。l2、是膜受体正常代谢途径，有利于处于活化状态细胞恢复至正常水平。l3、竞争性的结合mCK-R相应配体，抑制mCK-R所介导的生物学效应。细胞因子 主要产生细胞 重 要 生 物 学 功 能 靶细胞/组织 活 性 IL1(IL1,IL1)M,纤维细胞B细胞内皮细胞树突状细胞TH 细胞协同刺激活化 B 细胞启动成熟和克隆看到，增殖 NK 细胞增强活性 血管内皮细胞增强ICAMs表达M，中性粒和肝细胞趋化，诱导合成急性期蛋白 下丘脑引起发热 IL2 TH1细胞Ag预先处理TH和TC诱导增殖Ag特异T细胞克隆支持长期生长Nk细胞，Tc细胞活性增强 IL3TH,NK细胞 肥

29、大细胞血细胞形成支持血细胞生长和分化肥大细胞刺激生长和组织胺的分泌 IL4 TH2细胞Ag预处理B 细胞协同刺激活化激活B 细胞刺激增殖和分化静止B 细胞上调MHC 类分子表达胸腺组织和T细胞诱导增殖M上调MHC 类分子表达，增强吞噬活性 细胞因子（cytokines)主要产生细胞 重要生物学功能 靶细胞/组织 活 性 IL5TH2细胞激活的B细胞刺激增殖分化，诱导转换嗜酸性粒细胞启动生长和分化 IL6单核细胞，M细胞和骨髓基质细胞B细胞增殖启动分化末期进入浆细胞浆细胞刺激抗体产生骨髓干细胞帮助启动分化肝细胞诱导急性期蛋白合成 IL7骨髓和胸腺基质细胞淋巴细胞诱导分化进入前B和T祖细胞静止T细

30、胞表达增高和受体表达增高 IL8M和内皮细胞中性粒细胞趋化，诱导血管内皮细胞黏附和外渗进入组织 IL9TH细胞某些TH细胞抗原缺乏下支持增殖和促丝裂原 IL10TH2细胞M支持细胞素产生和间接减少TH1细胞产生的细胞素抗原递呈细胞下调MHC类表达 IL11骨髓基质细胞浆细胞瘤支持生长B细胞前祖细胞启动分化巨核细胞启动分化肝细胞诱导急性期蛋白合成 细胞因子（cytokines)主要产生细胞 重要生物学功能 靶细胞/组织 活 性 IL12M和B细胞激活的TC 细胞,NK和LAK细胞以及激活的TH细胞和IL2一起协同诱导分化进入刺激CTL增殖 IL13 TH细胞M抑制活化和炎症细胞素的释放，炎症反应

31、的重要调节因子 IL14TH细胞B细胞刺激活化B细胞，抑制丝裂原诱导的B细胞Ig的分泌 IL19EBV转化的B淋巴细胞，单核/巨噬细胞参与妊娠间母体的免疫应答向TH2型偏移IL19是Il10家族的成员之一（该家族包括IL10,IL19,IL20,IL-TNF/Il-22,MDA-7和AK-155）其生物学活性尚不清楚 IL20IL20受体在正常的皮肤和睾丸组织中高表达不清楚，银屑病 患者 皮肤 角化细胞中可 检测 到 高水平的 IL20和IL20mRNA，提示IL20与IL20受体的相互作用可能与银屑病的发生有关 IL21CD4+T细胞表达IL21能促进活化细胞的扩增，对初始T细胞(CD45R

32、A+)的扩增。能和flt-3l,IL15在体外促进骨髓中NK细胞增殖，分化和提高杀伤活性。IL22胸腺淋巴瘤，T细胞，肥大细胞，B细胞，分布与正常的肝肾组织，结肠癌SW480，肺癌A459，黑色素瘤G361，肝癌HEPG2及肾癌Caki-1等肿瘤细胞中。具有在炎症和免疫反应中具有严重的活性 IL23 CD45RO+记忆性T细胞促进 IFN-的产生，也能 活化 初始RA+T细胞，具有和IL6,G-CSF和IL12相似的生物学活性 细胞因子（cytokines)主要产生细胞 重要生物学功能 靶细胞/组织 活 性 IL15单核细胞，上皮细胞，成纤维细胞T,B细胞T,B淋巴细胞分化增殖，具有类似IL2

33、的生物学活性 IL16CD8+淋巴细胞，CD4淋巴细胞CD4+的细胞，单核细胞和嗜酸性粒细胞IL16 抑制 HIV-1 启动子的活性和mRNA的表达，因此在防治中有潜在应用前景。增强CD4+细胞数量与肉芽肿性反应有关。要在的作用下，CD4+细胞进入细胞周期。IL17CD4+细胞活化转录因子NKB并诱导成纤维细胞中的IL16,IL18和细胞间黏附分子的表达。增强刺激因子如PHA刺激T细胞后增殖。IL18(原名IGIF)肝细胞TH1细胞促进TH1细胞增殖，分泌细胞因子原名IFN诱导因子刺激TH1细胞产生IFN，增强NK细胞活性和FasL介导的细胞毒效应。细胞因子（cytokines)主要产生细胞

34、重要生物学功能 靶细胞/组织 活 性 IFN白细胞未感染的细胞抑制病毒复制 IFN纤维细胞未感染的细胞抑制病毒复制 IFNTH1，TC和NK未感染的细胞抑制病毒复制M增强活性多种型别细胞增强MHC和类分子表达B细胞增殖诱导IgG2开关，阻断IL4诱导IgE和IgG1开关TH2细胞抑制增殖炎症细胞介导迟发型变态反应重要效应l干扰素的简单分类l IFN亚型：IFN-1、2、3l 亚亚型：IFN1a、1b、1c或IFN2a、2b、2cl IFNlI型干扰素 IFNl IFNl IFNl IFNl l干扰素 II型干扰素 即过去的IFNll IFN1lIII型干扰素 IFN2 IFN3 细胞因子（cy

35、tokines)主要产生细胞 重要生物学功能 靶细胞/组织 活 性 TNF M肿瘤细胞细胞毒效应炎症细胞诱导细胞素分泌和对慢性炎症相关的体重减轻反应 TNFTH1和Tc细胞肿瘤细胞M和嗜中性粒细胞细胞毒效应和另外类似TNF的效应增强吞噬活性 细胞因子（cytokines)主要产生细胞 重要生物学功能 靶细胞（组织）活 性GM-CSFT,M纤维细胞，MC,内皮细胞粒细胞生长，和M细胞克隆激活M，中性粒细胞，嗜酸性粒细胞G-CSF纤维细胞，内皮细胞粒细胞生长成熟M-CSF纤维细胞，内皮细胞，上皮细胞M克隆生长Steel factorSLF=stem cell factor骨髓基质细胞干细胞分裂（c

36、-kit配体）细胞因子（cytokines)主要产生细胞 重要生物学功能 靶细胞/组织 活 性 LIF（Leukemia inhibitory factor)胸腺上皮细胞和骨髓基质细胞肝细胞诱导急性期蛋白合成胚胎干细胞(ES)支持增殖造血细胞调节增殖和分化 OSM(oncostatin M)M和T细胞肿瘤细胞抑制生长肝细胞诱导急性期蛋白合成Kaposis肉瘤刺激生长同IL3 协同促进小鼠巨核集落形成，体内OSM血小板明显增高 TGF-(Transforming growth factor-)血小板，M,淋巴细胞单核和M，趋化增强活化的M诱导IL1产生增高上皮，内皮细胞抑制增殖，限制炎症和启动创

37、伤愈合，诱导IgA开关淋巴样细胞和造血细胞增殖的B细胞 细胞因子及其受体在临床已广泛应用，有关诊断，治疗，预防分别简介如下：l一、细胞因子及其受体与疾病和临床l二、细胞因子及其受体与治疗l三、细胞因子与预防l（一）干扰素产生异常 全身性红斑狼疮，AIDS 能自发产生 对酸敏感的IFN。在类风湿性关节炎及其相关疾病缺乏 产生IFN-的能力。综合症能自发产生。麻风或者缺乏产生IFN-的能力。l(二）白细胞介素异常l1、Heymann肾炎，慢性血清病，IgA肾病和狼疮性肾炎，免疫复合物肾病等持续性产生IL1。Nawata应用抗凝乳胰蛋白酶，生物学检测法，对27例RA患者急性其关节炎症滑液进行IL6

38、检测，其中23例RA 患者关节滑液了IL6 2mg/ml.在心房粘液瘤，宫颈癌，前列腺癌，多发性骨髓瘤（MM）等自发产生高水平IL6。在MM、期患者血清IL6明显高于期。IL6是MM的生长因子。SLE病人IL2产生缺乏。先天性的性联重症联合免疫缺陷患者（XSCID)其IL2链缺乏，由此导致IL2，IL4，IL7的功能异常。l2、血清sIL2R水平的升高，与下列疾病有关，有一定诊断价值并可作为预后和疗效判断的参考。成人T细胞白细胞，毛细胞白细胞，急性和慢性淋巴性白血病，何杰金氏淋巴瘤，多发性肌炎，多发性硬化症，传染性单核细胞增多症，AIDS,结核，麻风，疟疾，移植物排斥反应，移植物抗宿主的免疫反

39、应（GVHR),严重烧伤，慢性肾衰。在AIDS病人中，血清中可溶性IL-2R水平升高是HIV感染的标志之一。sIL2R升高程度与HIV感染后的不同期呈正相关，HIV感染的患者sIL2R水平功能与T细胞功能呈正相关。sIL2R升高程度有助与确定HIV感染的阶段，可以预测到症状的出现及病情是否恶化。sIL2R增高还见于血液系统的某些肿瘤：如成人T细胞白血病，急性淋巴性白血病，何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤，传染性单核细胞增多症，及移植物抗宿主的免疫反应（GVHR).l（三）肿瘤坏死因子的析出：血清中能检测到TNF-疾病有类风湿性关节炎，感染性休克，败血症等。在狒狒实验性败血症研究中证实，用TNF的单克

40、隆抗体可保护动物免于因注入大肠杆菌或金葡菌所导致的败血症死亡。在英国和美国已开始用TNF单克隆抗体作临床实验。l（四）集落刺激因子：某些CSFs异常升高的重症感染病例，白血病常常得以缓解。可能是造血因子引起白血病细胞而正常逆转的结果。l针对不同细胞因子产生缺乏或者产生亢进，可用细胞因子或细胞因子拮抗剂来调节细胞因子网络平衡达到治疗目的。利用自身细胞因子或者重组细胞因子调节疗法来调节自己的免疫反应。l利用细胞因子治疗有以下优点：l1、细胞因子是人体自身成分，易产生免疫应答l2、细胞因子活性高，只需用少量l3、副作用小l4、细胞因子为可逆性，药物停止使用后即可恢复。l细胞因子疗法（cytokine

41、 therapy)；即细胞因子补充和添加疗法，细胞因子阻断和拮抗疗法。l（一）细胞因子补充和添加疗法l增加患者体内细胞因子水平，充分发挥细胞因子生物学作用。利用基因工程技术生产的重组细胞因子作为生物应答调节(BRM),治疗肿瘤，病毒性感染，造血障碍等已收到良好疗效。l1、干扰素类：（1）干扰素治疗毛细胞白血病疗效100；干扰素治疗单疱病毒性 角膜炎可获得很好的疗效；干扰素治疗HPV引起急性慢性宫颈 炎；干扰素用于预防和治疗反复呼吸到感染都取得十分满意的 疗效。（2）干扰素治疗癌症，对黑色素细胞癌，成骨肉瘤，膀胱癌，肾 癌，肺癌，卵巢癌等有很好的疗效。王小鸣、侯云德等报告带 有EGF等干扰序列的

42、干扰素新分子具有较高的抗肿瘤增殖活 性。将天然的IFN-分 子N端132个氨基酸与带有EGF样多肽C 端保守序列融合，构成带有EGF受体干扰序列的新分子。l2、白细胞介素类：（1)IL2激活淋巴细胞产生活化的淋巴样细胞，能溶解新鲜 自体的，同系异体或同种异体的肿瘤细胞。但不溶解新鲜正常细胞，这种杀伤细胞即LAK细胞，用于过继性免疫治疗。Rorenkeng将肿瘤病人手术切除瘤块在体外用IL2刺激后，以激活，扩增的TIL用于体外试验，能选择的杀伤肿瘤细胞。TIL疗效比疗效比LAK细胞高细胞高10100倍。倍。细胞因子联合应用：采用细胞因子联合应用：采用IL2联合联合TNF具有显著抗肿瘤的协同肿瘤消

43、退。具有显著抗肿瘤的协同肿瘤消退。IL2IFN-,IFN-+TNF用于实体瘤调亡注射用于实体瘤调亡注射,局部治疗效果相当好局部治疗效果相当好.(2)IL2R包括链及抗链单抗,抗Tac单抗已被用于抑制同种异体移植排斥反应,抑制移植物抗宿主反应,已获得一定疗效.(3)IL2治疗血小板减少症治疗血小板减少症,白细胞减少症是有前途的药物。白细胞减少症是有前途的药物。IL6具有抗白血病和具有抗白血病和抗转移作用，用它可以激活抗转移作用，用它可以激活 CTL,NK,LAK 细胞来杀伤肿瘤细胞。细胞来杀伤肿瘤细胞。IL6 可以引起炎症，但也是一种全身性抗炎因子，它能刺激抑制炎症的蛋白。（4）IL6R对多发性

44、骨髓瘤，心房粘液瘤和类风湿性关节炎的治疗可能是有很对多发性骨髓瘤，心房粘液瘤和类风湿性关节炎的治疗可能是有很好的应用前景。好的应用前景。3、CSFs用于造血功能的恢复 由于化疗，放疗，细胞毒药物长期使用，造成骨髓功能障碍，CSF能用于治疗，缓解骨髓造血功能障碍，如M-CSF是有效的药剂，大剂量大剂量M-CSF静脉注射能静脉注射能增加外周血液内白细胞的数目，并能激发内源性增加外周血液内白细胞的数目，并能激发内源性TNF产生产生，而无严重的毒副反应。l（二)细胞因子基因治疗l将细胞因子及其受体基因导入体内，达到治疗感染，自身免疫病和肿瘤的目的。l1、免疫效应细胞介导的细胞因子基因疗法：将细胞因子基

45、因导入免疫效应细胞中，通过直接或间接机制增强其抗肿瘤作用。（以过继免疫疗法为基础）l2、细胞因子基因修饰的瘤苗：以主动免疫疗法为基础，将细胞因子基因导入到肿瘤细胞中制备出免疫原性更强的瘤苗，再通过细胞因子的旁分泌作用更有效的激活机体抗肿瘤免疫功能。3、直接体内途径的细胞因子基因疗法：通过一定方式直接将细胞因子基因表达载体注入人体内，使细胞因子基因在体内表达，由细胞因子发挥治疗作用。4、细胞因子受体基因疗法：将细胞因子受体基因导入靶细胞内（如TWFR导入肿瘤细胞中）使原来对细胞因子生物学作用不敏感的细胞敏感性提高，利于细胞因子发挥治疗作用。l干扰素预防病毒性感冒疗效胜过治疗。l临床已应用CSF,IL3,IL6等防治化疗等引起的骨髓抑制：G-CSF和 GM-CSF可有效使中性粒细胞回升；M-CSF及IL6对血小板回升效果良好；EPO可预防和治疗化疗导致的贫血。l许多CK 具有明显的免疫佐剂效应，利用 CK 免疫佐剂效应，可明显提高疫苗接种的保护作用。IL2 可增强风疹病毒，单纯疱疹病毒及肺炎杆菌接种后的特异性免疫应答。IFN-可增强疱疹性口炎病毒接种后的疫苗反应。l多肽疫苗，基因工程疫苗的免疫原性较弱，借助CK的佐剂效应可提高疫苗的接种的成功率。