毛细管电泳色谱在手性药物拆分中的应用

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1、毛细管电泳色谱在手性药物拆分中的应用摘要：毛细管电泳色谱法是手性药物拆分的重要方法之一，是一种高效、快速、简便的手性分离手段。该技术在药物对映体的拆分、定量方面发挥了重要作用。近年来，手性药物的毛细管电泳拆分技术得到快速发展，本文参阅了国内外相关文献，对毛细管电泳技术的手性拆分模式及主要手性选择剂作了简单介绍，并介绍了一些新的手性选择剂在手性药物拆分中的应用。关键词：毛细管电泳 手性试剂 手性拆分 The Application of Capillary Electrophoresis in Chiral Drug Separation Abstract: Capillary Electrop

2、horesis is one of the crucial methods in chiral drug analysis. It is an important method with highly efficient, rapid and convenient features. This technology plays a crucial role in enantiomeric separation and quantitative analysis. In recent years, the application of capillary electrophoresis in c

3、hiral drug analysis has been developing rapidly. According to recent references, this paper makes a brief discription about the application of capillary electrophoresis in chiral drug separation.Keywords: Capillary electrophoresis; Chiral reagent; Chiral separation; 引 言手性是自然界的基本属性，也是生命系统最重要的属性之一，比如蛋

4、白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质都是手性的。据统计，在研发1200种新药中，有820种是手性的，占世界新药开发的68 %以上1，而用于治疗的手性化合物中约88 %为外消旋体，作为单一对映体用药的只占手性药物的11%左右2。手性药物的立体结构与其生物活性有着密切的关系。药物在吸收、分布、代谢与排泄过程中，通过与体内大分子的不同立体结合，产生不同的药理作用和不良反应。如著名的“反应停事件”，沙利度胺只有( S ) -对映体具有致畸作用，( R ) -对映体具有镇静作用而无致畸作用。目前，手性药物的拆分方法主要有经典结晶法、化学拆分法、生物拆分法、膜分离法、手性液-液拆分法和色谱法

5、等3, 4，其中色谱法由于简便快捷、分离效果好而被认为是手性药物异构体拆分最有效的方法。色谱拆分方法主要包括薄层色谱( TLC )、超临界流体色谱( SFC )、气相色谱法( GC )、高效液相色谱法( HPLC )和毛细管电泳色谱法( CE )等。毛细管电泳色谱具有选择性强、高效、快速、微量、多模式、经济、环保等特点，在手性拆分领域显示了明显的优势。CE和高效液相色谱法都是高效分离技术，与 HPLC相比CE几乎不消耗溶剂，所需样品为nL级，而HPLC比CE所需的样品量要大且流动相消耗量大，CE仪器远没有HPLC那样复杂，没有高压泵，仪器成本比HPLC更低，柱效远远高于HPLC。CE在手性药物

6、分析方法的研究主要集中在手性添加剂和分析条件的优化上，它与GC和HPLC相互补充，已成为近年来手性拆分领域的热点。本文依据毛细管电泳技术新的研究进展，对毛细管电泳技术及其在手性药物拆分中的应用做一简单综述。1 毛细管电泳技术1.1 毛细管电泳的发展18071809年，俄国物理学家 F. F. Reuss首次发现黏土颗粒的电迁移现象。1937年，瑞典科学家将人血清提取的蛋白质混合液放在两段缓冲溶液之间，两端加电压，第一次分离出白蛋白和 、 球蛋白。1967年，Hjerten最早提出了用小内径管在高电场下进行自由溶液的电泳。1984年Terabe等建立了胶束毛细管电动力学色谱。1987年Hjert

7、en建立了毛细管等电聚焦，Cohen和Karger提出了毛细管凝胶电泳。19881989年出现了第一批毛细管电泳商品仪器。1990年瑞士Ciba-Geigy公司的Manz和Widmer首次提出微全分析系统 ( Miniaturized total chemical analysis system, a-TAS ) 的概念和设计。由于CE符合了以生物工程为代表的生命科学各领域中对多肽、蛋白质 (包括酶，抗体)、核苷酸乃至脱氧核糖核酸 ( DNA ) 的分离分析要求，得到了迅速的发展。1.2 毛细管电泳的分类 毛细管电泳技术具有多种分离模式：毛细管区带电泳 ( CZE )、胶束电动毛细管电泳 (

8、MECC或MEKC )、毛细管凝胶电泳 ( CGE )、毛细管等电聚焦 ( CIEF )、毛细管电色谱 ( CEC)、非水毛细管电泳 ( NACE ) 和亲和毛细管电泳( ACE )。另外，近年来还新兴起了微乳液电动毛细管色谱 ( MEEKC )、毛细管矩阵电泳 ( CAE )、毛细管电泳免疫分析 ( CEIA )及芯片毛细管电泳 ( MCCE ) 等。2 毛细管电泳的拆分方法2.1 间接法 间接分析是让对映体与手性试剂进行衍生化反应，通过共价键结合转变成稳定的非对映异构体，再用非手性毛细管电泳法进行分析。间接分析的优点是衍生化形成非对映异构体的理化性质差异大，分离度高，衍生化产物具有发光或荧

9、光基团，便于检测和提高检测灵敏度。局限性是9：(1) 衍生化引起分析方法快速、准确、精密和简便方面的指标降低；(2) 需要高纯度的手性试剂，这些试剂价格昂贵；(3) 待测对映体必须具有可发生衍生化反应的活性基团；(4) 衍生化反应条件要求温和、简便，且反应要定量、完全。2.2 直接法 直接法是在分析过程中引入手性环境，如加入手性添加剂、手性填充毛细管和手性涂层毛细管。由于受手性填充毛细管和手性涂层毛细管制作工艺和技术的限制，目前这两种方法应用不太多。手性添加剂法是把手性试剂加到缓冲液中，手性试剂与对映体药物发生物理化学作用形成稳定性不同的复合物，在电场条件下两个分析物的迁移速率不同，经过分离条

10、件的优化，从而实现两个对映体的分离。目前直接法应用范围较广，其对手性添加剂的纯度要求不太严格，并且对分离机制的解释显示出优越性，因此得到迅速发展。3 手性选择剂在手性拆分中的应用 研究表明，并非所有手性试剂都适应于手性分离的实际操作，并且某些手性试剂只对某一类手性化合物的分离有良好的分离效果。理想的手性拆分剂应该具备以下特点10：(1) 与一对手性对映体具有显著差异的选择性；(2) 在分离过程中保证良好的分离效果和分离速率；(3) 手性拆分剂本身要稳定；(4) 能与手性物质自由地相互作用；(5) 不能干扰手性对映体的检测结果和不影响非手性成分的迁移；(6) 手性拆分剂还应该满足价格便宜和环境友

11、好的要求。3.1 环糊精及其衍生物 环糊精(CD)及其衍生物是最常用的手性选择剂，是最常用的手性选择剂。CD是一种水溶性的大环寡聚葡萄糖，根据其结构不同可分为 -环糊精、 -环糊精和 -环糊精；根据其电性，可分为中性环糊精、阳离子型环糊精和阴离子型环糊精11, 12。CD分子空间构形为筒状结构，其内部为疏水性空间，而外部边缘是羟基具有亲水性，空腔部分的疏水性可以与对映异构体分子的疏水性部位作用，对映体的极性部分与边缘羟基作用。二元环糊精体系是指缓冲液中同时存在两种环糊精作为手性选择剂，它的拆分能力要比一元体系的更强，对中性化合物有好的分离作用。此外，在环糊精的某些特定位置上引入氨基、羧酸基、磺

12、酸基和磷酸基等具有离子化功能的基团，通过优化分离条件来改善它的手性分离功能。由于环糊精的空腔大小一定，因此它的选择性与还与对映异构体分子的大小密切相关。 黄碧云等13用高效毛细管电泳法，以羟乙基- -环糊精为手性选择剂对苯磺酸氨氯地平对映体进行拆分，并确定了最佳分离条件。该法可用于苯磺酸氨氯地平对映体手性拆分及光学纯度测定。刘鹏等14以高磺化- -环糊精为毛细管电泳手性选择剂，建立了有效分离7种手性芳香仲醇对映体的方法。Perez-Fernandez 等15采用CD -MEKC法，以胆酸钠为表面活性剂，TM - -CD作为添加剂，尿素和硼酸溶液为缓冲液( pH值8.0)，分离电压30 KV，分

13、离时间9.2 min，将顺联苯菊酯对映体成功分离。3.2 冠醚 冠醚，又称“大环醚”，是对发现的一类含有多个氧原子的大环化合物的总称。常见的冠醚有15 -冠- 5和18 -冠- 6，冠醚的空穴结构对离子有选择作用，在有机反应中可作催化剂。冠醚最大的特点就是能与正离子(尤其是碱金属离子)络合，并且随环的大小不同而与不同的金属离子络合。冠醚主要分离机制是其氧原子与对映体的氢原子之间形成氢键，对映体与其存在静电和位阻作用。贾绍东等16建立了以手性冠醚为手性选择剂，用胶束毛细管电泳分离吉米沙星对映体的方法，实验条件，阳离子表面活性剂十二烷基三甲基溴化铵，(+) -18 -冠- 6四羧酸，Bis-Tri

14、s缓冲液，用柠檬酸调节pH值，吉米沙星对映体得到很好的分离效果，为毛细管电泳在痕量对映体药物分析等方而的应用提供了新方法。冠醚可用于分析的样品种类有限，使冠醚的使用明显少于CD。但是冠醚可以和CD结合使用，这样分离效率更高。如Ilisz I等17以( S, S ) -二甲基吡啶-18-冠-6和环糊精为手性试剂，建立Betti Bases的毛细管电泳手性分离，为氨基萘酚类似物对映体的手性分离提供很好的方法。此外，冠醚有一定的毒性，实验时必须避免吸入其蒸气或与皮肤接触。3.3 杯芳烃类 杯芳烃被称为继冠醚和环糊精之后的第三代主体化合物，具有独特的空穴结构(见图1)。杯芳烃做为手性选择剂有如下特点1

15、8, 19：它是一类合成的低聚物，空穴结构大小的调节具有较大的自由度；通过控制不同反应条件及引入适当的取代基来固定所有需要的构象；杯芳烃的衍生化反应，不仅在杯芳烃下缘的酚羟基、上缘的苯环对位，而且连接苯环单元的亚甲基都能进行各种选择性功能化；杯芳烃的热稳定性及化学稳定性好，衍生化后具有很好的溶解性；杯芳烃能与离子和中性分子形成主客体包结物；杯芳烃的合成较为简单，可望获得较为廉价的产品。杯芳烃衍生物具有识别各种手性离子和包结中性手性分子的特征20、21，人们已合成了各种水溶性的杯芳烃衍生物并用于CE手性分离，如磺化、季铵盐类等杯芳烃，这些主体分子与客体分子通过结合力及空间构型相关性形成包合物，实

16、现客体手性拆分。如韩珀22以磺酸基杯6芳烃为手性选择剂建立非水毛细管电泳法拆分手性联苯衍生物，联苯衍生物异构体得到很好分离。然而杯芳烃强烈的紫外吸收，限制了它作为添加剂的使用。但杯芳烃在手性色谱分析中，主要在液相色谱的研究应用比较多，而应用于毛细管电泳中较少见。 图1 杯芳烃结构3.4 大环抗生素类 大环抗生素是近年来运用并发展起来的一种非常有效的新型手性选择剂，其常用的选择剂有四类23：糖肽类，安沙霉素类，氨基糖苷类和大环内酯类抗生素。大环抗生素具有多个手性中性，有非常广泛的对映体分离选择性。它们的手性识别主要靠与对映体可产生氢键、静电、疏水包合等作用实现手性分离。但大环抗生素通常存在紫外吸

17、收，使对映体的检测灵敏度受到了限制，使用间接紫外吸收或采用高波长紫外检测可解决部分问题。 Prokhorova, AF 等24用一种新的大环糖肽抗生素eremomycin为手性试剂，建立了毛细管电泳法对布洛芬对映体手性分离。研究结果表明，该抗生素对含有羧基化合物对映体有较好的分离效果。由于大环抗生素有毛细管壁吸附作用，他们用壳聚糖涂层毛细管优化实验条件，结果发现，以eremomycin为手性添加剂的壳聚糖涂层毛细管电泳可更有效分析布洛芬和一些其他芳香族羧酸对映体25。Chen等26以乳糖酸红霉素为手性试剂建立了非水毛细管电泳拆分碱性药对映体的方法。乳糖酸红霉素( EL )属于大环内酯类抗生素，

18、作者用甲醇做有机溶媒，Tirs-硼酸为背景电解质，分离普萘洛尔和度洛西汀对映体，得到良好实验结果。另外，EL有高溶解度、低粘度和极弱紫外线吸收的优点。Hu Chang-qin等27探讨了毛细管电泳中万古霉素拆分氧氟沙星对映体手性识别位点。在HPCE中万古霉素作为手性选择剂，对氧氟沙星对映体、安妥沙星及其右旋异构体均有手性识别能力。但万古霉素分子中的N甲基亮氨酸被亮氨酸取代后，其对氧氟沙星对映体、安妥沙星及其右旋异构体的手性拆分能力大大减弱。3.5 蛋白质蛋白质具有特定的空间结构，对映体与蛋白质的结合位置进行手性识别结合从而达到分离的目的，最适合于氨基酸等具有生物活性的对映体的拆分。可作手性选择

19、剂的蛋白质有牛血清白蛋白( BSA )、人血清白蛋白( HSA )、卵粘蛋白( OVM )、纤维素二糖水解酶 ( CBH )、1 -酸性糖蛋白 ( 1 -AGP )等。蛋白质具有独特三级结构特征，在手性识别过程中，独特的三级结构与手性化合物形成非对映异构体从而实现手性识别分析。此外，蛋白质还可键合到凝胶、硅胶或CD上用于手性分离。在手性识别过程中，蛋白质的空间构型、极性基团和疏水效应等在手性识别过程中起着重要作用，要控制好分离条件，以防蛋白质结构改变。Chu, BL等28以HSA和BSA为手性试剂，采用部分填充的亲和毛细管电泳色谱法，在近生理条件下，完成了对罗替伐汀对映体进行手性拆分。3.6

20、多糖类化合物 多糖衍生物也是一类常用的手性选择剂。除了环糊精外，多糖衍生物主要包括衍生化的纤维素和直链淀粉。由于葡萄糖单元存在手性，使多糖形成具有空间特异性，对映体与多糖通过吸引和包合作用，偶极一偶极作用，氢键作用以及手性空腔的立体选择作用实现对映异构体的拆分。离子型粘多糖可用亲和电动毛细管色谱的方法分离中性及阳离子型药物，其选择剂有肝素、硫酸软骨素A、硫酸右旋糖苷等。Chu BL等29研究了抗巴金森氏症药物罗替伐汀和苯海索对映体以硫酸葡聚糖( DxS )为手性选择剂的电动色谱法分离，结果发现该手性药物可由分子量为1000000或500000的DxS分离得到很好的分离效果。 糖原是一种新型的手

21、性选择用于对映体分离。由于糖原是电中性的，该方法适用于离子化合物。Chen JQ等30对糖原作为一种新的多糖手性试剂在CE中的应用进行研究发现，碱性药西酞普兰、西替利嗪奈福泮和酸性药布洛芬，分别在Tris - H3PO4 缓冲液(pH值3.0)和Tris - H3PO4 缓冲液( pH 值7.0 )分离条件下，用3.0 %的糖原添加剂，均取得最佳分离效果。他们又以三糖原和硫酸软骨素A (CSA)为手性试剂，对度洛西汀、西替利嗪、西酞普兰和氯苄硫咪唑的对映体进行分析，并实现了基线分离31。此外，糖原与CSA具有协同效应，相互作用加强了对药物的手性分离。3.7 金属络合物 该类添加剂多为手性氨基酸

22、或其衍生物与二价金属离子(Cu2+、Ni2+、Zn2+ 等) 鳌合形成的金属离子络合物。Davankov等通过手性金属配合物和对映异构体作用形成非对映异构体金属配合物，建立了手性配体交换色谱拆分技术。对映体与金属络合物在缓冲液中进行配体交换形成非对映配合物，利用二者的热力学稳定性的差异来拆分。Liu Q等32建立了氨基酸离子液体(AAIL)作为手性配体手性分离方法。作者用1 -烷基- 3 -甲基咪唑- L -脯氨酸作为一个手性配体与Cu2+ 络合，用HPLC和CE分别对DL -苯丙氨酸、DL -组氨酸、DL -色氨酸和DL -酪氨酸成功分离。实验发现，增加AAIL阳离子烷基链的长度，分离效果显

23、著增强，其作为一种新的手性选择剂，具有巨大的应用潜能。Kodama等33以Ni ( II ) - D -奎尼酸为手性试剂，对DL-异柠檬酸对映体成功分离，为DL-异柠檬酸酸和柠檬酸果汁样品提供良好的分析方法。3.8 分子印迹聚合物 分子印迹聚合物 ( molecular imprinted polymer, MIP ) 通过分子印迹技术合成的对特定目标分子（模板分子）及其结构类似物具有特异性识别和选择性吸附的聚合物。分子印迹技术的基本过程(见图2)：(1)在一定溶剂（致孔剂）中，模板分子与功能单体之间通过共价或非共价作用形成主客体配合物；(2)加入交联剂，使主客体配合物与交联剂通过自由基共聚合

24、在模板分子周围形成高联的刚性聚合物；(3)将聚合物中的模板分子洗脱或解离出来。由于分子印迹技术本身有构效预定性、特异识别性和广泛实用性等特点。因此，分子印迹技术在手性传感器、手性分离纯化以及手性催化等诸多领域已有广泛的应用34。Zaidi SA等35以S -氧氟沙星为模板分子与甲基丙烯酸、乙二醇二甲基、丙烯酸酯和4 -苯乙烯磺酸( 4 - SSA ) 溶解在致孔剂乙腈-异丙醇(9:1, v/v)混合物中，制成 4 - SSA MIP，用CEC 对氧氟沙星对映体进行分离并获得较好分离效果。他们又用开管的S -酮洛芬 MIP毛细管柱，完成了对酮洛芬对映体的分离36。图2 分子印迹过程示意图3.9

25、手性表面活性剂 手性表面活性剂包括天然表面活性剂、单体表面活性剂、聚合物表面活性剂。胆汁酸盐，如胆酸钠( SC )和去氧胆酸钠( SDC )、牛胆酸钠( STC )和牛去氧胆酸钠( CSTDC )等，是常用的天然手性阴离子表面活性剂，可用于手性对映体拆分，尤其是手性药物。手性表面活性剂按合成方法的不同又可分为37：氨基酸衍生的手性表面活性剂、糖头长烷基链手性表面活性剂、松香基手性表面活性剂、酒石酸衍生的手性表面活性剂和麻黄素基手性表面活性剂。它们具有多个手性中心，有疏水骨架和亲水基团，可形成胶束而具有立体选择性，实现对映体的手性拆分。Tano C等38合成的四种新型阴离子硫代吡喃葡糖苷手性表面

26、活性剂 ( 6 - - GlcD、6 - - GlcL、3 - - FucL和3 - - RhaL ) 作为手性选择剂，对丹酰氨基酸的五个对映体 ( 缬氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸和色氨酸 ) 进行手性拆分，取得良好的分离效果。Ghosh 等39合成了一种新型手性表面活性剂 N - ( 2 -羟基十二烷基) - L -苏氨酸 ( 2 - HDT )，对联萘衍生物对映体进行有效分离。虽然 2 - HDT的水不溶性给它的使用带来一定的限制，但它作为一种有效的手性选择可在较高的pH环境中进行分离。4 问题与展望 毛细管电泳由于其自身高效、快速、经济、高自动化等特点，已在药学各方面的应用中得到了蓬勃

27、的发展，特别在手性药物拆分方面，CE具有明显的优势。另外，CE与其他技术联用，如 CE- NMR、CE - MS、HPLC- HPCE- MS、以及不同分离模式之间的联用等，拓宽了其应用范围。但毛细管电泳色谱本身还很多缺点，例如：检测光程短，检测灵敏度低；电渗随样品组成而变化，进而影响分离稳定性、重现性；进样量不好控制等。此外，CE对检测器灵敏度要求非常高，尚无专属的监测器，故检测是CE中的关键问题。因此，提高CE的重现性和检测灵敏度是毛细管电泳技术主要发展方向。总之，毛细管电泳法用于手性药物分离有其优点，效果也十分明显。随着研究不断深入，CE在手性药物的拆分、鉴别、测定及体内药物手性分析等方

28、面将具有更加广阔的发展前景。参考文献1王炳强.手性化合物与对映体药物拆分的进展J.天津化工, 2006, 20(7):272Rentsch KM. The importance of stereoselective determination of drugs in the clinical laborataryJ. Biochemical and Biophysical Methods, 2002,54(1):1-93卢定强,李衍亮,凌岫泉,等.手性药物拆分技术的研究进展J.时珍国医国药, 2009, 20(7): 1731-17344杨千姣,刘丹,曲蕾,等.手性拆分技术及其在手性药物合成中

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