仿制药一致性评价操作指南

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1、仿制药一致性评价仿制药一致性评价操作指南操作指南王震王震2015-11-262015-11-26目目 录录一一.一致性评价相关概念一致性评价相关概念二二.最新药品最新药品药品注册分类药品注册分类三三.一致性评价指标一致性评价指标四四.一致性评价政策法规要求一致性评价政策法规要求五五.一致性评价技术要求一致性评价技术要求六六.一致性评价工作流程一致性评价工作流程八八.一致性评价各方指责划分一致性评价各方指责划分七七.一致性评价申报资料格式及内容一致性评价申报资料格式及内容九九.一致性评价注意事项一致性评价注意事项十十.一致性评价难点分析一致性评价难点分析十一十一.参考资料参考资料一一.致性评价相

2、关概念（致性评价相关概念（1 1）仿制药仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分活性成分、剂量剂量、规规格格剂型剂型、质量、安全性、给药途径给药途径和治疗作用的药品。范围：国外上市（新3类）、国内上市（新4类）参比制剂参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。原研药品原研药品是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据、拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权、在境外或境内首先批准上市的药品。国际公认药品国际公认药品是指与原研药品质量和疗效一致的药品一一.致性评价相关概念（致性评价相关概念（2 2）生物利用度生

3、物利用度（Bioavailability,F）：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。生物等效性生物等效性（Bioequivalency,BE）：是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点

4、指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时,也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。一一.致性评价相关概念（致性评价相关概念（3 3）药学等效性药学等效性(Pharmaceutical equivalence)(Pharmaceutical equivalence)：如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。治疗等效性治疗等效性

5、(Therapeutic equivalence)(Therapeutic equivalence)：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。一一.致性评价相关概念（致性评价相关概念（4 4）基本相似药物基本相似药物（Essent

6、ially similar productEssentially similar product）：如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相似药物。从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原研药基本相似药物是可以替换原研药使用的。一一.致性评价相关概念（致性评价相关概念（5 5）介质效应介质效应:由于样品中存在干扰物质,对响应造成的直接或间接的影响。标准样品(Standard Sample)：在生物介质中加入已知量分析物配制的样品，用于建立标准曲线，计算质控样品和未知样品中分析

7、物浓度。质控样品质控样品（Quality Control SampleQuality Control Sample）：质控样品系将已知量的待测药物加入到生物介质中配制的样品，用于监测生物分析方法的效能和评价每一分析批中未知样品分析结果的完整性和正确性。一般配制高、中、低三个浓度的质控样品。分析批分析批（Analytical run/batchAnalytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以完成几个分析批，一个分析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3天。高溶解度高溶解度（Highly solu

8、bleHighly soluble）：若药物的最大剂量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250 ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。高渗透性高渗透性（Highly permeableHighly permeable）：渗透性的分类标准以药物在人体内的吸收程度（吸收剂量的分数，而不是系统生物利用度）为间接依据，以测定通透人体肠壁膜的量为直接依据。也可以选用能充分描述人体内的吸收程度（如体外上皮组织细胞培养法）的非人体系统。若没有资料证明药物在胃肠道内是不稳定的，以质量平衡测定法为依据，同静脉注射给药相比较为依据，当

9、药物的吸收程度达到90%时，此药物可被认为是高渗透性的。一一.致性评价相关概念（致性评价相关概念（6 6）快速溶出快速溶出（Rapidly dissolvingRapidly dissolving）:利用规定的第一法装置 100rpm(或二法装置50rpm)，使用900 ml或少于900 ml的下列每种介质测定溶出度：（1）0.1mol/L HCl或符合药典规定的无酶人工胃液；（2）pH 4.5的缓冲液；（3）pH 6.8的缓冲液或符合药典规定的无酶人工肠液。在上述条件下，若一个口服制剂在30分钟内其标示量的85%以上完全溶出，则此药物被认为是快速溶出的。高变异性药物高变异性药物（Highly

10、 variable drugHighly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时，称之为高变异药物。这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加。二二.最新药品最新药品药品注册分类药品注册分类CFDA2015年第220号 2015年11月06日注册注册分类分类分类分类说明说明包含的情形包含的情形监测器期监测器期1 1境内外均未境内外均未上市的创新上市的创新药药含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其制剂，包括用

11、拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。5 5年年2 2境内外均未境内外均未上市的改良上市的改良型新药型新药2.12.1含有对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者形成其他非含有对已知活性成

12、份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的原料药及其制剂。原料药及其制剂。3 3年年2.22.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。或给药途径的制剂。4 4年年2.32.3含有已知活性成份的新复方制剂。含有已知活性成份的新复方制剂。4 4年年2.42.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。含有已知活性成份的新适应症的制剂。3 3年年2.52.5含有已知活性成

13、份的新用法用量和新规格的制剂。含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。3 3年年3 3仿制境外上仿制境外上市、境内未市、境内未上市的药品上市的药品具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料其原料。（随机临床，病例符合统计学要求）随机临床，病例符合统计学要求）无监测期，无监测期，无新药证无新药证书书4 4仿制境内上仿制境内上市的药品市的药品具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法

14、用量的制剂及其原料其原料。（针剂直接报产（针剂直接报产11年左右获批）（口服年左右获批）（口服BE1.5BE1.5年获批）年获批）无监测期无监测期5 5境外上市的境外上市的药品申请在药品申请在境内上市境内上市境外上市的原料或制剂申请在境内上市。境外上市的原料或制剂申请在境内上市。三三.一致性评价指标（一致性评价指标（1 1）三三.一致性评价指标（一致性评价指标（2 2）三三.一致性评价指标（一致性评价指标（3 3）(1)(1)体外药学一致体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致）（主要指多条溶出曲线一致）(2)(2)体内生物利用度一致体内生物利用度一致（即（即BEBE试验成功）试验成功）(3)(3

15、)临床疗效一致临床疗效一致(获得广大医获得广大医生和患者的普遍认可）生和患者的普遍认可）临床疗效一致临床疗效一致(治疗等效治疗等效TE)TE)=体外药学等效体外药学等效(PE)+(PE)+体内体内生物等效（生物等效（BABA四四.一致性评价政策法规要求一致性评价政策法规要求1.2013年07月11日CFDACFDA办公厅关于关于20132013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知的通知(食药监办药化管食药监办药化管201338201338号号)2.2015年11月11日CFDA关于药品注册审评关于药品注册审评审批若干政策的公告审批若干政策的公告(201

16、5(2015年第年第230230号号)3.2015年11月18日CFDA关于征求关于开关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）（征求意见稿）意见的公告(CFDA2015CFDA2015年第年第231231号号)评价对象及要求评价对象及要求序号序号评价对象评价对象法规要求法规要求1 1已经已经批准批准上市上市的仿的仿制药制药凡没有按照与原研药质量和疗效一致的原则审批的，均需按照上述原则开展一致性评价。基药品种基药品种对2007年10月1日前批准/基本药物目录（2012年版/化学药品口服固体制剂，应在20182018年底之前完成一致性评价，届时没有通

17、过评价的，注销年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。药品批准文号。非基药品种非基药品种-对对20072007年以前批准上市年以前批准上市的其他仿制药品和20072007年年1010月月1 1日之后批准日之后批准的质量疗效不一致的仿制药品，十年至十五年分期分批完成.-自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3 3年内仍未通过评价的，年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。注销药品批准文号。-药品批准文号有效期届满时，仍未通过评价的，予以注销药品批准文号有效期届满时，仍未通过评价的，予以注销2 2正在正在注册注册

18、的仿的仿制药制药中国境内已有批准中国境内已有批准上市原研药上市原研药申请注册的仿制药没有达到与原研药质量和疗效一致的，不予批准。中国境外已上市但中国境外已上市但境内没有批准上市境内没有批准上市原研药原研药-按原规定进行审评审批，但在药品批准上市3年内需按照国发201544号文件规定进行质量和疗效一致性评价，未通过一致性评价的注销药品批准文号；-企业也按与原研药质量和疗效一致的标准申报的注册申请实行优先审评审批，批准上市后免于进行质量和疗效一致性评价。3 3拟注册拟注册的仿制药的仿制药-仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。-国内药品生产企业已在欧盟、美国获准上市的仿制药，可以国外

19、注册申报的相关资料为基础，按照药品注册管理办法（局令第28号）申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价。激励政策激励政策1.1.通过一致性评价的品种，由食品药品监管总局向社会公布。通过一致性评价的品种，由食品药品监管总局向社会公布。2.2.企业可在药品说明书、标签中予以标示体内评价和体外评价的标识；企业可在药品说明书、标签中予以标示体内评价和体外评价的标识；3.3.企业可以申报作为该品种的药品上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承担企业可以申报作为该品种的药品上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承担上市后的相关法律责任。上市后的相关法律责任。4.4.通过一致性评价的品种，社保

20、部门在医保支付方面予以适当支持。通过一致性评价的品种，社保部门在医保支付方面予以适当支持。5.5.医疗机构优先采购并在临床中优先选用。医疗机构优先采购并在临床中优先选用。6.6.发展改革委、工业和信息化部对通过一致性评价药品企业的技术改造给予支持。发展改革委、工业和信息化部对通过一致性评价药品企业的技术改造给予支持。7.7.同一品种达到同一品种达到3 3家以上通过一致性评价的，在集中采购等方面不再选用未通过评价的品家以上通过一致性评价的，在集中采购等方面不再选用未通过评价的品种。种。8.8.国内药品生产企业已在欧盟、美国获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为国内药品生产企业已在欧盟、美

21、国获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照基础，按照药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第2828号）申报药品上市，批准上市后视同通号）申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价。过一致性评价。9.9.对在国外生产而未在国内上市的原研参对在国外生产而未在国内上市的原研参 比制剂，可以比制剂，可以一次性批准进口一次性批准进口，用于评价，用于评价10.10.申请人按与原研药质量和疗效一致的标准申报的申请人按与原研药质量和疗效一致的标准申报的变更处方、工艺变更处方、工艺仿制药注册申请。在仿仿制药注册申请。在仿制药质量一致性评价中，需改变已批准工艺重新申报的补充申请制药质量一

22、致性评价中，需改变已批准工艺重新申报的补充申请优先审评优先审评五五.一致性评价技术要求一致性评价技术要求A.2015年2月5日关于发布普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则和化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则的通告 2015年第3号附件：1.1.普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 2.2.化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则B.2015年7月15日CFDA关于实施中华人民共和国药典关于实施中华人民共和国药典20152015年版有关事宜年版有关事宜的公告的公告（2015年第105号）C.

23、2015年11月12日 CFDA办公厅关于征求普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等意见的通知 食药监办药化管函2015663号附件：1.1.普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）2.2.普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）3.3.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）D.2015年11月10日CFDACFDA关于发布关于发布药物临床试验数据现场核查要点药物临床试验

24、数据现场核查要点的公告的公告（20152015年第年第228228号）号）E.2015年12月01日CFDA关于关于化学药生物等效性试验实行备案管理化学药生物等效性试验实行备案管理的公告的公告（2015年第257号）（一）（一）.参比制剂选择参比制剂选择1.1.选择原则选择原则1-1.1-1.首选国内上市的首选国内上市的原研药品原研药品作为参比制剂。如原研作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。若原研药品未在国择进口原研药品作为参比制剂。若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择内

25、上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。1-2.1-2.国际公认的同种药物国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业首选国内上市药品。如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。若国际公认的同种药物未在口药品作为参比制剂。若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。制剂的同种药物。1-3.1-3.参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。参比制剂的质量及

26、均一性应满足药品评价要求。（一）（一）.参比制剂选择参比制剂选择2.2.产生方式产生方式（一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。（二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。（三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。3.3.备案和审核备案和审核（一）药品生产企业应根据国家仿制药质量一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，填写参比制剂备案申请表，报食品药品监督管理总局备案。食品药品监督管理总局如有异议，应当在接到备案文件20个工作日内作出。（二）当参比制剂难以确定时，企业应

27、将相关情况和建议报食品药品监督管理总局，经征询专家意见后审核确定。（三）由行业协会提出和总局推荐的参比制剂，经征询专家意见后审核确定。4.4.参比制剂的研究参比制剂的研究（一）通过备案或审核确定的参比制剂，由企业自行购买，并对参比制剂开展研究。（二）参比制剂应有合法或明确来源，其批次和数量应满足企业仿制药质量一致性评价研究及药品检验机构检验复核的需求。（三）企业应对参比制剂和仿制药开展全面对比研究。（一）（一）.参比制剂选择参比制剂选择1.1.参比制剂：原研或国际公认，报总局备案（参比制剂：原研或国际公认，报总局备案（2020个工作日）个工作日）2.2.国际公认：欧盟、美国获准上市（获得参比制

28、剂地位）国际公认：欧盟、美国获准上市（获得参比制剂地位）3.3.首选：国内上市的原研药品作为参比制剂，优先进口，首选：国内上市的原研药品作为参比制剂，优先进口，其他地产化其他地产化4.4.再选：国外上市的原研药品（优先再选：国外上市的原研药品（优先 欧盟、美国欧盟、美国）（）（办理办理一次性进口，尽早办理）一次性进口，尽早办理）5.5.最后：国际公认（先进口，再地产，再欧盟、美国）最后：国际公认（先进口，再地产，再欧盟、美国）6.6.难以确定，报总局，经征询专家意见后审核确定难以确定，报总局，经征询专家意见后审核确定）7.7.批次和数量：研究批次和数量：研究+检验复核检验复核(二）二）普通口服

29、固体制剂溶出曲线普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则测定与比较指导原则（1 1）1.1.适用范围：适用范围：普通口服固体制剂（片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片、阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片与口崩片等）2.2.对比原则：对比原则：同剂型、同规格普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。3.3.溶出仪溶出仪：溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择5075转/分钟，篮法选择50100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。

30、4.4.溶出介质溶出介质：溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。4-1.介质的选择：应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件1。当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。水可作为溶出介质，但使用时应考

31、察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。4-2.介质体积：推荐选择500ml、900ml或1000ml。(二）二）普通口服固体制剂溶出曲线普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则测定与比较指导原则（2 2）5.5.溶出曲线的测定溶出曲线的测定5-1.溶出曲线测定时间点的选择 取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行测定。5-2.溶出曲线考察截止时间点的选择（1）连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内。一般在酸性溶出介质(pH1.03.0)中考察时间不超过2小时。（2）在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。(二）二

32、）普通口服固体制剂溶出曲线普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则测定与比较指导原则 （3 3）6.6.溶出条件的优化溶出条件的优化 在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85%时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质达到85%以上。优化顺序为提高转速，加入适量的表面活性剂、酶等添加物。表面活性剂浓度推荐在0.011.0%(W/V)范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品的溶出介质可使用人工胃液和人工肠液。7.7.溶出方法的验证溶出方法的验证方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性等。(二）二）普通口服固体制剂溶出曲线普通口服固体制

33、剂溶出曲线测定与比较指导原则测定与比较指导原则（4 4）8.8.溶出曲线相似性的比较溶出曲线相似性的比较：采用非模型依赖法中的相似因子（f2）法。平均溶出量应为12片（粒）的均值。8-1.采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性的要求相似因子（f2）法最适合采用34个或更多取样点且应满足下列条件：1）应在完全相同的条件下对受试样品和参比样品的溶出曲线进行测定。2）两条溶出曲线的取样点应相同。时间点的选取应尽可能以溶出量等分为原则，并兼顾整数时间点，且溶出量超过85%的时间点不超过1个。3）第1个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过20%，自第2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过10

34、%。8-2.溶出曲线相似性判定标准1）采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性时，一般情况下，当两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50时，可认为溶出曲线相似。2）当受试样品和参比样品在15分钟的平均溶出量均不低于85%时，可认为溶出曲线相似。9.9.其他其他1)溶出曲线相似性的比较应采用同剂型、同规格的制剂。2)当溶出曲线不能采用相似因子（f2）法比较时，可采用其他适宜的比较法，但在使用时应给予充分论证。（三）（三）仿制药质量一致性评价人体仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则生物等效性研究技术指导原则（1 1）1.1.没有规定必须同剂型同规格（溶出曲线要求同剂型同规格）没有规

35、定必须同剂型同规格（溶出曲线要求同剂型同规格）2.2.治疗等效性：治疗等效性：BEBE是证实两制剂治疗等效性最合适的办法是证实两制剂治疗等效性最合适的办法3.3.治疗等效性：如果药物吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同但吸收速度不治疗等效性：如果药物吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效同的药物也可能达到治疗等效4.4.治疗等效性：而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合治疗等效性：而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂

36、）的药物制剂也可能治疗等效5.5.基本相似药物基本相似药物（三）（三）仿制药质量一致性评价人体仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则生物等效性研究技术指导原则（2 2）1.1.高溶解度，高渗透性，快速溶出高溶解度，高渗透性，快速溶出体外溶出体外溶出2.2.难溶性，高渗透性，已建立良好的体内外相关关系难溶性，高渗透性，已建立良好的体内外相关关系体外溶出体外溶出3.BE3.BE：方法学要进行验证：方法学要进行验证4.4.受试者数量：受试者数量：18-2418-24例（变异性大的药物需要适当增加例数）例（变异性大的药物需要适当增加例数）5.5.复方制剂：每个成分都要复方制剂：每个成分都要

37、BEBE（三）（三）仿制药质量一致性评价人体仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则生物等效性研究技术指导原则（3 3）（三）（三）仿制药质量一致性评价人体仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则生物等效性研究技术指导原则（4 4）体内体内/体外评价基本原则体外评价基本原则体内体内/体外评价基本原则体外评价基本原则溶出溶出溶出溶出BEBE临床临床BCS BCS 类类只做体外溶出只做体外溶出豁免豁免BEBE原研明确原研明确重要重要重要重要根据根据BCSBCS分类及分类及该药特点判断是该药特点判断是否进行否进行BEBE/盐基不同盐基不同参考参考参考参考重要重要/BCS BCS

38、类类不仅做体外溶出不仅做体外溶出还要做体内还要做体内BEBE剂型不同剂型不同参考参考参考参考重要重要/规格不同规格不同参考参考参考参考重要重要/BCS BCS 和和类类可以做体外溶出可以做体外溶出也可以做体内也可以做体内BEBE视药物具体情况决定视药物具体情况决定部分可豁免部分可豁免适应症不同适应症不同/必须必须国外退市国外退市/必须必须(四）化学药生物等效性试验实行备四）化学药生物等效性试验实行备案管理的公告案管理的公告(1)(1)一、注册申请人应按照药品注册的相关法律法规和技术要求开展一、注册申请人应按照药品注册的相关法律法规和技术要求开展BEBE试验研究，确保研究的科学试验研究，确保研究

39、的科学性、伦理合理性及研究资料的真实性、准确性，研究过程可追溯性。性、伦理合理性及研究资料的真实性、准确性，研究过程可追溯性。二、注册申请人如需进行化学药二、注册申请人如需进行化学药BEBE试验，可登陆试验，可登陆CFDACFDA“化学药化学药BEBE试验备案信息平台试验备案信息平台”（以（以下简称备案平台，网址：下简称备案平台，网址：），按要求填写备案信息，提交备），按要求填写备案信息，提交备案资料，获取备案号。案资料，获取备案号。三、在填写备案信息前，注册申请人需将试验方案提请承担三、在填写备案信息前，注册申请人需将试验方案提请承担BEBE试验的药物临床试验机构伦理委试验的药物临床试验机构

40、伦理委员会伦理审查，并与药物临床试验机构签署员会伦理审查，并与药物临床试验机构签署BEBE试验合同。试验合同。四、注册申请人需监督承担四、注册申请人需监督承担BEBE试验的临床试验机构及相关责任人按试验方案组织试验的临床试验机构及相关责任人按试验方案组织BEBE试验。试验。BEBE试验完成后，由注册申请人向试验完成后，由注册申请人向CFDACFDA提出药品注册申请并提交相关资料提出药品注册申请并提交相关资料五、各省（自治区、直辖市）五、各省（自治区、直辖市）FDAFDA负责对本行政区域内的注册申请人、药物临床试验机构所开负责对本行政区域内的注册申请人、药物临床试验机构所开展的展的BEBE试验进

41、行日常监督管理，并对注册申请人完成的试验进行日常监督管理，并对注册申请人完成的BEBE试验数据的真实性、完整性进试验数据的真实性、完整性进行核查。核查通过后，由核查人员起草核查意见，由省级行核查。核查通过后，由核查人员起草核查意见，由省级FDAFDA负责同志签发负责同志签发CFDACFDA。六、六、CFDACFDA对注册申请人的备案资料进行分析和技术评估，对备案资料存在明显缺陷和安全性对注册申请人的备案资料进行分析和技术评估，对备案资料存在明显缺陷和安全性存在较高风险的，及时告知注册申请人，终止存在较高风险的，及时告知注册申请人，终止BEBE试验。试验。CDECDE审评中心在技术审评过程中，审

42、评中心在技术审评过程中，可对备案资料和可对备案资料和BEBE试验完成后的注册申请相关资料提出有因核查和抽样检验；发现真实性试验完成后的注册申请相关资料提出有因核查和抽样检验；发现真实性存在问题的，将不予批准其申请，并向社会公开真实性方面存在的问题；必要时予以立案存在问题的，将不予批准其申请，并向社会公开真实性方面存在的问题；必要时予以立案调查，追究注册申请人和临床试验责任人的责任，以及当地省级食品药品监管部门有关人调查，追究注册申请人和临床试验责任人的责任，以及当地省级食品药品监管部门有关人员的监管责任。员的监管责任。(四）化学药生物等效性试验实行备四）化学药生物等效性试验实行备案管理的公告案

43、管理的公告(1)(1)七、对七、对20152015年年1212月月1 1日前已受理的相关化学药注册申请，注册申日前已受理的相关化学药注册申请，注册申请人可以继续通过原有程序审评审批后开展请人可以继续通过原有程序审评审批后开展BEBE试验，也可以主试验，也可以主动撤回原注册申请按本公告要求备案后开展动撤回原注册申请按本公告要求备案后开展BEBE试验。试验。八、八、20152015年年1212月月1 1日起，日起，CFDA CFDA不再受理符合本公告规定情形的不再受理符合本公告规定情形的化学药开展化学药开展BEBE试验的注册申请。试验的注册申请。一、备案范围一、备案范围（一）属于下列情形的化学药，

44、应当进行（一）属于下列情形的化学药，应当进行BEBE试验备案：试验备案：1.1.仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。参比制剂应为原研药品。应与参比制剂相一致。参比制剂应为原研药品。2.2.已批准在境内上市，需通过已批准在境内上市，需通过BEBE试验开展相应变更研究的药品。试验开展相应变更研究的药品。3.3.已在境内上市，需通过已在境内上市，需通过BEBE试验与参比制剂进行质量和疗效一致试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。性评价的药品。参比制剂应为原研药或国

45、际公认的仿制药。（二）属于（二）属于其他其他情形的化学药，如需开展情形的化学药，如需开展BEBE试验，可按照药品试验，可按照药品注册管理办法的有关规定申报受理和审评审批。注册管理办法的有关规定申报受理和审评审批。(四）化学药生物等效性试验实行备四）化学药生物等效性试验实行备案管理的公告案管理的公告(1)(1)二、备案程序二、备案程序（一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申（一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BEBE试验合试验合同。同。（二）注册申请人开展生物等效性试验前（二）注册申请人开展生物等

46、效性试验前3030天，应当在国天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药家食品药品监督管理总局指定的化学药BEBE试验备案信试验备案信息平台进行化学药息平台进行化学药BEBE试验备案，按要求提交备案资料。试验备案，按要求提交备案资料。（三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、（三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。证明文件等。（四）注册申请人（四）注册申请人BEBE试

47、验的参比制剂及各参与方的基本试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。信息等向社会公开。(四）化学药生物等效性试验实行备四）化学药生物等效性试验实行备案管理的公告案管理的公告(1)(1)（五）注册申请人在获得备案号后，应在第（五）注册申请人在获得备案号后，应在第1 1例受试者入组前在例受试者入组前在CFDACFDA药物临床药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由CFDACFDA向社向社会公示；会公示；1 1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情

48、况；2 2年年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。（六）注册申请人应严格执行药物临床试验质量管理规范（六）注册申请人应严格执行药物临床试验质量管理规范（GCPGCP），按照），按照试验方案开展试验方案开展BEBE试验。试验。BEBE试验过程中，参比制剂、原料药、制剂处方、工试验过程中，参比制剂、原料药、制剂处方、工艺等发生变更，注册申请人应停止试验，通过备案平台提交试验中止的申请，艺等发生变更，注册申请人应停止试验，通过备案平台提交试验中止的申请，CFDACFDA将公示其中止试验。注册申请人根据变更情况，向将公示其中止试验。注

49、册申请人根据变更情况，向CFDACFDA提交备案变提交备案变更资料，生成新的备案号后重新开展更资料，生成新的备案号后重新开展BEBE试验。试验。（七）注册申请人应当在（七）注册申请人应当在BEBE试验完成或因故终止一年内，在备案平台提交试验完成或因故终止一年内，在备案平台提交BEBE试试验的总结报告或情况说明。验的总结报告或情况说明。（八）注册申请人完成（八）注册申请人完成BEBE试验后，应将试验数据申报资料、备案信息及变更情试验后，应将试验数据申报资料、备案信息及变更情况提交况提交CFDA CFDA，在此基础上提出相应药品注册申请。注册申请人要承诺其注，在此基础上提出相应药品注册申请。注册申

50、请人要承诺其注册申请资料及数据的真实、完整、规范。册申请资料及数据的真实、完整、规范。六六.一致性评价工作流程一致性评价工作流程1.一致性评价理念一致性评价理念2.2.一致性评价审评流程一致性评价审评流程3.3.企业自评流程企业自评流程1.一致性评价理念一致性评价理念2.2.一致性评价审评流程一致性评价审评流程3.3.企业自评流程企业自评流程食药监办药化管函2015737号七七.一致性评价申报资料格式及内容一致性评价申报资料格式及内容资料格式资料格式(一）2015年11月6日关于征求药品上市许可持有人制度试点方案和关于征求药品上市许可持有人制度试点方案和化化学药品注册分类改革工作方案学药品注册

51、分类改革工作方案两个征求意见稿意见的公告两个征求意见稿意见的公告20152015年年 第第220220号号 附件附件2.doc2.doc（二）2015年11月27日食药监办药化管函2015737号cfdacfda办公厅办公厅关于征求关于征求化学仿制药化学仿制药CTDCTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求意见的通知意见的通知附件：1.1.化学仿制原料药化学仿制原料药CTDCTD格式申报主要研究信息汇总表格式申报主要研究信息汇总表2.2.化学仿制原料药化学仿制原料药CTDCTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求3.3.化学仿制制剂化学仿制制剂CTDCTD格式申报主要研究信息汇总表格式

52、申报主要研究信息汇总表4.4.化学仿制制剂化学仿制制剂CTDCTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求5.5.化学仿制制剂化学仿制制剂CTDCTD格式主要研究信息汇总表和申报资料撰写要求格式主要研究信息汇总表和申报资料撰写要求（生物等效性试验）（生物等效性试验）七七.一致性评价申报资料格式及内容一致性评价申报资料格式及内容资料内容资料内容八八.一致性评价各方指责划分一致性评价各方指责划分8-1.8-1.企业职责企业职责8-2.CFDA8-2.CFDA职责职责8-3.8-3.评价办公室职责评价办公室职责8-4.8-4.专家委员会和省级药监部门职责专家委员会和省级药监部门职责8-5.8-5.检

53、验机构和第三方职责检验机构和第三方职责九九.一致性评价注意事项（一致性评价注意事项（1 1）1.1.评价品种确定应放在首位评价品种确定应放在首位2.2.以最快速度落实参比制剂（注意尽量一次买足够的参比制剂：满足自评、变更工艺处方、以最快速度落实参比制剂（注意尽量一次买足够的参比制剂：满足自评、变更工艺处方、省所复核、省所复核、BEBE）3.3.按品种对公司重要程度进行一致性评价排序（对照品未解决前药学研究暂缓）按品种对公司重要程度进行一致性评价排序（对照品未解决前药学研究暂缓）4.4.原研明确，且与原研成分、剂型、规格相同的，先行启动！原研明确，且与原研成分、剂型、规格相同的，先行启动！5.5

54、.迅速启动自评，需要变更处方工艺的分秒必争！迅速启动自评，需要变更处方工艺的分秒必争！6.6.变更处方和工艺的最好机会！变更处方和工艺的最好机会！7.7.仿制药注册资料一次性提供，没有发补机会仿制药注册资料一次性提供，没有发补机会.8.8.自自20152015年年1212月月1 1日起，仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制。日起，仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制。8-1.8-1.生物等效性试验用样品的处方、工艺、生产线应与商业化生产保持一致。生物等效性试验用样品的处方、工艺、生产线应与商业化生产保持一致。8-2.8-2.申请人开展生物等效性试验前，应按申请人开展生物等效性试验前，应按C

55、FDACFDA制定的管理规定与技术要求于试验前制定的管理规定与技术要求于试验前3030天向天向CFDACFDA提交提交备案资料。备案资料。8-3.8-3.试验过程中，试验过程中，CFDACFDA发现不符合相关规定的，可随时要求申请人暂停试验发现不符合相关规定的，可随时要求申请人暂停试验.8-4.8-4.申请人有资料弄虚作假行为的，申请人有资料弄虚作假行为的，CFDACFDA终止其终止其BEBE试验，撤销备案号；自发现之日起，试验，撤销备案号；自发现之日起，3 3年内不接受年内不接受其提交该品种的其提交该品种的BEBE试验备案，试验备案，1 1年内不受理其所有的药品注册申请，已经受理的予以退回。

56、年内不受理其所有的药品注册申请，已经受理的予以退回。CFDACFDA向社会公布相关参与资料弄虚作假的申请人、临床试验机构或合同研究组织及其直接责任人，向社向社会公布相关参与资料弄虚作假的申请人、临床试验机构或合同研究组织及其直接责任人，向社会公布相关组织机构代码、人员身份证号码等信息。涉及违法行为的，依法予以处理。会公布相关组织机构代码、人员身份证号码等信息。涉及违法行为的，依法予以处理。九九.一致性评价注意事项（一致性评价注意事项（2 2）9.9.中国药典中国药典20152015年版自年版自20152015年年1212月月1 1日起实施日起实施：自自发布之日起（不含当日）新提交的药品注册申请

57、，应按照新版药典发布之日起（不含当日）新提交的药品注册申请，应按照新版药典相关要求开展研究并提交申报资料，技术审评部门应按照新版药典相相关要求开展研究并提交申报资料，技术审评部门应按照新版药典相关要求开展审评，不符合要求者不予批准。关要求开展审评，不符合要求者不予批准。自自发布之日起（含当日）前已受理、技术审评部门尚未完成相关技术发布之日起（含当日）前已受理、技术审评部门尚未完成相关技术审评的注册申请，按照新版药典的相关要求开展审评；技术审评部门审评的注册申请，按照新版药典的相关要求开展审评；技术审评部门已完成相关技术审评的注册申请，药品批准上市后已完成相关技术审评的注册申请，药品批准上市后6

58、 6个月内应符合新个月内应符合新版药典的相关要求。版药典的相关要求。注册申报：2015年6月1日起。生产及其他：2015年12月1日起10.YBB 00032005-201510.YBB 00032005-2015钠钙玻璃输液瓶等钠钙玻璃输液瓶等130130项直接接触药品项直接接触药品的包装材料和容器国家标准，自的包装材料和容器国家标准，自20152015年年1212月月1 1日起实施日起实施。11.11.批准文号有效期内未上市，不予再注册批准文号有效期内未上市，不予再注册.九九.一致性评价注意事项（一致性评价注意事项（3 3）11.11.申报申报现场核查严格现场核查严格史上最严格的监管，未来

59、上市抽验史上最严格的监管，未来上市抽验国家国家抽验探索性研究）抽验探索性研究）11-1对已经受理已经受理的完成临床试验申报生产或进口的药品注册申请，发现存在弄虚作假发现存在弄虚作假问题的即立案调查，相应注册申请不予批准注册申请不予批准。11-2对参与临床试验数据弄虚作假的申请人、临床试验机构、合同研究组织及其直接责任人，将其列入黑名单，向社会公布相关组织机构代码、人员身份证号码等信息。涉嫌犯罪的，移交公安机关调查处理。11-3对临床试验数据弄虚作假的申请人弄虚作假的申请人，自发现之日起，3 3年内不受理其申报该品种的药年内不受理其申报该品种的药品注册申请品注册申请，1 1年内不受理其所有药品注

60、册申请年内不受理其所有药品注册申请，已经受理的不予批准。食品药品监管部门将组织对该申请人此前获得的药品批准证明文件进行追溯检查，发现弄虚作假行为的，撤销相关药品批准证明文件，5 5年内不受理其所有药品注册申请年内不受理其所有药品注册申请。11-4对参与临床试验数据弄虚作假的临床试验机构弄虚作假的临床试验机构，责令限期整改，整改完成前不接受其参与研究的申报资料，经整改仍不符合要求的，取消其相关试验资格。对弄虚作假主要研究者参与研究并已受理的所有注册申请不予批准已受理的所有注册申请不予批准。对同一专业出现两个及以上临床试验数据弄虚作假行为的，其专业内已受理的所有注册申请不予批准；对临床试验机构出现

61、三个及以上临床试验数据弄虚作假行为的，涉及该机构已受理的所有注册申请不予批准。对参与临床试验数据弄虚作假的主要研究者，追究临床试验机构直接责任人的责任。十十.一致性评价难点分析一致性评价难点分析1.参比制剂合法来源渠道不畅参比制剂合法来源渠道不畅：合法证明性文件来源（原研单位不配合）。2.参比制剂质量标准难于获得参比制剂质量标准难于获得：国外购买的怎么找标准（非药典品种原研单位不配合）3.参比制剂找不到：做大临床（全球退市，只有中国有）。4.生产批件锐减、临床批件井喷。药检所复药检所复核或核或BEBE积压积压，愈近2018，积压愈严重！5.费用提高医院还不愿做医院还不愿做（基地减少通过率降低）-政策不明朗！6.品种数量：药企变更处方工艺品种数量如种数量如果较多，时间不够果较多，时间不够！7.溶出度+有关物质研究深度把握。研究深度把握。8.申报途径？国家局？省局？谁来审评？申报途径？国家局？省局？谁来审评？CDE?CDE?专家组？专家组？9.改剂型、改规格品种研究结果能符合要求改剂型、改规格品种研究结果能符合要求吗？吗？十一十一.参考资料参考资料1十一十一.参考资料参考资料2end