级生物工程药物化学第十一章激素

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1、第十一章第十一章激素激素（Hormones）第三节第三节 甾体激素甾体激素 甾体激素，包括甾体激素，包括肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素和性激素和性激素，它是一类维持生命、保持正，它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过血液传递，重要生物活性物质。它们通过血液传递，以以很小的剂量很小的剂量在靶细胞上与受体结合而在靶细胞上与受体结合而起作用，具有起作用，具有极高的专属性极高的专属性。当体内甾。当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危生严重的症候群，丧失生

2、殖力，甚至危及生命。及生命。发展历程n3030年代年代 起步阶段，从动物腺体中提取分离，起步阶段，从动物腺体中提取分离，如睾丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成如睾丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功成功n4040年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，合成甾类药物，特别是氢化可的松的获得对类合成甾类药物，特别是氢化可的松的获得对类风湿关节炎的治疗意义重大风湿关节炎的治疗意义重大n5050至至6060年代，甾类避孕药物，人类控制生育年代，甾类避孕药物，人类控制生育n7070年代，甾类药物全合成实现工业化年代，甾类药物全合成实现工业化n结构、立体化学和分类

3、结构、立体化学和分类n甾类药物的命名甾类药物的命名n作用机理作用机理学习内容学习内容结构、立体化学和分类结构、立体化学和分类RABCD123456789101112131415161718192021基本结构：环基本结构：环戊烷并多氢菲戊烷并多氢菲5 系系 5 系系H HH HH HR RH HR RH HH HH HH H胆甾烷系，胆甾烷系，A、B环反式稠合环反式稠合类甾烷系，类甾烷系，A、B环顺式稠合环顺式稠合HRHHHaaaaaaHHaaaHHRHHH甾类药物的基本母核甾类药物的基本母核CH3CH3HCH3HCH3雄甾烷雌甾烷CH2H孕甾烷甾体药物的分类甾体药物的分类雄性激素雄性激素雌性

4、激素雌性激素孕激素孕激素性激性激素素OHO睾丸酮OHHO雌二醇OCOCH3黄体酮盐皮质激素盐皮质激素糖皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素OHOCHOCOCH2OH醛固酮COCH2OHHOOOH氢化可的松甾类药物的命名甾类药物的命名n指出母核指出母核n分子中的不饱和键必须指明其位置和数分子中的不饱和键必须指明其位置和数目目n羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置的同时，必须指明位置的同时，必须指明 或或 构型构型n如具有酯结构，一般以如具有酯结构，一般以XXXX酸酯结束酸酯结束17-17-羟基羟基-雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮OHO睾丸酮OO

5、COCH2CH3丙酸睾酮17-17-羟基羟基-雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮丙酸酯酮丙酸酯OHHO雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17 -二醇OCOCH3黄体酮 孕甾孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮6-甲基甲基-17-17-羟基孕甾羟基孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮醋酸酯二酮醋酸酯 O OA Ac cC CO OC CH H3 3O OCH3醋酸甲羟孕酮1111，1717，21-21-三羟基孕甾三羟基孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮OHOOHHOO氢化可的松11-11-（4-4-二甲氨基苯基）二甲氨基苯基）-17-17-羟基羟基-17

6、-17-（1-1-丙炔基）丙炔基）-雌甾雌甾-4-4，9-9-二烯二烯-3-3-酮酮OHONCCCH3米非司酮D-D-（-）1717乙炔基乙炔基-17-17-羟基羟基-18-18-甲基雌甾甲基雌甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮 HOHOCCH左炔诺孕酮OHOOOOFHO醋酸地塞米松16-甲基-11，17，21-三羟基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯一、甾体雌激素（EstrogensEstrogens）雌性激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体雌性激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素，具有广泛的生物活性，激素，具有广泛的生物活性，促进雌性促进雌性附性器官发育以及副性征的维持附性器

7、官发育以及副性征的维持，对机，对机体的代谢、内分泌、骨骼生长、皮肤等体的代谢、内分泌、骨骼生长、皮肤等方面有明显的作用。方面有明显的作用。主要用于闭经、卵巢功能不全、更年主要用于闭经、卵巢功能不全、更年期综合症等。期综合症等。发展发展n雌性激素是甾类激素中最早发现的雌性激素是甾类激素中最早发现的n3030年代，已经从孕妇的尿液中分离得到年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌雌二醇二醇、雌酚酮和雌三醇，后来知道前两种、雌酚酮和雌三醇，后来知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为代谢产物，三者的活性为100100：1010：3 3n雌二醇

8、由睾酮芳构化得到雌二醇由睾酮芳构化得到OOHOOHHOOHHO芳构化酶芳构化酶雌二醇雌酚酮雌三醇雌二醇转化雌二醇转化H HO OO OH HH HO OO OH HO OOO OH H雌二醇脱氢酶16a-羟化酶雌二醇脱氢酶HOOHOH16a-羟化酶 雌二醇口服无效，雌二醇口服无效，虽然在胃肠道迅速吸虽然在胃肠道迅速吸收，但在肝脏很快被收，但在肝脏很快被代谢。代谢。雌性激素的结构改造雌性激素的结构改造1、酯化、酯化(成为前药，长效）成为前药，长效）苯甲酸苯甲酸雌二醇雌二醇戊酸雌戊酸雌二醇二醇雌二醇二丙酸酯雌二醇二丙酸酯O OH HH HO OC6H5COOOCO(CH2)3CH3OCOC2H5C

9、2H5COO2、炔化和醚化（可以口服）、炔化和醚化（可以口服）（炔雌醇）（炔雌醇）乙炔雌二醇乙炔雌二醇炔雌醚炔雌醚CH HO OOHCHCHOHCO二、非甾体雌激素及抗雌激素n非甾体雌激素主要有二苯乙烯类n抗雌激素主要有三苯乙烯类雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（顺式）非甾雌激素（雌性激素的人工非甾雌激素（雌性激素的人工合成代用品）合成代用品）H HO OOHH HO OOHOHOH0.388nm0.855nm0.855nm0.388nm1.45nm1.45nm雌性激素的构效关系雌性激素的构效关系n雌甾母核，雌甾母核，A A环芳香化，环芳香化，3 3位羟基，位羟基，17-羟基是必须的，且保持一定

10、距离羟基是必须的，且保持一定距离n甾类母核不是必须的甾类母核不是必须的 适应症适应症 靶器官靶器官氯米芬 不育症不育症 卵巢卵巢他莫昔芬 乳腺癌乳腺癌 乳腺乳腺雷洛昔芬 骨质疏松骨质疏松 骨骼骨骼l具三苯乙烯结构的抗雌激素具三苯乙烯结构的抗雌激素SOOHOHONCH2CH2ONCH3CH3XCl=C2H5XON他莫昔芬三、三、雄性激素及蛋白同化激素雄性激素及蛋白同化激素（Androgens and Anabolic AgentsAndrogens and Anabolic Agents）发展发展 1931年，年，Butenandt从从15吨男性尿液中提吨男性尿液中提取到的取到的15mg化合物化

11、合物HO雄素酮HO1935年年David从公牛睾丸中分离出的化从公牛睾丸中分离出的化合物，这是最早获得的天然雄性激素合物，这是最早获得的天然雄性激素纯品，同年全合成成功。纯品，同年全合成成功。OHO睾丸酮 雄性激素主要是在睾丸间质细胞在腺垂雄性激素主要是在睾丸间质细胞在腺垂体分泌的体分泌的LHLH刺激下分泌的，其中以睾丸酮的刺激下分泌的，其中以睾丸酮的生物活性最强，主要在肝脏灭活。生物活性最强，主要在肝脏灭活。早期，人们利用从动物腺体获得的睾丸早期，人们利用从动物腺体获得的睾丸素素作为雄性激素替补治疗药物作为雄性激素替补治疗药物。雄性激素的主要用途是补充内源性激素雄性激素的主要用途是补充内源性

12、激素不足以及功能性子宫出血和子宫肌瘤等。不足以及功能性子宫出血和子宫肌瘤等。睾丸素口服不吸收，睾丸素口服不吸收，需制成丙酸酯后肌注需制成丙酸酯后肌注给药。给药。睾丸酮的结构修饰睾丸酮的结构修饰一、酯化一、酯化 1、酯化后不易代谢，稳、酯化后不易代谢，稳定性定性 提高提高 2、酯化后脂溶性增加，、酯化后脂溶性增加，长效长效OORRCOC2H5COC4H13COC10H21COCH2C6H5SiMe3丙酸睾丸素（2-4天）戊酸睾丸素（4周）十一烯酸睾丸素（50天）苯乙酸睾丸素（2-4周）三甲基硅醚睾丸素二、二、17-烃基的引入烃基的引入提高提高17-羟基的稳定性，羟基的稳定性，如甲基睾丸素（甲睾酮

13、）可以口服如甲基睾丸素（甲睾酮）可以口服O OO OH HC CH H3 3甲基睾丸素n蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。n蛋白同化作用在雄性激素研究中发现，蛋白同化作用在雄性激素研究中发现，睾丸酮睾丸酮不仅具不仅具有雄性激素作用，还有显著的蛋白同化作用。有雄性激素作用，还有显著的蛋白同化作用。n临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的失氮状态失氮状态

14、，治，治疗病后虚弱、早产儿、老年营养不良、消耗性疾病疗病后虚弱、早产儿、老年营养不良、消耗性疾病n通过结构改造试图将蛋白同化激素和雄激素作用完全通过结构改造试图将蛋白同化激素和雄激素作用完全分开的目的没有实现，用分开的目的没有实现，用M/A分化指数表示（分化指数表示（M表示表示同化作用或生肌作用，同化作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。表示雄性激素活性）。蛋白同化激素蛋白同化激素5-H，17-甲基睾丸素类甲基睾丸素类羟甲烯龙（康复龙）羟甲烯龙（康复龙）M/A 10司坦唑醇（康力司坦唑醇（康力龙）龙）M/A120内酯龙内酯龙 M/A13-14C CH H3 3O OH HO OH HH HO

15、OH HO OH HN NN NC CH H3 3H HH HO OO OH HO OC CH H3 319-去甲基睾丸素类去甲基睾丸素类苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙 M/A 10诺乙雄龙诺乙雄龙 乙烯雌醇乙烯雌醇 M/A 15H HO OO OC CO OC CH H2 2C CH H2 2C C6 6H H5 5H HOHO OC2H5C2H5H HOH甾体化合物的雄性激素和同化激素相对活性甾体化合物的雄性激素和同化激素相对活性化合物AMM/A丙酸睾丸素111苯丙酸诺龙1.50.1510羟甲烯龙（康复龙）4.090.3910.5司坦唑醇（康力龙）300.25120雄性激素的构效关系n具有具有5-5

16、-雄甾烷的基本母核，甾类骨架雄甾烷的基本母核，甾类骨架是必须的是必须的n17-羟基对雄性激素的活性是重要的羟基对雄性激素的活性是重要的四、孕激素四、孕激素（Progestins Progestins）孕激素孕激素是由黄体所分泌，又称是由黄体所分泌，又称黄黄体激素体激素，天然黄体激素主要有，天然黄体激素主要有黄体酮黄体酮，它对子宫内膜的分泌转化、维持性周它对子宫内膜的分泌转化、维持性周期、保持怀孕起重要作用。期、保持怀孕起重要作用。临床上用于先兆流产、子宫内膜临床上用于先兆流产、子宫内膜异位症。孕激素也是女用避孕药物的异位症。孕激素也是女用避孕药物的主要成分。主要成分。OCOCH3黄体酮黄体酮口

17、服从胃肠道吸收，在肝脏黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。被迅速破坏，所以只能用油剂注射。妊娠素妊娠素COHCHO O 有意思的是，在寻找口服孕激素的研究中，有意思的是，在寻找口服孕激素的研究中，第一个成为口服有效药物的不是黄体酮衍生物，第一个成为口服有效药物的不是黄体酮衍生物，而是睾丸素的衍生物，即乙炔睾丸素（妊娠素或而是睾丸素的衍生物，即乙炔睾丸素（妊娠素或炔孕酮），它是在研究睾丸酮的炔孕酮），它是在研究睾丸酮的17-烷基衍生烷基衍生物时偶然发现的，没有料到，当物时偶然发现的，没有料到，当17 引入炔基引入炔基时，化合物失去雄激素活性而显示孕激素活性，时，化合物失

18、去雄激素活性而显示孕激素活性，且口服有效。且口服有效。孕激素结构修饰以及构效关系孕激素结构修饰以及构效关系1、C17 -OH酯化（长效）酯化（长效）17-17-乙酰氧基黄体酮乙酰氧基黄体酮 己酸孕酮己酸孕酮 （注射给药，长效）（注射给药，长效）O OA Ac cC CO OC CH H3 3O OO OC CO OC CH H3 3O OC CO OC C5 5H H1 11 12、C 6 取代（代谢障碍化，可以口服）取代（代谢障碍化，可以口服）醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮 醋酸氯地孕酮醋酸氯地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮O OO OA Ac cC CH H3 3C CO OC CH H3 3O

19、OO OA Ac cC Cl lC CO OC CH H3 3O OA Ac cC CH H3 3C CO OC CH H3 3O O药物药物孕激素作用孕激素作用17-17-乙酰氧基黄体酮乙酰氧基黄体酮 117-17-乙酰氧基乙酰氧基6-6-甲甲基基26017-17-乙酰氧基乙酰氧基6 6位双位双键键30017-17-乙酰氧基乙酰氧基6-6-甲基，甲基，6 6位双键位双键500结构修饰的效应结构修饰的效应孕激素的构效关系n4-烯-3-酮是必须基团n6位甲基、卤素取代或引入双键能增加孕激素活性n16位卤素或羟基取代有利于增加活性n17a-位羟基取代后酯化使药物口服有效n17位两个碳原子的链长是必

20、须的，可是是乙酰基，也可以是乙炔基，甚至是乙基。n18位可以是甲基也可以是乙基n19位可以去角甲基五、甾体避孕药五、甾体避孕药大多数的口服避孕药是孕激素和雌激大多数的口服避孕药是孕激素和雌激素的复合物。素的复合物。COHCHO O妊娠素妊娠素炔诺酮O OH HC CC CH HOHOOHCCHHHHH左炔诺孕酮 避孕药物避孕药物n甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式射的方式n主要用于妇女主要用于妇女n临床上长期使用，安全、有效临床上长期使用，安全、有效六、抗孕激素（抗早孕药）六、抗孕激素

21、（抗早孕药）米非司酮米非司酮（Ru-486）O OO OH HC CC CC CH H3 3(C CH H3 3)2 2N N2020世纪世纪8080年代由法国罗氏公司开发年代由法国罗氏公司开发O OO OH HC CC CC CH H3 3(C CH H3 3)2 2N NONHON NN NN NO OC CH H3 3C C2 2H H5 5抗孕唑抗孕唑七、七、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素（AdrenocorticoidsAdrenocorticoids）概况和发展概况和发展n肾上腺皮质激素是肾上腺皮质激素是肾上腺皮质肾上腺皮质所分泌的激素的所分泌的激素的总称，肾上腺皮质是维持生命所必须

22、的分泌器总称，肾上腺皮质是维持生命所必须的分泌器官，外层束状带，分泌醛固酮，中间为囊状带，官，外层束状带，分泌醛固酮，中间为囊状带，分泌皮质醇，里层为网状带，分泌雄激素。分泌皮质醇，里层为网状带，分泌雄激素。n早在早在19371937年就已经知道哺乳动物的肾上腺能分年就已经知道哺乳动物的肾上腺能分泌一系列与生命相关的物质，到目前为止，共泌一系列与生命相关的物质，到目前为止，共分离到分离到4747种甾类物质，其中种甾类物质，其中7 7种化合物生物活种化合物生物活性最强，如氢化可的松性最强，如氢化可的松.盐皮质激素盐皮质激素C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OO OH HC

23、 CC CO OC CH H2 2O OH HO OO OH HO OC CH H醛固酮醛固酮 醛固酮（半缩醛式）醛固酮（半缩醛式）O OH H去氧皮质醇去氧皮质醇C CO OC CH H2 2O OH HO On为皮质激素中最重要的一类为皮质激素中最重要的一类n对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。力，有抗炎、抗毒素等能力。n皮质激素的副作用，长期使用皮质激素皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症

24、。引起并发症。糖皮质激素糖皮质激素氢化可的松氢化可的松可的松可的松C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OO OH HC CO OC CH H2 2O OH HO OO OO OH H化学结构改造化学结构改造nC-21酯衍生物（如：醋酸氢化可的松）H HO OO OO OH HCOCH2OAc醋酸氢化泼尼松醋酸氢化泼尼松A 环（环（1位双键引入）位双键引入）H HO OO OO OH HCOCH2OAc6 -甲基氢甲基氢化泼尼松化泼尼松6 氟氢氟氢化可的松化可的松B 环（环（C-6的修饰）的修饰）C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OC CH H3 3

25、O OH HC CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OH H9-氟氢化可的松氟氢化可的松B 环（环（9位卤代，位卤代，6，9位同时取代）位同时取代）C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OFO OH H9C环环C11-OH是必须的，是必须的，D环（环（C16 羟基化）羟基化）C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OO O H H曲安西龙氟轻松氟轻松醋酸肤轻松醋酸肤轻松（醋酸曲安奈德）（醋酸曲安奈德）C CH H3 3C CH H3 3O OH HO OO OF FO OF FC CO OC CH H2 2O OA

26、 Ac cC CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OO OC CH H3 3C CH H3 3FC CH H3 3O OH HO OO OO OC C3 3H H7 7C CO OC CH H2 2O OH H布地缩松布地缩松该品局部抗炎活性是氢可的1000倍，可用于支气管哮喘治疗地塞米松地塞米松 倍他米松倍他米松C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OH HC CH H3 3C CH H3 3C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OH HD环（环（C16 甲基的引入）甲基的引入）氢化可的松琥珀氢化可

27、的松琥珀酸钠酸钠地塞米松磷酸钠地塞米松磷酸钠H HO OO OO OH HC CO OC CH H2 2O OC CO OC CH H2 2C CH H2 2C CO OO ON Na aH HO OO OF FO OH HC CH H3 3C CO OC CH H2 2O OP PO ON Na aO ON Na aO O其他其他常用皮质激素的糖代谢和盐代谢效应常用皮质激素的糖代谢和盐代谢效应药物药物剂量（剂量（mg）糖代谢效应糖代谢效应盐代谢效应盐代谢效应氢化可的松氢化可的松201.01.0可的松可的松250.80.8泼尼松泼尼松53.50.6氢化泼尼松氢化泼尼松54.00.66 -甲基氢

28、化甲基氢化泼尼松泼尼松45.00去炎松去炎松45.009 氟氢化可氟氢化可的松的松0.110800药物药物剂量（剂量（mg）糖代谢效应糖代谢效应盐代谢效应盐代谢效应地塞米松地塞米松0.75300倍他米松倍他米松0.6350肤轻松肤轻松1000醛固酮醛固酮0.280011-去氧皮质酮去氧皮质酮0400第六节第六节 甾类药物的合成甾类药物的合成n甾类药物的获得：甾类药物的获得：n 动物脏器提取法动物脏器提取法-已成为历史已成为历史n 全合成法全合成法-仅限于个别化合物仅限于个别化合物n 常用方法：常用方法：n-仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过通过1717步反应得

29、到步反应得到-以植物皂甙为原料的半合成法以植物皂甙为原料的半合成法甾类药物的合成甾类药物的合成醋酸孕甾双烯醇酮和醋酸去氢表雄酮的合成醋酸孕甾双烯醇酮和醋酸去氢表雄酮的合成雄性激素的合成雄性激素的合成雌激素合成雌激素合成黄体酮的合成黄体酮的合成氢化可的松的合成氢化可的松的合成醋酸孕甾双烯醇酮醋酸孕甾双烯醇酮醋酸去氢表雄酮的合成醋酸去氢表雄酮的合成O OO OH HO OE EF FA Ac c2 2O OC C5 5H H5 5N N H HC Cl lO OO OA Ac cC Cr rO O3 3H HA Ac cC CO OC CH H3 3O OC CO OA Ac cO OH HA A

30、c cC CO OC CH H3 3C CN NO OH HC CH H3 3N NH H2 2O OH H H HC Cl lP PO OC Cl l3 3P Py yN NC CO OC CH H3 3H H+O OA Ac cO OA Ac cO OA Ac cO OA Ac cO OA Ac cO OA Ac cO O薯芋皂素 假薯芋皂素二乙酸酯醋酸孕甾双烯醇酮醋酸去氢表雄酮Beckmann重排、水解重排、水解返回返回CCH3NOHH+CCH3NOH2N=CCH3H2OH2ON=CCH3OH2H+N=CCH3OHNHCCH3OH+NH2NHH+ODD1、水解2、沃氏氧化睾丸素甲基睾丸素

31、丙酸睾丸素1、格氏反应2、水解沃氏氧化（少量）丙酸酐/吡啶雄性激素的合成雄性激素的合成返回返回O OA Ac cO OO OO OO OO OH HO OH HH HO OMMn nO O2 2K KB BH H4 4O OH HC CH H3 3A Ac cO OO OH HO OC CH H3 3O OC CO OC C2 2H H5 5O O雌激素合成雌激素合成雌二醇雌二醇炔雌醇炔雌醇返回返回O OA Ac cO OH HA Ac cC Ca a(C Cl lO O)2 2A Ac cO OO OO OH HC Cl lH Hg gO O,I I2 2C Cl lO OA Ac cO O

32、O OH H2 2S SO O4 4,H H2 2C Cr rO O4 4O OO OC Cl lO OC CH H3 3C CO OO OK KO OO OO OZ Zn n,H H+O OO O H HO OC CH H2 2 A Ar rt th hr ro ob ba ac ct te er r S Si immp pl le ex xO OH HO OK KB BH H4 4,C CH H3 3O OH HH HO OO OH HH HC CC CH HK KO OH Hi i B Bu uO OH HO OH HC CH HO OC CH H炔诺酮的合成炔诺酮的合成返回返回O OA

33、 Ac cO OH HA Ac cC Ca a(C Cl lO O)2 2A Ac cO OO OO OH HC Cl lH Hg gO O,I I2 2C Cl lO OA Ac cO OO OH H2 2S SO O4 4,H H2 2C Cr rO O4 4O OO OC Cl lO OC CH H3 3C CO OO OK KO OO OO OZ Zn n,H H+O OO O H HO OC CH H2 2H HC CC CH HC CH HH H2 2S SO O4 4,H H2 2C Cr rO O4 4O OO OH HO OO OC CO OO OO OH HC CO O黄体

34、酮的合成黄体酮的合成返回返回C CC CH H3 3O OA Ac cO OH H2 2/N Ni i,C C2 2H H5 5O OH HA Ac cO OC CC CH H3 3O OK K2 2C CO O3 3,C C2 2H H5 5O OH HC CC CH H3 3O OH HO OC CC CH H3 3O OO O氢化可的松的合成氢化可的松的合成沃氏氧化梨头霉菌返回返回C CC CH H3 3O OA Ac cO OC CC CH H3 3O OC CC CH H3 3O OO OH HH HO OO OH HO OH H2 2O O2 2,N Na aO OH H,C CH

35、 H3 3O OH H1 1 H HB Br r2 2R Ra an ne ey y N Ni i/H H2 2I I2 2,C Ca ao oH HO OC CC CH H2 2I IO OO OH HK KO OA Ac c,D DMMF FC CO OO OH HH HO OC CH H2 2O OA Ac cC CH H2 2O OA Ac cC CO OO OH HO OO OC CO OO OH HC CH H2 2O OA Ac cH HO O环氧化、开环过程：环氧化、开环过程：COCH316HOO-CCH3OOHO-16OH-16OCCH3OHBrBr-H+CCH3OOHBrN

36、i氢解CCH3OOHD雄激素拮抗剂雄激素拮抗剂1、抗雄激素（与抗雄激素（与DHT竞争雄激素受体）竞争雄激素受体）环丙孕酮环丙孕酮奥生多龙奥生多龙OC Cl lO OO OC CO OC CH H3 3O OH HOC CH H2 2C CH H3 32、雄激素生物合成抑制剂（通过对酶的抑雄激素生物合成抑制剂（通过对酶的抑制，降低或阻断雄激素特别是制，降低或阻断雄激素特别是DHT的来源）的来源）睾丸素DHT5还原酶雄激素生物合成抑制剂OO OC CH H3 3C CH H3 3ON NO ON NH HC C(C CH H3 3)3 3H H二甲去氢孕酮二甲去氢孕酮非那利得非那利得（非那甾胺）（

37、非那甾胺）ON NO ON NH HC C(C CH H3 3)3 3H H非那利得（非那甾胺）非那利得（非那甾胺）17-(N-17-(N-叔丁基氨基甲酰）叔丁基氨基甲酰）-4-4-氮杂氮杂-5-5-雄甾雄甾-1-1-烯烯-3-3-酮酮治疗前列腺增生药物n前列腺肥大症是欧美国家男性常见病，据称前列腺肥大症是欧美国家男性常见病，据称5050岁以上岁以上男性中发病率高，我国男性中发病率高，我国5050岁以上男性患者可能超过岁以上男性患者可能超过5 5百百万。万。n常用外科手术治疗前列腺肥大症，但有阳痿、尿频、常用外科手术治疗前列腺肥大症，但有阳痿、尿频、易感染等副作用，复发率也较高。易感染等副作用，复发率也较高。n研究表明，随着年龄的增长，研究表明，随着年龄的增长，5-5-还原酶还原酶的活性逐渐的活性逐渐增加，这种酶可以使增加，这种酶可以使睾丸素转化为二氢睾丸素（睾丸素转化为二氢睾丸素（DHTDHT），后者促进前列腺生长，导致前列腺增生。后者促进前列腺生长，导致前列腺增生。n非那甾胺（非那甾胺（MERCKMERCK公司的公司的“保列治保列治”）通过）通过选择性抑制选择性抑制5-5-还原酶还原酶成为新型的治疗前列腺增生药物。成为新型的治疗前列腺增生药物。