抗感染药物引起的血液系统损害及防治

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1、n抗感染药的不良反应在各类药物不良反应中占抗感染药的不良反应在各类药物不良反应中占 很大比例很大比例n据有关数据统计，在80余万起临床药物不良反应/事件中，抗感染药相关的事件占50n国家药品不良反应监测中心发布的27期药品不良反应信息通报中有11期涉及抗生素、抗病毒药引起血液系统不良反应。n左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星n头孢拉定、头孢哌酮钠/舒巴坦n克林霉素n利巴韦林（溶贫）药物性溶血性贫血药物性溶血性贫血 药物性白细胞减少和粒细胞缺乏药物性白细胞减少和粒细胞缺乏 药物性血小板减少药物性血小板减少 凝血异常凝血异常 造血功能衰竭造血功能衰竭 药药物物性性溶溶血血性性贫贫血血 免疫机制免疫机制

2、（主要）（主要）非免疫机制非免疫机制免疫复合物免疫复合物机制机制药物药物作为抗原诱导抗体产生作为抗原诱导抗体产生药物和药物和RBCRBC作为抗原诱导抗体产生作为抗原诱导抗体产生G6PDG6PD缺乏缺乏直接损伤直接损伤RBCRBC膜膜n免疫复合物机制免疫复合物机制药物或代谢产物血浆蛋白+通常是IgM结合再次用药激活补体 溶血溶血 奎宁异烟肼利福平 血管内血管内 溶血溶血 再次用药（小量）血红蛋白尿血红蛋白血症急性肾衰代表药物有过去用药史n实验室检查-直接抗人球蛋白试验（DAT）（+）-孵育时加入新鲜正常人血清（补体），则发生溶血n药物作为抗原诱导抗体产生药物作为抗原诱导抗体产生特点n抗体仅破坏结

3、合有药物的RBC，对未结合药物的RBC无作用药物 溶血溶血 n 实验室检查n直接抗人球蛋白试验（直接抗人球蛋白试验（DATDAT）（）（-）（因）（因RBCRBC表面未结合药物）表面未结合药物）n如体外先用药物与如体外先用药物与RBC 37RBC 37孵育后，再加入患者血清（抗体），孵育后，再加入患者血清（抗体），则则IATIAT（+），诊断成立），诊断成立药物药物 患者血清患者血清 n代表药物n青霉素，由Ley等于1959年首次报道n只有大剂量青霉素（2000万u）用药才发生溶血，而在低剂量用药患者，更常见IAT阳性而没有溶血性贫血，这是因为抗青霉素抗体是低亲和力的IgG n其它：头孢菌素、

4、四环素、磺胺药n诊断n使用抗生素的病史n溶血表现n实验室检查n治疗n停用药物后溶血很快停止n药物和药物和RBCRBC均作为抗原诱导抗体产生均作为抗原诱导抗体产生与个体在药物-RBC复合物形成后对药物的敏感性有关药物抗药物抗体抗药物抗体抗抗RBCRBC抗原抗体抗原抗体（RhRh系统、系统、I/iI/i系统）系统）溶血溶血 易引起免疫性溶血性贫血的抗感染药易引起免疫性溶血性贫血的抗感染药 类别类别 药物药物 抗生素青霉素类，头孢菌素类 磺胺类SMZco 抗疟药奎宁 抗病毒药利巴韦林 其它感冒通片nG6PD缺乏症患者应用氧化剂药n磺胺、奎宁、氨基喹啉类抗疟药、砜类抗麻风病药、硝基呋喃类 药物性非免疫

5、性溶血性贫血药物性非免疫性溶血性贫血 G6PDGSSG ReductaseGSH PeroxidaseG6P6PG NADPNADPHGSSGGSHH2O2 H2O氧化损伤氧化损伤 氧化剂药物氧化剂药物 加重加重H2O2 形成形成 n直接损伤RBC膜n二性霉素B具有亲脂性，与RBC膜脂质结合，使RBC膜对钠离子通透性增加，在个别患者引起溶血n其它n利巴韦林n1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共1315例，其中溶血性贫血有11例n在口服治疗后最初1-2周内出现Hb下降、RBC下降、WBC下降n机制不清 n建议严重贫血患者慎用利巴韦林，治疗

6、前后及治疗中应监测Hb，有地中海贫血、镰刀细胞贫血患者不推荐使用利巴韦林 nJohnson等人回顾性研究了近20年间发生的药物性溶血性贫血和药物之间的相关性，在71例患者中发现了针对23种药物的73种药物依赖型抗体Johnson ST,et al.Transfusion.2007 47(4):697-702其它：其它：奎宁、左氧氟沙星及其它一些非抗感染药溶血性贫血白细胞减少和粒细胞缺乏白细胞减少和粒细胞缺乏 血小板减少凝血异常造血功能衰竭免疫性免疫性非免疫性非免疫性机制机制药物作为半抗原与WBC膜蛋白结合形成完全抗原，产生引起粒细胞凝集的抗体IgG或IgM 长期或大剂量用药进而干扰了细胞蛋白质

7、合成和细胞复制发病与持续时间发病与持续时间服药时间短就可发生常在用药数天或数周后发生 治疗治疗停用相关药物，或（和）同时联用升白细胞药物 药物药物氯霉素、大剂量青霉素、氨苄青霉素、新生霉素、二性霉素B、头孢菌素类、磺胺、链霉素、异烟肼、利福平、抗病毒药、米帕林、奎宁、扑疟喹啉、伯氨喹啉和乙胺嘧啶等 n药物相关的粒细胞缺乏占12%，其中相关的抗感染药有 类别 药物抗生素青霉素类头孢菌素类磺胺药大环内酯类四环素抗结核药异烟肼抗疟药阿莫地喹、甲氟喹nIAAAS IAAAS（the International Agranulocytosis and the International Agranulo

8、cytosis and Aplastic Anemia Study Aplastic Anemia Study）结果）结果1 1：n少部分粒细胞缺乏患者可能会出现药物相关或感染导致少部分粒细胞缺乏患者可能会出现药物相关或感染导致的急性造血功能停滞（的急性造血功能停滞（AHAAHA）1 Kaufman DW,et al.The drug etiology of agranulocytosis and aplastic anemia:the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study.New York:Oxford Univers

9、ity Press,1991溶血性贫血白细胞减少和粒细胞缺乏血小板减少血小板减少 凝血异常造血功能衰竭n机制n药物具有特定结构n形成药物（或代谢物）-血小板糖蛋白（GPIIb/IIIa或GPIb-V-IX）-IgG三分子复合体nIgG抗体介导George JN,et al.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2009,153-158H：血小板抗原表位疏水区 CDR：互补决定区Hoffman R,et al.Hematology:basic principles and practice.5th ed.Philadelphia,PA:Churchill

10、Livingstone,2008 Mechanism of drug-induced immune thrombocytopenia n临床表现n典型者于用药后的1-2周甚至更长时间出现血小板减少，严重者 20109/L。n出血表现，有时伴随过敏的全身症状（发热、寒战、皮疹）n免疫性血小板减少仅发生于药物存在的情况下n停药后随着抗体的清除，血小板会逐渐上升n部分恢复慢者可能是因为体内产生了不依赖于药物的血小板自身IgG抗体n 诊断George JN,et al.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2009,153-158能引起免疫性血小板减少的抗感染药

11、物 类别类别 药物药物青霉素类青霉素 阿莫西林 氨苄西林 阿帕西林 甲氧西林 美洛西林 哌拉西林头孢菌素类头孢他定 头孢孟多 头孢替坦 头孢唑肟 头孢三嗪 头孢噻吩 头孢哌酮磺胺类磺胺甲基异噁唑 磺胺异噁唑 磺胺甲氧嗪抗真菌药氟康唑抗结核药利福平抗寄生虫药奎宁 睇波芬 葡萄糖酸锑钠 苏拉明 喷他眯其它替考拉宁 万古霉素 利奈唑胺 克拉霉素 阿奇霉素 庆大霉素 环丙沙星 夫西地酸 萘啶酸n诊断：n体外实验敏感性不高n标记有免疫球蛋白的特异性探针、血小板糖蛋白捕获技术等敏感性不高n有些抗体是由药物代谢物而非药物本身引起n往往在无意中再次用药时诊断n治疗 n停用可疑药物n如果临床必须用药，则要选择与

12、原药免疫原性无交叉反应的替代药n停药后数天内血小板就会自发恢复，部分患者需要2周或更长的时间n有发生致命性出血倾向时，给予血小板输注n大剂量丙球（1g/kg体重）连续2日，有时有效n肾上腺皮质激素疗效不一溶血性贫血白细胞减少和粒细胞缺乏血小板减少凝血异常造血功能衰竭造血功能衰竭 n抗感染药引起的骨髓造血功能衰竭（药物相关性再障，AHA）的发生率较溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少的发生率低n国内统计半年内服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍 n巴塞罗那1980-2003年研究结果1n235例AA中，3例与应用氯霉素有关，9例与应用磺胺有关1 Eva Montan,et al.Haema

13、tologica，2008，93(4)：519-523n 泰国1989-2002年研究：病例-对照研究显示在下述抗感染药中仅磺胺类药物与AA发生有关，而氯霉素不是AA发病的危险因素1,21 Issaragrisil S,et al.Blood,1997,89，4034-40392 Issaragrisil S,et al.Blood,2006,107，1299-1307n毒性损伤毒性损伤n药物达到一定量，直接损伤骨髓造血微环境或造血干祖细胞 n代谢酶的遗传变异会增加药物毒性n催化异烟肼、磺胺药乙酰化作用的N-乙酰基转移酶2的基因具有快灭活型、慢灭活型和中间型，慢灭活型由于降解药物的速度慢而增加

14、了药物毒性n谷胱甘肽S转移酶基因突变与AA发病有关1n停药后1个月左右可完全恢复（AHA）；或经治疗后较长时间方可逐渐恢复（AA）n免疫损伤免疫损伤n与药物剂量无关，与个体敏感性有关n停药后骨髓抑制作用逆转快慢不一1 Sutton JF,et al.Pediatr Blood Cancer,2004,42(2):122-126 溶血性贫血白细胞减少和粒细胞缺乏血小板减少凝血异常凝血异常 造血功能衰竭n奎宁可引起血小板减少，同时也能伴发凝血功能异常，出现DIC，或出现溶血尿毒综合征，发生机理不清n三代头孢菌素可引起消化道出血n以头孢哌酮发生率较高n发生机制：头孢哌酮抑制或破坏了肠道正常菌群，使肠

15、道菌不能合成维生素K，凝血酶原复合物生成减少n实验室检查：凝血酶原时间延长n治疗：维生素Kn头孢拉定引起血尿n儿童发生率高n机制n一代头孢的肾毒性n在7位C原子的取代基中有-COOH基，有阻抑血小板凝聚的功能 n抑制肠道菌群产生维生素K n停药后一般可恢复小 结 药物或代谢物药物或代谢物 免疫机制免疫机制 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 损伤干细胞损伤干细胞 直接损伤细胞直接损伤细胞？机制？机制 一系、二系或全血细胞减少一系、二系或全血细胞减少 凝血异常凝血异常 n鉴别鉴别n基础病感染引起？n抗感染药的副作用？n预防预防n严格掌握药物适应证n注意给药途径、剂量、输注速度、单次剂量、总剂量n用药过程中监测血象、凝血功能