《医学遗传学》第六章多基因遗传病

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1、第六章第六章 多基因遗传病多基因遗传病数量性状的多基因遗传数量性状的多基因遗传复杂性复杂性(状状)疾病（疾病（complex disease):人类的许多常见病、先天畸形、恶性肿瘤等是人类的许多常见病、先天畸形、恶性肿瘤等是由许多对基因控制的。这些基因协同作用，即通过由许多对基因控制的。这些基因协同作用，即通过所谓的累加效应（所谓的累加效应（additive effect），再受一定的环），再受一定的环境因素作用境因素作用,遗传因素和环境因素相互作用，最终形遗传因素和环境因素相互作用，最终形成明显的表现型成明显的表现型(即产生某些性状、疾病或畸形即产生某些性状、疾病或畸形)。这。这类疾病也称为

2、复杂性状疾病（类疾病也称为复杂性状疾病（complex disease）。）。遗传易感性（多对基因的累加效应）环境因素遗传易感性（多对基因的累加效应）环境因素随机因素复杂性状疾病随机因素复杂性状疾病diabetes hypertension schizophrenia Intelligence cleft palate neural tube defects ObesityMost common diseasesComplex Traits质量性状质量性状数量性状分布数量性状分布质量性状分布质量性状分布数量性状与质量性状数量性状与质量性状 变异呈不连续分布的性状称为质量性状变异呈不连续分布的性

3、状称为质量性状(qualitative trait)，常表现出，常表现出 2 3 个峰。个峰。变异连续分布的性状称为数量性状变异连续分布的性状称为数量性状(quantitative trait)，常表现出单峰（常态分布）。例如人身高的分布，常表现出单峰（常态分布）。例如人身高的分布，血压的分布。血压的分布。控制数量性状的多基因特点：控制数量性状的多基因特点：共显性、微效基因、累积效应共显性、微效基因、累积效应。虽然数量性状由多基因控制，但每一对基因的遗传仍符合孟德尔分离虽然数量性状由多基因控制，但每一对基因的遗传仍符合孟德尔分离和自由组合规律。和自由组合规律。1 6 15 20 15 6 1P

4、 P AABBCC X aabbccF1F1 AaBbCc AaBbCc X AaBbCc ABC aBC AbC ABc abC Abc aBc abcABCaBCAbCABcabCAbcaBcabcF1：一种基因型，一种表现型。F2：64种基因型，7种表现型。TraitHuman Eye Color130 140 150 160 170 180 190 200Height(cm)8070605040302010Variability Trait 在多基因遗传病中，若干作用微小但有在多基因遗传病中，若干作用微小但有累加作用的易感基因使个体具有得病的遗传累加作用的易感基因使个体具有得病的遗传因

5、素，这种由遗传素质决定一个个体的多基因素，这种由遗传素质决定一个个体的多基因遗传病的风险称为因遗传病的风险称为易感性易感性(susceptibility)。一个个体由遗传素质和环境条件共同作一个个体由遗传素质和环境条件共同作用所决定得多基因遗传病的风险则称为用所决定得多基因遗传病的风险则称为易患易患性性(liability)。阈值学说与复杂性疾病的发生阈值学说与复杂性疾病的发生Below the threshold the trait is not expressed.Individuals above the threshold have the disease.The threshold

6、model for multifactorial traits 易患性的变异在人群中也呈正态分布易患性的变异在人群中也呈正态分布，大部分个体的易患性接近平均值，当一，大部分个体的易患性接近平均值，当一个个体的易患性高达一定的限度后即会得个个体的易患性高达一定的限度后即会得病，这由易患性所导致的多基因遗传病的病，这由易患性所导致的多基因遗传病的发病限度称为发病限度称为阈值阈值(threshold)。一个群体的易患性平均值可以从该群一个群体的易患性平均值可以从该群体的发病率作出估计，阈值与均数相距越体的发病率作出估计，阈值与均数相距越远，其阈值就越高，发病率就越低。反之远，其阈值就越高，发病率就越

7、低。反之亦然。亦然。复杂性疾病的再发风险估计复杂性疾病的再发风险估计主要因素：主要因素：群体发病率和遗传度群体发病率和遗传度(heritability)遗传度遗传度的含义是多基因累加效应的含义是多基因累加效应在复杂性疾病发生中的作用大小。在复杂性疾病发生中的作用大小。通通常用百分比表示。常用百分比表示。对遗传度的说明对遗传度的说明1.是一个统计学概念，针对群体而不是用于是一个统计学概念，针对群体而不是用于个体。个体。2.相对特定的群体而言，如果遗传变异更改相对特定的群体而言，如果遗传变异更改，或者环境变异更改，所得的遗传度自然，或者环境变异更改，所得的遗传度自然也随之更改。也随之更改。3.遗传

8、度的估算仅适合于没有遗传异质遗传度的估算仅适合于没有遗传异质 性，性，也没有主基因效应的疾病。也没有主基因效应的疾病。发病风险估计发病风险估计Edward公式：公式：f=p f：患者一级亲属的发病率患者一级亲属的发病率 p：人群发病率人群发病率 多数多基因病的群体发病率为多数多基因病的群体发病率为 0.1%1%，遗传率为，遗传率为70%80%。如果群体发病。如果群体发病率过高或过低，则以上公式要进行校正。率过高或过低，则以上公式要进行校正。例：例：我国人群中，唇裂我国人群中，唇裂+腭裂的患病率腭裂的患病率为为0.17%，其遗传度为，其遗传度为76%，患者，患者一级亲属的发病率：一级亲属的发病率

9、：f=p =0.0017 4%一般群体发病率、一般群体发病率、遗传率与患者一级遗传率与患者一级亲属发病关系图解亲属发病关系图解原发性高血压的群体发病率约为6，遗传率为62，从图中可查出一级亲属的再发风险率为16。如按Edward公式计算则为24.5。一个家庭中患病人数越多时，意味着再一个家庭中患病人数越多时，意味着再发风险越高。发风险越高。1.累积效应累积效应 多基因病发病风险估计多基因病发病风险估计2.病情严重程度与发病风险病情严重程度与发病风险 多基因病中基因的累加效应还多基因病中基因的累加效应还表现在病情的程度上。因为病情严重表现在病情的程度上。因为病情严重的患者必定带有更多的易感基因，

10、其的患者必定带有更多的易感基因，其父母也会带有较多的易感基因使易患父母也会带有较多的易感基因使易患性更接近阈值性更接近阈值。一侧唇裂患者一侧唇裂患者一侧唇裂患者一侧唇裂患者 +腭裂腭裂同胞再发风险同胞再发风险4.21%两侧唇裂患者两侧唇裂患者 +腭裂腭裂同胞再发风险同胞再发风险 5.74%同胞再发风险同胞再发风险 2.46%3.性别与发病风险性别与发病风险 某种多基因遗传病的发病存在两性某种多基因遗传病的发病存在两性差异时差异时,表明不同性别的发病阈值是不同表明不同性别的发病阈值是不同的。群体发病率较低即阈值较高那个性的。群体发病率较低即阈值较高那个性别的个体患病，则患者亲属的发病风险别的个体

11、患病，则患者亲属的发病风险较高。较高。有性别差异域值的分布图有性别差异域值的分布图域值域值4.亲缘关系与发病风险亲缘关系与发病风险 多基因遗传病有家族聚集倾向，患多基因遗传病有家族聚集倾向，患者亲属发病率高于群体发病率，但亲属者亲属发病率高于群体发病率，但亲属发病率随着与先证者的亲缘关系级数递发病率随着与先证者的亲缘关系级数递增而剧减，向着群体发病率靠扰。增而剧减，向着群体发病率靠扰。亲缘关系与精神分裂症患病风险亲缘关系与精神分裂症患病风险o 多基因遗传、易感性、易患性、阈值、遗传度的概念。o 多基因遗传病的遗传度的估算方法。o 质量性状与数量性状的特点。o 影响多基因遗传病再发风险的因素。疾

12、病的基因组学遗传标志（genetic markers）o 遗传标记必须满足的二点特性：多态性与位遗传标记必须满足的二点特性：多态性与位置已知。置已知。o SNP:大于1%，causative SNPs,functional SNPs遗传标志（genetic markers）o 遗传标记必须满足的二点特性：多态性与位遗传标记必须满足的二点特性：多态性与位置已知。置已知。o SNP:大于1%，causative SNPs,functional SNPso STR：微卫星标记，如微卫星标记，如(XX)n，(XXX)n，(XXXX)n；其中最常用的为其中最常用的为(CA)n。recombination

13、o The formation of new combination of linked genes by crossing over(breakage and rejoining)between their loci.遗传重组重组值的计算连锁（linkage）位于同一条染色体上的基因或者遗传标记，它们在减数分裂产生配子的时候，如果倾向于把处在同样染色体上的等位基因共分离到同一个配子中去，这时基因或遗传标记之间的关系称为连锁。问题：什么是紧密连锁？强连锁？不连锁？Linkage Disequilibrium(LD)o The preferential occurrence of a disea

14、se gene is associated with specific alleles of linked markers.o LD is the non-random association between alleles at two loci.o The extent of LD is typically measured by D.连锁不平衡单倍型（haplotype）单倍型：同一条染色体上紧密相连的两个或两个以上多态单倍型：同一条染色体上紧密相连的两个或两个以上多态 位点的状态的组合。位点的状态的组合。PhenotypeBlack eye GATATTCGTACGGA-TBrown

15、eye GATGTTCGTACTGAATBlack eye GATATTCGTACGGA-TBlue eye GATATTCGTACGGAATBrown eye GATGTTCGTACTGAATBrown eye GATGTTCGTACTGAATHaplotypesAG-2/6GTA 3/6AGA 1/6SNPSNPSNP重组热点划分成的单倍型块（重组热点划分成的单倍型块（haplotype block）在单倍型块中选取标志性位点（在单倍型块中选取标志性位点（tagSNP）基本概念o allele,allele frequency,genotype,phenotypeo genetic mak

16、erso recombinationo linkageo linkage disequilibrium(LD),D,linkage mapo haplotypeo疾病对象收集疾病对象收集o家系收集家系收集o如何从疾病入手如何从疾病入手o疾病家系分析疾病家系分析疾病对象收集疾病对象包括：疾病对象包括：o 疾病家系疾病家系o 同胞对同胞对o 散发患者，三口之家散发患者，三口之家o 设立对照（隔离群体，随机群体）设立对照（隔离群体，随机群体）家系收集o 3 34 4代以上代以上o 有多个患者有多个患者o 疾病确诊疾病确诊(客观标准客观标准)o 该疾病的外显率要高该疾病的外显率要高(外显不全？外显不全

17、？延迟显延迟显性？性？)o 注意收集其他理化指标注意收集其他理化指标如何从疾病入手o诊断患者异常诊断患者异常 a.患者的生化异常患者的生化异常 代谢异常代谢异常,酶异常蛋白异常酶异常蛋白异常 b.患者的形态学特征异常患者的形态学特征异常 短指短指/趾趾 c.患者的行为学特征异常患者的行为学特征异常 唐氏综合征患者智力低下唐氏综合征患者智力低下2.从临床异常从临床异常-蛋白异常蛋白异常-基因异常基因异常 Linkage Analysis(Study)Linkage studies typically use families with multiple affected individuals

18、ideally including three or more generations to identify genetic regions that are more likely to be inherited with a disease or biological response than would be expected by random chance.连锁分析o 利用连锁的原理研究致病基因与参考位点（利用连锁的原理研究致病基因与参考位点（marker）的关系，）的关系，通常采用家系分析的方法来估计两个基因的重组率，进行基因通常采用家系分析的方法来估计两个基因的重组率，进行基

19、因定位。定位。o 常用最大似然法（常用最大似然法（Maximumlikelihood）分析，用连锁）分析，用连锁分数（分数（LOD score）表示）表示n其值为两位点呈连锁的机率与不呈连锁的机率比的对数值。其值为两位点呈连锁的机率与不呈连锁的机率比的对数值。n大于大于1，提示有连锁关系；，提示有连锁关系；n大于大于3，连锁相对于不连锁的可能性为一千倍；，连锁相对于不连锁的可能性为一千倍；n小于小于2，否定连锁；，否定连锁；n介于介于2 和和 1 之间时，需增大样本量。之间时，需增大样本量。连锁分析的流程图连锁分析的流程图搜集家系材料搜集家系材料明确疾病的诊断明确疾病的诊断采集采集DNA样品样

20、品分析遗传模式和标记的基因型分析遗传模式和标记的基因型疾病基因染色体定位疾病基因染色体定位定位区域致病基因的鉴定（突变检测）和克隆定位区域致病基因的鉴定（突变检测）和克隆Co-segregation of disease locus and disease phenotype87654321Sample+in-lane std.AllelicLadder160 bp200 bpFlFl4 bp(tetranucleotide)Linkage Analysis Methodso Linkage Packagen MLINK,LODSCORE 进行两点法的连锁分析进行两点法的连锁分析o 所需基本文

21、件所需基本文件n 家系家系*.Pedn 参数参数*.Par:外显率、拟表型率、疾病基因等外显率、拟表型率、疾病基因等位基因频率、误诊率、遗传模式位基因频率、误诊率、遗传模式n Makeped.exe L I F S/G V L SL I F S V L SAffectedNormal137143137143几个研究实例o A A1 1型短指症型短指症 IHH IHH基因基因o 乳腺癌基因乳腺癌基因 BRCA1,2 BRCA1,2某一A-型短指/趾家系家系I/II/III中IHH基因的突变情况乳腺癌基因BRCA1,2o100kb长的长的BRCA1基因由基因由21个外显子组成位于个外显子组成位于1

22、7号染号染色体长臂色体长臂D17S1321和和D17S1325中间中间,这个基因这个基因被认为是肿瘤抑制基因，作被认为是肿瘤抑制基因，作用是调节细胞生长和分化，用是调节细胞生长和分化，它的分离是研究形成癌的危它的分离是研究形成癌的危险因素的重要线索，不仅乳险因素的重要线索，不仅乳腺癌和卵巢癌，还有结肠癌腺癌和卵巢癌，还有结肠癌和前列腺癌均与该基因有关和前列腺癌均与该基因有关。oBRCA2基因位于基因位于13号染色号染色体，它若发生突变，妇女一体，它若发生突变，妇女一生中有生中有80%的发病可能性。的发病可能性。中国在遗传病研究中的优势与不足中国在遗传病研究中的优势与不足 人口众多人口众多（意味着疾病人数也很多）（意味着疾病人数也很多）有很多便于遗传分析的大的家系有很多便于遗传分析的大的家系但但 国内部分临床医生缺乏对疾病进行分子遗传研国内部分临床医生缺乏对疾病进行分子遗传研究的热情与了解究的热情与了解