乳腺癌新辅助化疗的理解与遵循原则

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1、乳腺癌新辅助化疗的理解与遵循原则新辅助化疗,又称术前化疗、诱导化疗、初始化疗等,是指在手术前给予全身 的化疗药物治疗。新辅助化疗并不是一种新的治疗方法,而是指在全身治疗的时间 点上与辅助化疗不同1。乳腺癌的新辅助化疗始于20世纪70年代。随着辅助化疗在乳腺癌治疗中地 位的确立,新辅助化疗就开始用于不可手术的局部晚期乳腺癌,通过化疗缩小肿瘤, 从而使不可手术的患者获得手术治疗的机会,大大提高了这些患者的生活质量,新辅 助化疗在这部分患者中的应用获得了广泛的认同2。之后新辅助化疗在临床试验 中也被证实可使肿瘤缩小从而达到保乳目的。我院从80年代开始在不可手术的局 部晚期乳腺癌中应用新辅助化疗,取得

2、了很好的疗效3。在不可手术的局部晚期乳腺癌以及提高保乳率方面的成功,再加上有动物试验 报道似乎新辅助化疗有更好的全身治疗作用,于是,逐渐有人提出是否可以将新辅助 化疗的适应证进一步扩大到可手术的早期乳腺癌1?为了在循证医学水平证实这个问题,从80年代中期开始,陆续进行了一系列的前瞻性随机对照研 究，其中规模最大的试验为NSABP B-18和B-27试验4。NSABP B-18试验的研究 目标有3个:多柔比星+环磷酰胺(doxorubicin + cyclophosphamide,AC)术前新 辅助化疗与术后辅助化疗相比，能否提高患者的无病生存率(disease-free survival,DF

3、S)和总体生存率(overall survival,OS);肿瘤 对新辅助化疗的反应是否与预后相关;新辅助化疗能否提高保乳率。在B-18试验中，751例患者接受AC新辅助化疗,742例患者接受AC术后辅助化 疗。目前最新公布的数据为中位随访时间16年的研究结果:新辅助化疗与辅助化疗 的DFS和OS没有显著性差异，但是新辅助化疗中获得病理完全缓解(pathologic complete response,pCR)患者的预后优于非pCR患者;对于随机前就准备进行保乳 手术的患者，新辅助化疗能提高这部分患者的保乳率4。B-27试验共入组2 411 例患者，随机分成3组:AC新辅助化疗后手术（AC-手

4、术），AC序贯多西紫杉醇 （docetaxel,T）新辅助化疗后手术（AC-T手术），AC新辅助化疗后手术并继续T辅 助化疗（AC手术一T）。B-27的研究目标为评价新辅助化疗在AC的基础上加用T 能否提高可手术乳腺癌的DFS和OS。最新公布的数据为中位随访8.5年的研究结果:新辅助化疗方案在AC的基础上加用T能使患者的 pCR率从13%提高到26%，但并不能改善患者的DFS和OS 4。对11项临床试验共 3 946例患者进行的荟萃分析结果也表明:新辅助化疗与辅助化疗相比，并不能提高 患者的DFS、OS、无远处转移生存率,反而增加了局部复发的风险5。当然，新辅 助化疗局部复发风险的增加可能与保

5、乳率的提高以及部分临床完全缓解（comple te response,CR）的患者只进行了放疗而未行手术治疗有关。总而言之,虽然有假说认 为，新辅助化疗能使患者尽早接受全身治疗，从而可能改善预后，但是，至今仍然没有 大型随机对照试验能证实这个假说，所以目前认为，新辅助化疗和辅助化疗在DFS和 OS方面是没有差异的6。对于新辅助化疗的优点和缺点目前还有很多争议，国际上已经基本达成共识的 优点主要是能缩小肿瘤便于手术，提高不可手术局部晚期乳腺癌的切除率，增加部分 肿瘤体积较大患者的保乳成功率;缺点则包括延长体内带瘤时间，无效者延误了手术 时机，取材有限而造成的诊断误差，预后较好的肿瘤可能造成过度治

6、疗，而且影响预 后判断和方案的选择。新辅助化疗是乳腺癌治疗领域研究的热点和焦点，每次会议只要涉及新辅助化 疗，都能引起激烈的讨论。下面是国内会议上经常讨论的10个有关新辅助化疗的热 点问题。1 B-18和B-27已经证实新辅助化疗达到pCR就可以提高生存，所以pCR是我 们追求的目标?B-18和B-27试验都发现新辅助化疗中获得pCR者预后明显优于非pCR者，因 此有些学者认为达到pCR的患者可以提高生存率，在新辅助化疗中应该将pCR作为 追求的目标,只要患者有可能达到pCR,就不要停止新辅助化疗。对于这个问题的理解首先要明确一点，参与比较的pCR和非pCR患者都接受了 新辅助化疗,也就是说,

7、是新辅助化疗中2个亚组之间的比较,而不是新辅助化疗与 辅助化疗之间的比较，因此，不能通过pCR与非pCR的比较得出新辅助化疗与辅助化 疗孰优孰劣的结论。B-18和B-27试验同时也证实，新辅助化疗和辅助化疗的DFS和OS没有差 异。对于pCR患者是否通过新辅助化疗而提高了生存率可以通过两种可能性进行理 解。一种可能的情况是，达到pCR的患者确实通过新辅助化疗提高了生存率，但是，患者的总体生存率并没有改变，那么，结果只能是非pCR的患者由于新辅 助化疗使之的生存率降低了。如果有人获益，那么肯定有人受损，才能保证总体没有 变化。如果上述推论成立，那么pCR患者的获益则是建立在损害大多数非pCR患者

8、 利益的基础之上的。另一种可能的情况是，对新辅助化疗中获pCR的患者自身而言, 术后化疗效果也一样是好的，自身的生存率并没有改变。从这种意义上说，新辅助化 疗仅是一个筛选试验，把对化疗敏感的、预后好的患者挑选了出来，而这部分患者通 过辅助化疗同样也能获益，新辅助化疗并没有增加生存人群的数量。从伦理上来说，更希望是第2种情况，因为“不伤害”是行医的最首要原则。 而且,临床试验也提示:获pCR的患者从辅助化疗中同样可以获益，提高pCR率并不能提高总生存率。在B-27试验中，第二组为AC-T-手术，第三组为AC f手术f To第二组由于新辅助化疗方案中加入了 T,pCR率为26%，第三组将T用于 辅

9、助化疗,而新辅助化疗中仅用AC,pCR率为13%,虽然第二组比第三组的pCR率升 高了 1倍，但是两组的8年DFS都为62%,OS都为75%,这表明第二组pCR率的提高 是因为加入了更加有效的T,将T用于辅助化疗患者同样也能获益，pCR并不能提高 患者的总生存率。乳腺癌治疗的目标是提高患者的生活质量和生存率。患者能否获得pCR是由 肿瘤对药物的内在特性决定的，并非所有pCR的患者都不会复发,也并非所有非pCR 的患者都会复发,pCR不能代表DFS和OS,所以,乳腺癌治疗的终极目标并非 pCR,pCR“不需要追求”！2 只要适合辅助化疗的乳腺癌都可以行新辅助化疗?“所有适合辅助化疗的乳腺癌都可以

10、行新辅助化疗”的说法最早源于国际专 家委员会(International Expert Panel)2006年共识7。国际专家委员会会议每 2年举行1次,与会专家主要来自欧美等发达国家,会议制定的共识主要基于专家观 点。首先,辅助化疗的指征和新辅助化疗的指征是否一致?根据NCCN最新指南，辅 助化疗的指征为肿瘤1cm或者存在淋巴结转移或者肿瘤大小为0.6lcm的高危患 者。St Gallen共识认为辅助化疗的指征为中危或高危患者。根据最新的NCCN指南和St Gallen共识，新辅助化疗的适应证为不可手术的局部晚期或 者有保乳期望但因肿瘤太大无法保乳的患者。由此可见,辅助化疗和新辅助化疗的 适

11、应证是完全不一样的。其次,术前判断是否需要辅助化疗是非常困难的。术前无 法准确判断淋巴结转移状况,粗针穿刺结果可能没有代表性,也无法判断脉管瘤栓情 况,有些体积较大但以原位癌为主的肿瘤可能术后不需要辅助化疗。事实上,2008年的国际专家委员会共识对此已经进行了修改,认为新辅助化疗 的适应证为不可手术或者有保乳期望但因肿瘤太大无法保乳的患者，与目前的NCCN 指南和St Gallen共识保持了一致8。3 三阴性乳腺癌应行新辅助化疗?三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)中由于大部分为基底 样乳腺癌(basal-like breast cancer)

12、，预后较差,化疗是目前主要的治疗手段，而 且TNBC新辅助化疗pCR率高9,因此有些学者认为TNBC都应该进行新辅助化疗。 目前还没有TNBC新辅助化疗与辅助化疗比较的前瞻性研究。但是，一些研究已经表 明，虽然TNBC中pCR的患者预后较好，但是，大部分非pCR的患者会因肿瘤进展更快 而失去手术机会9。如果TNBC中的pCR患者通过新辅助化疗“获益”了，那么他 们的“获益”是以部分患者的无效或者快速进展为代价的!事实上,TNBC只是影响 pCR率的一个因素,TNBC中获pCR的患者对化疗敏感,行术后辅助化疗的效果也很 好。而且,TNBC并非都能获得pCR,同样存在很大比例的非pCR,甚至无效的

13、患者，而 且这部分患者比其他类型肿瘤的非pCR患者进展更快，因此,TNBC不能作为新辅助 化疗的指征。有些学者认为，人表皮生长因子受体-2(human epidermal grow th fac tor receptor 2,HER-2)阳性乳腺癌患者的预后差,pCR率高也应进行新辅助化疗，同样 存在与TNBC 一样的认识误区。预后差、pCR率高并不是新辅助化疗的指证。4 新辅助化疗是乳腺癌的最新治疗理念与旧的治疗模式的碰撞?虽然新辅助化疗有个“新”字,但并不代表是一种“最新的治疗理念”。随着 20世纪70年代环磷酰胺+甲氨蝶吟+氟尿嘧啶(cyclophosphamide + met ho t

14、rexa te + fluorouracil,CM F)化疗方案在乳腺癌辅助化疗中地位的确立，就已经在不可手术的局部晚期乳腺癌患者中应用新辅助化疗了。新辅助化疗 的方案也随着辅助化疗中蒽环类药物、紫杉类药物以及曲妥珠单抗等靶向药物的不 断涌现而不断更新。新辅助化疗和辅助化疗都是乳腺癌综合治疗的重要内容,新辅 助化疗不是“最新的治疗理念”,辅助化疗也不是“旧的治疗模式”。5 新辅助化疗对患者尽早地进行了全身治疗,所以它比辅助化疗效果更好?Fisher等10在动物模型中发现,切除乳腺癌原发病灶会导致“肿瘤生长因 子”的释放,从而促进远处“转移灶”的生长,而原发灶切除前给予局部放疗或者全 身化疗或者

15、内分泌治疗则可以抑制这种“肿瘤生长因子”的释放,抑制“转移灶” 的生长。因此,有人认为新辅助化疗比辅助化疗更早地针对全身微转移灶进行了治 疗,从而判定新辅助化疗的治疗效果会更好,甚至有人认为新辅助化疗能“降危”, 复发转移的高危人群都应该接受新辅助化疗。那么,这个在试验动物中获得的结论 适用于临床吗?新辅助化疗能比辅助化疗更好的降低患者复发转移风险吗?其实,在 Fisher 动物模型中,通过分别在裸鼠的左腿和右腿种植数量不同的肿 瘤细胞，使右腿形成57mm大小的移植瘤，左腿形成35mm大小的移植瘤，将位于右 腿上的较大移植瘤定义为“原发灶”,而将左腿较小移植瘤定义为“转移灶”或者 “残留病灶”

16、，然后将右腿切除来观察左腿上移植瘤的增殖情况10。因此，所谓的 “转移灶”并非由“原发灶”转移而形成的，与临床中患者的实际情况并不相符。事实上，新辅助化疗的全身治疗时间并没有比辅助化疗提前多少。新辅助化疗 前获得病理学证据（核心针穿刺活检或者麦默通活检及肿瘤组织石蜡切片苏木精-伊 红染色及免疫组化分析）通常需要1周，如果进行了前哨淋巴结活检，需要的时间可 能会更长。而采用术后辅助化疗，术后恢复、伤口拆线需要2周，两者最多仅相差1 周时间。然而，新辅助化疗却推迟了局部治疗的时间。新辅助化疗通常需要几个月， 甚至半年或者更长的时间，明显延长了机体带瘤时间，同样也增加了肿瘤细胞从原发 灶释放入血的机

17、会。而且，新辅助化疗无效患者可能永远失去手术和治愈的机会。 更重要的是,大规模的随机对照临床试验B-18、B-27以及荟萃分析结果都明确证实:新辅助化疗和辅助化疗的DFS和OS没有差异， 新辅助化疗并不能“降危”4。因此，新辅助化疗比辅助化疗更好的说法是不合适 的。6 新辅助化疗是最好的体内药敏试验手段，患者可以从中获益，尤其是第一种 方案失败的患者，更可以从中获益?与辅助化疗相比，新辅助化疗存在可评估疗效的病灶，因此可以进行体内药敏 试验，这种说法听起来非常迷人，也正是一部分学者选择新辅助化疗的重要原因。然而,目前的临床试验都表明新辅助化疗的“体内药敏试验”在实践中是不可 行的。在德国进行的

18、一项前瞻性研究GeparTrio试验中，受试者达2 090人,所有受 试者先进行2个疗程的多西紫杉醇+多柔比星+环磷酰胺(docetaxel + doxorubicin + cyclophosphamide,TAC)新辅助化疗，然后进行疗效评估，对TAC无效的患者随机 分成2组，一组继续4个疗程的TAC,另一组换成没有交叉耐药的长春瑞滨+卡培他 滨(vinorelbine + capecitabine,NX)ll。结果表明：对2个疗程TAC无效的患者, 继续TAC原方案，采用最佳手段(超声或查体)评估的总体有效率(CR +部分缓解 partial response, PR)仍可达到69.5%,

19、 pCR率为5.3%;而换药为NX后总体有 效率为62.5%,pCR率为6%,两者没有统计学差异。在保乳率方面两者也没有差异。 这个结果表明：对于初始治疗无效的患者,如果继续原方案仍有有效的可能,但是,即 使换成没有交叉耐药的方案,仍然很有可能无效。另一项在英国进行的有关新辅助 化疗药敏试验的前瞻性研究Aberdeen试验中，所有的受试者先接受4个疗程的环磷 酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松(cyclophosphamide + vincris tine + doxorubicin + prednisone, CVAP )后，无效者换成多西紫杉醇，有效者随机分成多 西紫杉醇或者继续CVAP化疗

20、4个疗程,然后进行手术12。结果表明：对于初始治疗有效的患者,换成 多西紫杉醇后pCR率从15%增加到31%,也就是说，原方案有效的患者，换成其他方案 后可能更有效;而CVAP失败的患者，即使换成多西紫杉醇,pCR率仍只有2%,这与 Gepar trio的结果也是一致的。而且Aberdeen试验还发现,CVAP初始治疗有效的 患者,如果继续原方案进行新辅助化疗,总体有效率仅64%,而且有3.5%的患者甚至疾病进展(progression disease,PD),也就是说，1/3初始 治疗有效的患者,如果继续原方案治疗将会变成无效，甚至出现PD。上述两个前瞻 性研究用确凿的数据证实：新辅助化疗的

21、体内药敏试验听起来很美好,但在临床实践 中却是行不通的13。7 新辅助化疗可以避免过度化疗,避免无效化疗?辅助化疗的劣势在于不存在靶病灶,疗效评估困难,而这正是新辅助化疗的优 势。但是之前的分析已经表明:新辅助化疗的“药敏试验”并不能指导临床从而避 免低效或者无效的化疗方案。事实上,新辅助化疗比辅助化疗更具有盲目性。首先, 术前取材可能不具有代表性,且淋巴结状态和脉管瘤栓情况不明,从而导致术前诊断 误差;其次,为了追求有效率,新辅助化疗通常都采用蒽环类药物+紫杉类药物联合方 案,对于部分预后较好的患者以及以导管内癌为主的肿瘤造成过度治疗;再次,新辅 助化疗改变了肿瘤的原始信息,影响预后判断和后

22、续治疗方案的选择。而辅助化疗 能获得更准确的病理分期及肿瘤生物学特征,制定更加个体化的治疗策略。8 新辅助化疗需要用足疗程,才能达到目的?对于新辅助化疗的疗程,目前还有许多争议,有些学者认为新辅助化疗需要 68 个疗程,甚至更长,才能达到目的。乳腺癌治疗的目的应该是提高生存率和改善 生活质量。之前提到的 GeparTrio 试验对这个问题也进行了研究11。在 GeparTrio 试验中对 2 个疗程 TAC 有效者随机分成 2 组,分别继续4 个疗程的 TAC 或者延长至6个疗程，来确定用更多的疗程能否提高pCR率或者保乳率。研究结果 表明:延长新辅助化疗的疗程并没有提高pCR率和保乳率,反而

23、增加了化疗毒副作用, 影响患者的手术及术后恢复。对于新辅助化疗能获得pCR的患者，即使术前的疗程 不足而没有达到pCR,在术后的辅助化疗中，同样也能从化疗中获得相同的疗效。然 而,不必要的延长疗程,可能导致一部分开始对化疗敏感的肿瘤细胞出现继发耐药, 使本来已经缩小的肿瘤再次长大,甚至失去手术机会。新辅助化疗的“目的”不是 pCR,而是为了提高手术切除率，提高保乳率。所以，一旦肿瘤缩小到可以手术或者保乳的程度,就应该停止新辅助化疗进行手术,在 术后的辅助化疗中继续完成疗程。9 新辅助化疗的效果与辅助化疗没有差别,所以可以选择新辅助化疗?虽然新辅助化疗和辅助化疗的DFS和OS没有差别，但是对于患

24、者个体来说,一 旦新辅助化疗后肿瘤进展,就会失去保乳或者手术机会,早期乳腺癌就会变成局部晚 期,甚至出现转移,而且不必要的新辅助化疗增加了病理分期及后续治疗的复杂性。 “不伤害(do no harm)是希波克拉底誓言中最首要和最基本的原则，既然跟 术后化疗相比,患者不可能获益,为何还要承担失去保乳或手术机会、延误治疗的风 险?而且，目前医患关系紧张，“举证倒置”，对于早期可手术乳腺癌，一旦新辅助 化疗过程中肿瘤进展，甚至出现转移，如何“举证”?尤其对于基层医院，盲目地进行 新辅助化疗可能带来的法律问题，也需要引起高度重视。10新辅助化疗是比较两种不同治疗方案的最好手段?乳腺癌治疗的终极目标应该

25、是提高OS,但是OS的随访需要十几年甚至几十年 的时间，耗时太长，成本太大。在辅助化疗中可以用DFS作为OS的替代指标，但DFS 的数据也需要数年的随访。在新辅助化疗中,pCR可作为OS的替代指标,而pCR数 据几个月即可获得，大大提高了效率，节约了成本。这些优势条件使新辅助化疗成为 筛选治疗手段的最佳试验场。但是,仍有一些问题需要引起重视。首先,作为临床试 验,必须通过伦理委员会的同意,进行风险告知,并获得患者的知情同意书。其次,并 非所有获得pCR的患者都不会复发，也并非所有没有pCR的都会复发，所以,pCR不 能取代OS,新辅助化疗筛选出来的治疗方案还需长期随访的OS结果来确认。综上所述，新辅助化疗的适应证应该是:不可手术的局部晚期乳腺癌，用于提 高切除率;可手术的早期乳腺癌，患者有强烈的保乳意愿，除了肿瘤大小外,其他条 件均符合保乳标准，用于提高保乳的成功率;设计严谨，符合正规程序的临床试 验。这也是目前最新的NCCN指南和St Gallen共识中关于新辅助化疗的原则。对于新辅助化疗，人们必须保持清醒的头脑，严格遵循原则，不要 滥用，不要让能手术的失去手术机会，不要让能保乳的失去保乳机会。