非编码RNA的分类及其功能总结

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1、非编码RNA的分类及其功能总结 - 1. 非编码RNA的分类及概念 1.1 分类 非编码RNA(non-coding RNA)是指转录组中不翻译为蛋白质的RNA分子。 包括相对分子量较小的 核内小分子RNA(small nuclear RNA，snRNA)、 核仁小分子RNA(small nucleolar RNAs，snoRNA)、 微RNA(microRNA，miRNA)、 piwi-interacting RNA(piRNA) 干扰小RNASmall interfering RNA，siRNA 以及相对分子量较大的 长非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)等

2、。 1.2 概念： snRNA：核内小分子RNA(small nuclear RNA)，它是真核生物转录后加工过程中RNA剪接体spliceosome的主要成分，参与mRNA前体的加工过程。 snoRNA：核仁小分子RNAsmall nucleolar RNAs，它在核糖体RNA 的生物合成中发挥作用，另外还可以指导snRNA、tRNA 和mRNA 的转录后修饰。 miRNAs：微小RNAmicroRNAs，是一类由内基因编码的长度约为22 个核苷酸的非编码单链RNA 分子，通过与靶标mRNA的3 端非翻译区(3-untranslated region，3-UTR)特异性结合，从而引起靶标mR

3、NA分子的降解或翻译抑制，在动植物中参与转录后基因表达调控。 piRNAsPiwi-interactingRNA：piRNA基因是一类长度为24?32 nt的的单链小RNA，有很强的正义链和反义链专一性，其5 端第一个核苷酸有尿嘧啶倾向性，3 端被2-O-甲基化修饰，这类末端修饰可防止成熟体piRNA基因降解.piRNA主要与PIWI亚家族成员Piwi蛋白或AGO3蛋白质结合而发挥作用。 siRNA ：干扰小RNASmall interfering RNA，是一种小RNA分子，由Dicer酶加工而成。双链RNA经酶切后会形成很多小片段，siRNA是siRISC的主要成员，激发与之互补的目的mR

4、NA的沉默。 lncRNA：长链非编码RNALong non-coding RNA，lncRNA是长度大于 200 个核苷酸的非编码 RNA。研究说明， lncRNA 在剂量补偿效应、表观遗传调控、细胞周期调控和细胞分化调控等众多生命活动中发挥重要作用，成为遗传学研究热点。 miRNA和siRNA的区别主要有两点：1miRNA是内性的，是生物体基因的表达产物；siRNA是外性的，来于病毒感染、转座子或转基因靶点。2miRNA是由不完整的发卡状双链RNA，经Drosha和Dicer酶加工而成；siRNA是由完全互补的长双链RNA，经Dicer酶剪切而成。 图：莫小燕等，非编码RNA在肿瘤细胞糖代

5、谢中的调控作用 1.3 siRNA、miRNA及piRNA的生物合成3a： (人类)siRNA来于长的双链RNA分子,经Dicer酶剪切为21-25nt的双链RNA片段，Dicer酶和dsRNA结合蛋白将siRNA二聚体装载至Argonaute 蛋白AGO2而发挥作用；b：(人类)miRNA由内性的生物体基因产生含有发卡构造的65-70nt 长的pri-miRNA，该发卡构造在细胞核内经Drosha-DGCR8复合物加工产生pre-miRNA。在细胞浆内， pre-miRNA进一步经Dicer酶剪切为miRNA-miRNA*二聚体其中miRNA为引导链，miRNA* 为信息链，装载至Argon

6、aute 蛋白1(AGO1) 而发挥作用。c：(鼠类) piRNA 的生物合成尚不清楚。piRNA来于单链RNA 前体，而且不依赖于Dicer酶。产生的初级正义piRNA倾向于与 MILI结合，在出生前的睾丸、MILI 和MIWI2 均参与复制周期，在次级反义piRNA中MIWI2 比MILI 更为丰富，次级反义piRNA可能直接裂解转座子mRNA。 图：于红，表观遗传学:生物细胞非编码RNA调控的研究进展 2、MicroRNA的功能 2.1 miRNA参与细胞自噬调控1。 在自噬的启动(induction)、囊泡成核(vesicle nucleation)、囊泡延伸(vesicle elon

7、gation)、自噬回收(Retrieval)与囊泡交融(fusion)等几个阶段中均参与调控。此外，miRNA也可通过其他方式调节细胞自噬。直接调控，直接作用的位点目前发现有:对STMN1基因该基因编码的Stathmin蛋白被发现参与自噬调控， DRAM2 ，IRGM，线粒体自噬受体FUNDC1和NIX等。间接调控，即通过对细胞分子通路中重要的调控性蛋白进展调控，从而间接地调控自噬的过程。调控靶点有：SMAD4，FOXO3，ATM，RUNX3，p53；EZH2，PI3K/AKT通路，hnRNP A1，EGFR等。 图：陈月琴等，非编码RNA与细胞自噬调控 2.2 参与表观遗传调控3 miRN

8、A可通过调控组蛋白修饰引起染色质重塑。即miRNA可通过调控组蛋白的修饰而参与TGS。miRNA还可通过调控DNA甲基化酶的表达而影响DNA甲基化参与TGS。 2.3 在肿瘤中的调节机制4 2.3.1 对致癌基因的调节。 在肿瘤细胞中表达程度升高的miRNA被认为是致癌基因，通过抑制抑癌基因和或抑制控制细胞分化和凋亡的基因来促进肿瘤进展。首先，miR-17-92群簇被认为在肿瘤细胞调节中起重要作用，miR-17-92群簇可能通过调节两个抑癌基因-PTEN和视网膜母细胞瘤基因RB家族的成员甙Rb2/ p130的基因促进肿瘤进展。PTEN通过PI3K-AKT / PKB通路促进凋亡。其次，miR-

9、17-92群簇对细胞周期和增殖的作用局部是通过对E2F转录因子基因调节实现。最后，miR-17-92群簇通过ARF-p53基因通路抑制细胞凋亡，进而促进肿瘤的开展。此外，miR-372和miR-373是另外两个致癌的miRNA，通过直接抑制抑癌基因LATS2的表达来解除的p53介导的对细胞周期依赖性蛋白激酶CDK的抑制，进而促进细胞增殖和肿瘤进展。人类睾丸生殖细胞肿瘤的发生中涉及这一机制。 2.3.2对抑癌基因的调节。 在肿瘤细胞中表达程度降低的miRNA的被认为是抑癌基因，通过抑制致癌基因和或抑制控制细胞分化和增殖的基因来抑制肿瘤进展。let-7的家族的miRNA的在许多肿瘤中表达下调，其作

10、用的靶基因可能是RAS致癌基因，包括肺癌和乳腺癌.miR-29家族成员通过靶向结合抗凋亡蛋白基因MCL1和致癌基因TCL1表现出抑癌作用。此外，在白血病患者、垂体腺瘤患者中miR-15和miR-1均表现出表达的抑制。 2.4 参与糖代谢的调控6 2.4.1 miRNA通过调控己糖激酶基因表达影响肿瘤细胞的糖代谢。乳腺癌细胞中白介素-6IL-6和miR-155均可通过上调hk2基因表达来促进糖酵解。而miR-125a/ b和miR-143是hk2的反向调节者。 2.4.2 miRNA通过调控磷酸果糖激酶基因表达影响肿瘤细胞的糖代谢。人肺腺癌中肌型磷酸果糖激酶PFKM和糖酵解均上调，而miR-32

11、0a可以下调PFKM表达。研究发现，另一种miRNA-miR-520s可以下调PFKP表达。这说明有多种miRNA可以通过调节磷酸果糖激酶来调控肿瘤细胞的糖代谢。 2.4.3 miRNA通过调控丙酮酸激酶基因表达影响肿瘤细胞的糖代谢。研究发现， PKM2 mRNA是miR-122的直接作用靶点，而miR-122通过调节PKM2的量来调控肿瘤细胞的糖代谢。 3. siRNA参与表观遗传调控3 siRNA 能在哺乳动物细胞中介导 DNA 甲基化和组蛋白修饰，从而导致转录基因沉默TGS。目前研究说明：Argonautes 蛋白家族 (AGO1 及 AGO2 )，DNMT 3a，组蛋白去乙酰化酶His

12、tone deacetylase-1, HDAC-1和/或 Polyb 蛋白家族 ( Polyb group, PcG )的 EZH2 ( Enhancer of zeste homolog 2 ) 参与了siRNA 诱导的 TGS。AGO 在 TGS 中的作用早于靶标启动子的组蛋白甲基化，当靶标沉默态组蛋白修饰 ( H3K9 甲基化 ) 增加时，AGO-1 明显减少， 证明 AGO1 及 RNAPII 对 H3K9 的双甲基化是必需的。TGS 的建立与维持需要多种不同的蛋白：通常 AGO1、DNMT3a 及 HDAC-1 对于起始的沉默是必需的，而 DNMT1 对于维持沉默是必需的。 4. piRNA 参与表观遗传调控 哺乳动物细胞 piRNA 分为两个亚簇：一是粗线期 piRNA 簇：主要出现于减数分裂的粗线期，持续表达至单倍体精子细胞阶段，一般很少有重复片段；二是粗线前期 piRNA 簇：第 8 页 共 8 页