川崎病的诊治现状

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1、川崎病的诊治现状广州市妇女儿童医疗中心 黄 萍内容提要川崎病的诊断标准不完全性KD的诊断川崎病的鉴别诊断川崎病的治疗IVIG无反应型KD及其处理川崎病的远期随访川崎病急性、发热性、出疹性疾病多见于618个月婴幼儿全身性血管炎，主要累及中、小动脉，常累及冠状动脉主要症状主要症状其他症状其他症状发热持续5d以上，抗生素治疗无效 心脏损害，发生心肌炎、心包炎和心内膜炎的症状 双眼结膜充血，无渗出物关节疼痛或肿胀 口唇鲜红、皲裂，口唇黏膜弥散性充血，杨梅舌 腹痛、轻度黄疸 躯干部多形红斑，但无水疱及结痂 无菌性脑脊髓膜炎 急性期手足硬肿、掌跖红斑，恢复期指(趾)端脱皮 会阴部、肛周皮肤潮红和脱屑 急性

2、非化脓性颈淋巴结肿大，其直径1.5 cm 卡介苗接种部位红斑或结痂 临床表现实验室检查 无特异性，但有助于KD的诊断(American Academy of Pediatrics，American Heart Association)发病7 d后PLT显著增多(450109/L)；急性期WBC增多(15109/L)，以粒细胞为主；CRP显著增高(30mg/L)；ESR显著增快40mm/(1 h)；不明原因的贫血；低白蛋白血症(白蛋白30 g/L)；血清ALT和AST升高；无菌性脓尿，尿WBC每高倍视野10个。超声心动图正常冠状动脉内径：2岁，2.5mm5岁，5岁，0.3即提示冠状动脉扩张。内径

3、大于8mm为巨大动脉瘤。冠状动脉造影（CAG）为诊断冠脉病变的最精确方法冠状动脉瘤（冠状动脉瘤（CAA）分类：）分类：小动脉瘤或扩张（CAD）：局部冠状动脉扩张，内径4mm。中等动脉瘤：冠状动脉管腔内径4mm且8 mrn，5岁儿童冠状动脉内径为正常的1.54.0倍。巨大冠状动脉瘤：冠状动脉管腔内径8mm。5岁儿童冠状动脉内径大于正常的4倍。KD并冠状动脉损害的高危因素：并冠状动脉损害的高危因素：Harada（原田）评分法：（1）年龄l岁；（2）男性；（3）白细胞12109/L；（4）血浆Alb35 g/L；（5）血细胞压积0.35；（6）CRP40 mg/L；（7）PLT3.50109/L。发

4、病7 d以内计分，每项为1分，积分4分以上者为高危人群。-Harada K.Acta Pediatr Jpn,1991,33(6):805-810.Kobayashi（小林）评分法：（1）血钠133 mmol/L（2分）；（2）AST100 IU/L（2分）；（3）外周血中性粒细胞分类0.80（2分）；（4）IVIG开始治疗时间在病程4 d内（2分）；（5）CRP100 mg/L（1分）；（6）PLT300109/L（1分）；（7）年龄1岁（1分）。积分在7分以上者为高危人群。-Kobayashi T,et al.Circulation,2006,113(22):2606-2612.冠状动脉扩

5、张常见原因：冠状动脉扩张常见原因：（1）动脉粥样硬化；（2）川崎病；（3）多发性大动脉炎；（4）先天性冠状动脉疾病；（5）结缔组织病(SLE，马方综合征)；（6）继发于严重发绀先心病；（7）少见原因包括晚期梅毒,特发性或医源性创伤或夹层等。（8）特发性CAD：除外上述病因。-Antoniadisa AP,et al.Int J Cardiol,2008,130:e335e343.诊断标准1、具有5项主要症状，其中为必备条件，除外其他疾病，即可确诊。2、若患儿不明原因发热超过5 d，伴3项其他主要症状，并经二维超声心动图确诊存在CAD或CAA，除外其他疾病，亦可确诊。不完全（不典型）KD1、具有

6、发热5d，仅有其它2项（或3项）临床特征，超声心动图显示冠状动脉瘤，除外其他疾病。2、仅有其它4项临床特征，但可见冠状动脉壁辉度增强，除外其他疾病。冠状动脉扩张、管壁回声增强、管腔不规则等冠状动脉病变表现，或出现左心室收缩功能降低、二尖瓣返流及心包积液等有助于不完全KD的诊断。-Freeman AF,et al.Prog Pediatr Cardiol,2004,19:123-128.KD复发 发生率3%诊断：标准相同 CAA发生率略高鉴别诊断疾 病相同点不同点出疹性病毒感染（风、麻、传单）发热，皮疹 无四肢末端表现，外周血WBC正常或轻度异常，以淋巴细胞为主 猩红热 发热，皮疹，杨梅舌，外周

7、血白细胞总数增高、中性粒细胞为主 流行病学接触史，皮疹早，口周苍白圈，无典型四肢末端表现、颈部淋巴结肿大、冠脉改变 脓毒症 发热，皮疹，外周血白细胞总数增高、中性粒细胞为主 脓毒症感染中毒症状重，无典型四肢末端表现，无冠脉改变，血培养阳性，抗生素有效 渗出性多形红斑 发热，皮疹婴儿少见，皮疹有疱疹、结痂，眼、唇脓性分泌物及假膜形成 幼年型类风湿关节炎 高热持续不退、抗生素无效、皮疹、关节肿胀、外周血WBC增高、中性粒细胞为主、ESR和CRP均明显增高 病程长、皮疹随发热时隐时现、全身浅表淋巴结肿大、无杨梅舌、口唇皲裂、无四肢末端表现，超声心动图检查无冠状动脉损伤的典型表现，血清RF阳性 对于诊

8、断困难、高度怀疑的病例，应积极做心脏超声，超声检查的时间在病后7日内，814日，至少23次，以防冠脉损伤漏诊。考虑到冠状动脉损害所引起的严重预后，稍有过度的诊断是安全的。但在确定治疗前，应除外一些疾病。不能除外KD时，应按KD治疗。-Sonobe（圆部）T,et a1.Pediatr Int,2007,49(4):421-426.急性期急性期亚急性期亚急性期恢复期恢复期后遗症期后遗症期IVIG2g/kg（1012 h输入）-ASA3050mg/kg.d，分23次35 mg/kg.d，1次35 mg/kg.d，（68周）35 mg/kg.d双嘧达莫-35mg/kg.d35mg/kg.d-氯吡格雷

9、11.5mg/kg.d/111.5mg/kg.d华法林0.1mg/kg.d始，INR 2.02.50.1mg/kg.d始，INR 2.02.50.1mg/kg.d始，INR 2.02.5溶栓治疗+介入治疗+手术治疗+治 疗IVIG 作用机制：作用机制：免疫负反馈调节（CD8+，活化CD4+），减少IgG合成；反馈抑制多种自身抗体产生；封闭免疫活性细胞壁上的Fc受体，抑制其活化，抑制细胞因子产生；封闭血小板表面的Fc受体，阻止血小板黏附、聚集、预防血栓形成；封闭血管内皮细胞的Fc受体，抑制血管的免疫性损伤；通过某种特异性抗体作用于外源性抗原。IVIG 方案：方案：400mg/kg.d，连用5 d

10、（已不用）；1 g/kg.d，连用2 d；单剂2 g/kg，1012 h输入。Meta分析显示，IVIG治疗存在剂量反应效应，2g/kg单次应用效果最佳。-Terai（寺井）M,et a1.J Pediatr,1997,131(6):888-893.最好时机为发病57 d，在10 d内使用均有效。有些KD患儿确诊时发病已超过10天，但未超过14天，无论患儿是否发热，只要患儿仍有全身炎症表现，如球结膜充血或化验指标CRP升高、ESR增快，仍应采用大剂量IVIG治疗。不良反应：心功能不全、过敏反应、休克、无菌性脑膜炎等。IVIG无反应KD 1.在发病10天内接受 IVIG 2g/kg输注（一次或分

11、次）后48小时，患儿体温仍高于38；2.给药后27天（甚至2周）再次发热，符合至少一项KD诊断标准者。发生率约10%。其特点为WBC、N%、ESR较高，冠脉病变发生率高。-Newburger JW,et al.Pediatrics,2004,114(6):1708-1733.-Freeman AF,et al.Pediatr Infect Dis J,2004，23(5):463-464.Fukunishi（福西）等提出：CRP100 mg/L、LDH590 IU/L及Hb100 g/L，可以预测IG无反应性。-Fukunishi M,et al.J Pediatr,2000,137:172-

12、176.IVIG无反应的高危因素：血钠133 mmol/L，首次IVIG治疗时热程5天，年龄12月，PLT30.0 109/L，AST100 IU/L，中性粒细胞百分比80%，CRP10 mg/dl（三高四低）。-Kobayashi T,et al.Circulation,2006,112:2606-2612.IVIG无反应KD治疗 尚无统一的方案，目前以下几种方法可以考虑应用：再用1次IVIG(2g/kg)；应用皮质激素：；应用血浆置换疗法；蛋白酶抑制剂(乌司他丁)：；免疫抑制剂(环磷酰胺)；抗细胞因子疗法：TNFa抗体(Infliximab，英昔单抗)及血小板糖蛋白b/a受体抑制剂(Abc

13、iximab，阿昔单抗)。2003年日本小儿循环学会诊疗指南：IVIG无反应型KD的治疗首选IVIG追加疗法，剂量lg/kg或2g/kg。若IVIG追加治疗无效，建议加用甲泼尼龙、尿激酶、乌司他丁或血浆置换。-日本小児循環器学会学術委员会日本小児循環器学会雑誌，2004，20(1)：54-62.ASA作用机制：作用机制：抑制血小板COX，阻断TXA2的产生，抑制血小板凝集及血栓形成。方案：方案：美国心脏病协会：急性期大剂量口服80 100mg/kg.d，持续服药至第14天，以后给予35 mg/kg.d。日本：急性期中等剂量(3050mg/kg.d，分23次服用)，退热4872 h，即改为小剂量

14、(35 mg/kg.d)，1次服用。中国：急性期3050mg/kg.d，体温正常3 d后，减量为1030 mg/kg.d，再用2周，根据血沉、C反应蛋白(CRP)等恢复情况，减为35 mg/(kg.d)。教科书：儿科学第7版：每日3050 mg/kg，分23次服用，热退后3天逐渐减量，约2周左右减至35mg/kg.d。实用儿科学（第7版）：急性期30100mg/kg.d，热退后减至35 mg/kg.d。停药指征：血沉、血小板恢复正常，如无冠状动脉异常，一般在发病后68周停药；对有CAL患儿须持续用药，直到CAL消失。糖皮质激素（GCs）使用仍存争议。作用机制：作用机制：作用于细胞膜糖皮质激素受

15、体，具有稳膜及阻断受体活化作用；抑制多种细胞因子及COX2，阻断炎症；影响前炎症因子NFB活性，减少致炎性细胞因子(TNF-a、IL-6、IL-8)和诱发抗炎性细胞因子IL-10的释放而减轻炎症反应。方案：方案：静脉滴注甲泼尼龙30 mg/kg.d连续用3 d，退热后改为2 mg/kg.d口服，2周内逐渐减量至停用；2mg/kg.d静点共57天，退热后改为2 mg/kg.d口服，2周内逐渐减量至停用；口服泼尼松12 mg/kg.d，退热后逐渐减量，用药46周。适用于：适用于：1、IVIG无反应型KD；2、严重并发症：心脏炎伴心功能不全、噬血综合征、指趾坏疽 不足：不足：破坏成纤维细胞，影响冠脉

16、病变的修复；增加血小板聚集，促进血栓形成；不能降低CAL及心血管不良事件的发生率。GCs治疗可加重血液高凝状态，必须与阿司匹林合用。大剂量GCs冲击治疗时，建议使用肝素抗凝并行超声心动图监测和血压检测。如果已有冠脉瘤存在，建议使用小剂量甲泼尼龙静注或口服泼尼松治疗其他药物治疗 氯吡格雷（clopidogrel）：选择性地抑制ADP与血小板ADP受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，抑制血小板聚集。1mg/kg.d/1。双嘧达莫（dipyridamole）：作用于血小板的A2受体，活化腺苷酸环化酶，使血小板内cAMP增多，抑制TXA2形成。35mg/kg.d/3。

17、低分子肝素钙：60 IU/kg，皮下注射7天。华法林：0.1mg/kg.d开始，维持INR 2.02.5。介入治疗KD合并冠状动脉狭窄介入治疗的指征：有缺血性表现但是心脏负荷试验显示有可逆性缺血的患儿。心脏负荷试验无缺血性表现但是左冠状动脉前降支75%管腔狭窄者。出现心肌缺血症状的患儿。虽然临床无心肌缺血性症状，但是心脏负荷试验有缺血表现者。严重左室功能不全者。禁忌证：有多支多处血管病变或者狭长的冠状动脉节段性狭窄。开口处血管损伤的患者。-Akagi T.Pediatr Cardiol,2005,26(2):206-212.-黄萍,等.川崎病冠状动脉病变介入疗法的研究现状.中华儿科杂志,200

18、2,40(11):675-677.外科手术治疗 巨大CAA并血栓形成，CAA破裂或长期心肌缺血者，可行冠状动脉搭桥术（CABG）。预后及随访 w预后：预后：KD为自限性疾病，病程68周，有心血管症状时可持续数月至数年。发病1个月后还有心脏损害称为后遗症。冠状动脉损害是引起猝死的主要原因，成年后冠状动脉粥样硬化的危险因素。w随访：随访：发病2个月内，每2周随访1次，包括超声心动图及血小板检查等；病程26个月，每12个月1次；病程6个月1年，每3个月1次。1 年后根据情况进行随访。有冠状动脉病变者长期随访。冠状动脉病变重症度分级冠状动脉病变重症度分级：I级：冠状动脉无改变，包括急性期未发现冠状动脉

19、改变；级：急性期一过性冠状动脉扩张，即出现轻微冠状动脉扩张，但于病程30 天内冠状动脉恢复正常；级：冠状动脉消退(regression)，指冠状动脉扩张持续30 天，但在发病1年内冠状动脉恢复正常。且不属于V级；级：残存冠状动脉瘤，指定期冠状动脉造影检查1 年以上。单侧或两侧遗留冠状动脉瘤。且不属于V级；V级：冠状动脉狭窄，冠状动脉造影检查发现冠状动脉狭窄；a无缺血改变指各项检查未发现缺血改变；b有缺血改变，指冠状动脉造影等各项检查发现存在缺血病灶。参考条件：如果并中度以上瓣膜损害、心力衰竭、重度心律失常，则在上述重症度分级上附加一级别的重症度。-Harada K.Acta Pediatr J

20、pn,1991,33(6):805-810.风险等级药物治疗活动随访检查血管造影I 级(病程8周仍无冠状动脉扩张或冠状动脉瘤形成)维持小剂量阿司匹林(3 5mg/kg.d)6 8 周后停用病程6 8周后无限制每5年进行一次心脏风险评估-II 级(一过时性冠状动脉扩张,在起病 68周消退)维持小剂量阿司匹林6 8周后停用病程68周后无限制每1 5年进行一次心脏风险评估-III 级(冠状动脉持继扩张或单个中等以下冠状动脉瘤)长期小剂量阿司匹林治疗，直到冠状动脉瘤消退11岁患儿，6 8周后活动无限制，11 20岁患者，每年负荷试验或心肌灌注显像指导活动量。服用ASA期间不鼓励接触性或高度碰撞性活动每

21、年随访超声心动图，ECG及心脏风险评估如无创性检查提示心肌缺血及心功能异常，作冠脉造影。IV 级(单支多个冠状动脉瘤,多支冠状动脉瘤,冠脉无阻塞)长期小剂量ASA抗血小板治疗，加华法令或低分子肝素避免接触性或碰撞性活动，以防止出血。根据负荷试验或心肌灌注显像结果指导活动量每年随访超声心动图，ECG及心脏风险评估病程612月作CAG，其后如临床表现，无创性检查提示心肌缺血，应重复CAGV级(冠状动脉闭塞)小剂量ASA；加华法令或低分子肝素。如巨大冠状动脉瘤持续存在，可加用-阻滞剂减少心肌耗氧避免接触性或碰撞性活动，以防止出血。根据负荷试验或心肌灌注显像结果指导活动量每年随访超声心动图，ECG及心脏风险评估根据CAG结果指导选择介入或外科手术治疗。当临床表现和无创性检查提示有新的心肌缺血发作或缺血加重，重复CAGKD远期随访及慢性期治疗感谢您的聆听Tel.189 0226 8913E-mail: