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1、动物疫病预防技术的发展概括随着养殖业的发展，各种动物传染病不断出现，如禽流感、猪蓝耳病、口蹄 疫等。这些疾病传播速度快，致死率高，在世界范围内造成了巨大的损失。这些 传染病目前尚未有治疗的特效药，疫苗仍是主要的控制和预防手段。疫苗：对具有较强免疫特性的病原微生物进行处理与繁殖后所得到的产物， 在应用过程中，通过将其应用于动物机体，可以有效对动物机体形成刺激，进而 引导特异性抗体的产生，以便帮助动物更好地规避病原体的侵袭。近年来，随着 结构生物学、反向遗传学、生物信息学及免疫组/抗体组学技术的快速发展，疫苗 研究正逐步从传统疫苗研究发展到免疫原精准设计的新阶段。减毒活疫苗技术：减毒活疫苗是将病原
2、体经过减毒后，仍保留其抗原性的疫 苗类型。常用的减毒活疫苗是由经人工诱变或从自然界筛选出的毒力高度降低或 无毒的活的病原微生物制成的疫苗，可模拟自然发生的隐性感染，诱发全面、稳 定、持久的体液、细胞和黏膜免疫应答。随着生物技术的发展，目前已广泛采用 分子生物学技术，敲除毒力或与毒力相关基因片段，使病原微生物毒力降低或丧 失，制备无回复突变或潜在风险的新型减毒活疫苗。灭活疫苗技术：灭活疫苗是先对病毒或细菌进行培养，然后用高温处理或化 学灭活剂将其灭活。灭活疫苗相对于减毒活疫苗和基因工程疫苗，其制备工艺相 对统一简单。在面对新发传染病时，灭活疫苗具有研发耗时短、无感染毒力、使 用安全等优点。作为传
3、统疫苗，灭活疫苗已经在多种疾病的预防上发挥了作用。亚单位疫苗技术：20 世纪 80 年代采用核酸重组技术和蛋白化学技术制备的 诸如乙肝亚单位等疫苗。亚单位疫苗是通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方 法，提取细菌、病毒的特殊毒素、多糖或蛋白质组分，筛选出的具有免疫活性的 片段制成的疫苗。亚单位疫苗仅有几种主要抗原，避免引入许多无关抗原，从而 减少疫苗的不良反应和疫苗引起的相关疾病。反向遗传学疫苗技术：反向遗传学疫苗技术是基于病原微生物全基因组开展 关键保护性抗原或毒力抗原筛选，进而通过高效抗原表达或反向遗传学等技术开 展新型疫苗研发的技术。通过反向遗传学疫苗技术精准改造病原体基因组获得的 新型减
4、毒活疫苗，相对于传统减毒活疫苗，遗传背景与减毒机制清楚，更加安全 有效。目前反向遗传学疫苗技术不但在多种细菌性疾病疫苗的研制中已成功应用 而且在多种病毒性疾病的疫苗研制中也显示出突出的优势和巨大的应用潜力。在 2009 甲型 H1N1 流感病毒、登革热病毒、口蹄疫病毒、禽流感病毒、水痘-带状 疱疹病毒等多种病毒的疫苗研究中取得重要进展，其中 2009 甲型 HlN1 减毒活 疫苗已上市并广泛接种。多糖结合疫苗技术：多糖结合疫苗（以蛋白为载体的细菌多糖类）是将多糖共 价结合在蛋白载体上所制备成的多糖-蛋白结合疫苗，用于提高细菌多糖抗原的 免疫原性。目前使用的多糖结合疫苗有b型流感嗜血杆菌结合疫苗
5、、A群+C群 脑膜炎球菌多糖结合疫苗和肺炎球菌多糖结合疫苗等。多糖结合疫苗与多糖疫苗 相比，不仅能刺激机体产生非 T 细胞依赖免疫反应，还能引起 T 细胞依赖免疫 反应，产生长久的免疫效果。目前，糖蛋白的形成主要有2 种方法：一种是化学 交联法，另一种是生物合成法。化学交联是指多糖通过化学方法共价连接到载体 蛋白。目前已应用于临床的化学交联法生产的多糖结合疫苗包括针对b型流感嗜 血杆菌（Hib）、肺炎球菌及脑膜炎奈瑟菌的多糖结合疫苗。目前，第一个基于生物 合成法的多糖结合疫苗是痢疾志贺菌1型结合疫苗，由瑞士联邦生物技术公司所 属Glyco Vaxyn AG公司生产，以铜绿假单胞菌的外毒素A作为
6、载体蛋白，现已 完成I期临床试验。病毒样颗粒疫苗技术：重组病毒样颗粒是病毒衣壳蛋白外源表达的重要形式 形态结构与天然病毒高度相似，具有相当的免疫原性和更好的安全性，是一种理 想的疫苗形式。它还可作为载体蛋白携带外源抗原或通过化学偶联接入非蛋白抗 原，是疫苗设计的重要构件。与传统的减毒或灭活疫苗相比，高度纯化的病毒样 颗粒疫苗具有组分单一、无病毒核酸、良好的安全性和质量可控等显著优点，但 是研究难度大。虽然有数十种病毒样颗粒在实验室中成功制备，但是极少数能够 在疫苗应用中取得突破。获得合适的放大制备工艺、组装工艺和制剂工艺组合是 阻碍其发展的重要原因。重组载体疫苗技术：重组载体疫苗是用基因工程技
7、术将病毒或细菌构建成一 个载体（或称外源基因携带者），把外源基因（包括重组多肽、肽链抗原位点等）插 入其中使之表达的活疫苗，可诱导产生广泛的免疫应答。病毒活载体疫苗兼有常 规活疫苗和灭活疫苗的优点，它具有活疫苗的免疫效力高、成本低及灭活疫苗的 安全性好等优点，是当今与未来疫苗研制与开发的主要方向之一。国外已研制出 以腺病毒为载体的乙肝疫苗、以疱疹病毒为载体的新城疫疫苗等，我国军事科学 院军事医学研究院利用基因重组技术研制的具有完全自主知识产权的创新性“重 组埃博拉病毒病疫苗（腺病毒载体）”已获得新药注册。目前用于制备新型重组载 体疫苗的载体主要包括重组细菌、重组病毒、DNA载体、RNA载体，此
8、外还有 树突状细胞、 T 细胞以及多肽等载体。核酸疫苗技术：20世纪 90 年代开发研制的核酸疫苗，核酸疫苗又称为基因 疫苗或DNA疫苗，由于核酸疫苗在作肌肉注射时不需要载体和佐剂，因而又称 为裸核酸疫苗。核酸疫苗分为 DNA 疫苗和 RNA 疫苗 2 种，其免疫机体后能诱 导机体中T细胞的增殖、细胞因子的释放、细胞毒性T细胞杀伤作用的激活， 产生特异性免疫应答，进而起到预防或治疗疾病的效果。相比传统疫苗，近年来 兴起的RNA疫苗具有与活病毒类似的免疫应答机制、简单快速的化学合成制备 方法、良好的热稳定性、无整合和干扰基因组转录的风险等优势。目前用于制造 疫苗的有2种RNA：非复制型mRNA和
9、自我扩增型mRNA。相比传统的非复制 型mRNA疫苗，自我扩增型mRNA保留了病毒复制相关序列，使其可以在细胞 内复制，提高蛋白表达量。目前已有文献报道脂质纳米粒载体和阳离子乳液2个 mRNA递送技术用于自我扩增型mRNA的传递，这种基于高效递送系统的自我 扩增型mRNA疫苗在治疗性疫苗领域具有巨大优势。联合疫苗技术：联合疫苗是指将2种或2种以上不同的生物体或提纯抗原， 与佐剂、防腐剂、稳定剂等联合配制而成。联合疫苗混合配制时充分考虑各组分 间相容、佐剂、防腐剂和非活性成分对联合疫苗的影响，此外还需要评价联合疫 苗的免疫原性、安全性、稳定性、有效期、各组分免疫程序的合理性以及不良反 应等诸多因
10、素。联合疫苗具有接种次数少、预防疾病种类多、疫苗接种率高和不 良反应少等优点。但是，联合疫苗中各组分相互作用、减毒活疫苗相互作用而产 生毒力返祖、抗原间竞争或抑制表达等问题仍未被认识透彻。多肽疫苗技术：通过确定天然抗原结构寻找抗原决定簇氨基酸序列，合成同 时具有抗原性和免疫原性的多肽，即为多肽疫苗。多肽疫苗具有诱导对蛋白抗原 的结构元素（在完整的抗原分子中表现出弱免疫原性的结构）免疫应答的能力、生 产技术安全、标准化程度高和无毒副反应成分(脂多糖、毒素)等优势，多肽疫苗 设计中可将不同抗原的多肽或复杂的非连续多肽构建至一个载体中。目前已有数 种多肽疫苗进入各期临床研究阶段，包括抗病毒多肽疫苗、
11、抗癌多肽疫苗、抗疟 疾多肽疫苗和抗生育多肽疫苗等。疫苗佐剂技术：佐剂是指先于抗原或与抗原混合同时注入动物体内，能够改 变或增强机体对该抗原的免疫应答，发挥辅助作用的一类物质。除了公认的应用 最为广泛的人用铝佐剂外，已有数种新型复合佐剂被应用于临床，如诺华公司研 发的MF59和葛兰素史克公司(GSK)研发的佐剂系统-AS01B, AS03, AS04等。我国疫苗研发在技术上与国外也有一定差距，主要包括：疫苗研发和产业化 发展的基础性研究和关键共性技术研究积累不足,疫苗新靶标 /靶点发现技术、 免疫原设计技术、佐剂及递送系统、质量控制技术、体外评价技术、临床效果评 价技术、动物模型等支撑疫苗技术创
12、新的技术体系需要极大提高；哺乳动物细胞 培养工艺规模还较低；细胞基质较为单一；佐剂单一；真核表达系统不完善；新 的关键技术仍处于落后状态,反向遗传学疫苗技术和抗原筛选技术还没有形成技 术体系和平台,病毒载体疫苗的构建、制备和质量控制体系还不完善；我国还没 有开展类似于防治潜伏感染类传染病复发疫苗的研究,以及疫苗发挥控制复发作 用的机制、疾病复发机制以及影响因素研究等。生产实践中,疫苗是具有特异性免疫的预防技术,但对于伪狂犬、猪繁殖与 呼吸综合征、家禽的法氏囊病等导致免疫抑制疫病,仅采用免疫接种的方法,很 难保证家禽健康生长。为了更好的预防动物疾病,提高产品质量,多采用药剂干 扰素。另外,疫苗接种后往往需要一段免疫反应期才能发挥作用,运用干扰素以 及干扰素+疫苗的方法控制疫病,效果更佳理想。干扰素(IFN):是指细胞在特定的诱导剂的作用下所产生的具有高度生物学 活性的一种糖蛋白,这种糖蛋白可以作用于其他的细胞并使其立即获得抗肿瘤以 及抗病毒等免疫力。随着科学技术的不断发展,干扰素已经成为病毒学、细胞学、 免疫学以及肿瘤学、临床医学等各个领域的研究热点。
动物疫病预防技术的发展概括
