颅内感染诊疗策略

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1、颅内感染颅内感染1、实用抗感染治疗学主审 戴自英.主编 汪复 张婴元.人民卫生出版社2004年11月第1版.第三篇 第一章 P443-449.2、临床抗生素学主编 肖永红.重庆出版社2004年10月第1版:P184.按照解剖部位分类：脑膜炎、脑炎、脑脓肿、硬膜外/下脓肿按照病原学分类：细菌、病毒、真菌、寄生虫、原虫按照起病方式和病程分类：急性、亚急性、慢性颅内感染颅内感染p 神经外科领域的颅内感染多由外伤和手术后引起。p 脑脊液细菌培养加药敏试验是诊断颅内感染菌种的必要检查；鞘内注射是有效的治疗方法。p 血脑屏障存在，使脑脊液中不能达到有效抗菌浓度；p 高额的治疗费用，常使部分病人中止治疗。常

2、见神经外科手术后颅内感染途径常见神经外科手术后颅内感染途径 Beek D,Drake JM,Tunkel AR.N Engl J Med 2010;362:146-154.腰大池引流术腰大池引流术脑室腹腔分流术脑室腹腔分流术脑出血破入脑室，脑室外引流术脑出血破入脑室，脑室外引流术神经外科颅内感染病因与危险因素神经外科颅内感染病因与危险因素病因发生率危险因素颅骨切除术0.8-1.5%1w,2w和2w后各1/3，危险因素为切口部位感染和手术过程超过4h脑脊液分流术4-17%手术1个月内，外科手术期间导管细菌定植，特别是手套破损脑室外引流管8%放置时间的长短，更换没有感染的导管腰椎外引流管5%管路脱

3、落或者断裂以及其他部位感染脑外伤中-重度头外伤1.4%开放性颅骨骨折2-11%脑脊液漏是脑膜炎的最重要的危险因素是细菌性脑膜炎复发的最常见病因成人细菌性脑膜炎危险因素成人细菌性脑膜炎危险因素NEJM,1993,328:21-8不同病原体引起的细菌性脑膜炎不同病原体引起的细菌性脑膜炎的病死率的病死率Thornrardttir A,Erlendsdttir H,et al.Scand J Infect Dis.2014 May;46(5):354-60.临床表现临床表现p 发热和意识水平下降是最常见的临床表现p 镇静、已经进行了外科手术或者合并其他的疾病等都可以掩盖医院性脑膜炎的诊断p 脑脊液分流

4、后感染 往往表现为一些非特异性症状，如低热或者全身乏力 脑膜刺激征仅仅见于小于50%的患者 分流术后远侧部感染如腹膜炎或者菌血症“虚性脑膜炎虚性脑膜炎”一些严重的全身感染如重症肺炎、伤寒、中毒性痢疾、一些严重的全身感染如重症肺炎、伤寒、中毒性痢疾、脓毒血症、感染性休克等，可通过细菌内毒素透过血脑屏脓毒血症、感染性休克等，可通过细菌内毒素透过血脑屏障损害脑细胞，造成脑水肿、颅压增高，产生与原发颅内障损害脑细胞，造成脑水肿、颅压增高，产生与原发颅内感染表现相似的中毒性脑病，应注意鉴别。感染表现相似的中毒性脑病，应注意鉴别。诊断诊断p 脑脊液常规、生化检查及脑脊液培养是明确颅内感染诊断及精确治疗的有

5、效手段。神经外科脑脊液细菌病原学神经外科脑脊液细菌病原学周建新等周建新等.神经外科患者脑脊液细菌流行病学和耐药性监测神经外科患者脑脊液细菌流行病学和耐药性监测.中华医院感染学杂志中华医院感染学杂志,2006;16(2):154-7G+菌：菌：72.1%G-菌：菌：27.9%凝固酶阴性凝固酶阴性葡萄球菌葡萄球菌金黄色葡金黄色葡萄球菌萄球菌1995-2004上海地区上海地区脑脊液分离菌的分布脑脊液分离菌的分布李光辉等.中华医药感染学杂志,2007,17:12782005-2007年年CHINET脑脊液分离菌分布及变迁脑脊液分离菌分布及变迁李光辉等.中华传染病学杂志,2009.金葡菌是神经外科手术后

6、院内感染的金葡菌是神经外科手术后院内感染的主要致病菌主要致病菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌,37.0%凝固酶阴性葡萄球凝固酶阴性葡萄球菌菌,22.9%肠杆菌属肠杆菌属,7.2%粪肠球菌粪肠球菌,3.5%铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌,3.2%其他其他,30.0%国家医疗安全网络国家医疗安全网络(NHSN)2009-2010年度报告年度报告(n=433)CSFCSF检验解读检验解读p 开放的颅内压一般在200500mm水柱之间p CSF浑浊，与其含有WBC、RBC、细菌及（或）蛋白质相关。p WBC计数升高，一般在10005000个/mm3范围内，有时这个范围可能更广（低于100或高于10000个/m

7、m3）。p 嗜中性粒细胞为主，占80%95%之间，急性细菌性脑膜炎病人中有不到10%的患者CSF中淋巴细胞为主（淋巴细胞或单核细胞50%）。p 大约50%60%的病人CSF中糖浓度40mg/dl；p 几乎所有细菌性脑膜炎患者CSF蛋白浓度都是升高的。p 未给予抗菌治疗的患者其CSF细菌培养结果阳性率为70%85%如何如何区分细菌或病毒感染区分细菌或病毒感染p CSF提示细菌性脑膜炎，细菌培养为阴性。细菌？病毒？p 一项422例鉴别分析研究 CSF糖浓度34mg/dl，与血糖之比0.23，CSF蛋白浓度220mg/dl，白细胞计数2000个/mm3或中性粒细胞1180个/mm3时，细菌性脑膜 炎

8、比病毒性脑膜炎的可能性更大，有99%的可能。对怀疑有细菌性脑膜炎的患者，对怀疑有细菌性脑膜炎的患者，哪些应先做头部哪些应先做头部CTCT检查再做腰穿？检查再做腰穿？颅内压升高的病人颅内压升高的病人免疫低下艾滋病，免疫抑制剂治疗期间，器官移植后中枢神经系统疾病史器质性损伤，中风或局部感染新近癫痫发作癫痫持续时间较长不能做腰穿，或癫痫发作后30分钟再做腰穿视盘水肿提示存在颅内压升高意识不正常 对怀疑细菌性脑膜炎的患者什么时间对怀疑细菌性脑膜炎的患者什么时间开始给予抗菌治疗？开始给予抗菌治疗？p 没有前瞻性临床研究p 现有研究只观察了抗菌药物应用前症状的持续时间与预后的关系。p 细菌性脑膜炎是急症，

9、一旦考虑是这种疾病，应尽早给予抗菌治疗。入院后超过入院后超过6小时使用抗生素小时使用抗生素,急性细菌性脑膜炎的死亡率显著增加急性细菌性脑膜炎的死亡率显著增加Proulx N,et al.QJ Med.2005;98:291-298治疗原则：治疗原则：选择易透过血脑屏障的药物选择易透过血脑屏障的药物 增加抗生素通透性及浓度的因素增加抗生素通透性及浓度的因素 血脑屏障通透性增加血脑屏障通透性增加 抗生素的特性抗生素的特性 蛋白结合率蛋白结合率 生理生理pHpH时的离子化程度时的离子化程度 高度脂溶性高度脂溶性 减低抗菌作用的因素减低抗菌作用的因素 脑脊液脑脊液pHpH值低值低 蛋白结合率高蛋白结合

10、率高 脑脊液温度高脑脊液温度高临床抗生素学主编 肖永红.重庆出版社2004年10月第1版，第三章 第六节 P223抗菌药物血脑屏障的穿透性抗菌药物血脑屏障的穿透性脑脊液脑脊液/血血药物药物浓度浓度比率比率50脑脊液脑脊液/血血药物药物浓度浓度比率比率550脑脊液脑脊液/血血药物药物浓度浓度比率比率5脑脊液药物浓度脑脊液药物浓度甚甚微量微量或不能测得者或不能测得者氯霉素磺胺甲噁唑/亚胺培南苯唑西林克林霉素磺胺嘧啶甲氧苄啶美罗培南头孢唑啉红霉素甲硝唑氨苄西林帕尼培南头孢噻吩克拉霉素氟康唑替卡西林左氧氟沙星头孢西丁阿奇霉素氟胞嘧啶哌拉西林加替沙星 罗红霉素异烟肼青霉素氧氟沙星 多粘菌素吡嗪酰胺头孢吡

11、肟环丙沙星 酮康唑环丝氨酸头孢唑肟万古霉素 伊曲康唑齐多夫定头孢他啶利福平 两性霉素B阿昔洛韦头孢噻肟乙胺丁醇 去羟肌苷头孢曲松更昔洛韦 膦甲酸钠头孢呋辛氨基糖苷类 司他夫定氨曲南 实用抗感染治疗学主编 汪复 张婴元.人民卫生出版社2012年第2版.神经外科手术预防用药神经外科手术预防用药手术情况手术情况首选方案首选方案备选方案备选方案清洁手术清洁手术头孢唑啉；头孢唑啉；次选万古霉素次选万古霉素1g IV 1次次清洁清洁-污染手术污染手术克林霉素克林霉素阿莫西林阿莫西林-克拉维酸；或头克拉维酸；或头孢呋辛孢呋辛+甲硝唑甲硝唑脑脊液分流手术脑脊液分流手术头孢唑啉；头孢唑啉；次选万古霉素次选万古霉

12、素1g IV 1次次Ref:Sanford Guide 2007-2008神经外科手术后脑膜炎的治疗神经外科手术后脑膜炎的治疗p 2004年美国感染性疾病学会年美国感染性疾病学会(IDSA)有关细菌性脑膜炎有关细菌性脑膜炎治疗指南推荐：治疗指南推荐：对于颅脑贯通伤、神经外科术后、脑脊液分流术后患对于颅脑贯通伤、神经外科术后、脑脊液分流术后患者，可采用万古霉素加一个三代头孢或美罗培南进行者，可采用万古霉素加一个三代头孢或美罗培南进行经验治疗经验治疗p 如果不是如果不是MRSA，将万古霉素换为，将万古霉素换为苯唑西林或一代头孢苯唑西林或一代头孢菌素。菌素。p 治疗到症状消失后至少治疗到症状消失后至

13、少5-14天天Tunkel AR,et al.Practice Guidelines for the Management of Bacterial Meningitis.Clinical Infectious Diseases 2004;39:1267-84 继发性细菌性脑膜炎的经验治疗继发性细菌性脑膜炎的经验治疗感染因素感染因素可能病原菌可能病原菌首选治疗首选治疗备选治疗备选治疗脑外科手术、脑外伤或耳蜗植入术后肺炎链球菌最多金葡菌肠道杆菌绿脓杆菌万古霉素万古霉素+头孢头孢吡肟或头孢他吡肟或头孢他啶啶美罗培南美罗培南+万古万古霉素霉素腹腔(心房)分流术后继发的脑室炎/脑膜炎表葡菌金葡菌大肠杆

14、菌痤疮丙酸杆菌万古霉素万古霉素+头孢头孢吡肟或头孢他吡肟或头孢他啶啶万古霉素万古霉素+美罗美罗培南培南Ref:Sanford Guide 2007-2008;NEJM 349:435,2003不同年龄化脓性脑膜炎不同年龄化脓性脑膜炎经验抗菌治疗经验抗菌治疗易感因素常见致病菌推荐抗菌治疗年龄1个月无乳链球菌、大肠杆菌、单核细胞增多性李斯德菌、克雷伯菌属氨苄西林联合头孢噻肟；氨苄西林联合氨基糖苷类123个月肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、无乳链球菌、嗜血流感杆菌、大肠杆菌万古霉素联合三代头孢1、2 250岁脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌万古霉素联合三代头孢1、2 50岁肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、单核细菌增多性

15、李斯德菌、需氧革兰阴性杆菌万古霉素联合氨苄西林联合三代头孢1、2 1、头孢曲松或头孢噻肟；2、某些专家在应用地塞米松的同时加用利福平；3、对于婴幼儿，万古霉素可以单独应用，除非革兰氏染色显示存在革兰阴性杆菌。不同易感因素的化脓性脑膜炎不同易感因素的化脓性脑膜炎经验抗菌治疗经验抗菌治疗脑外伤颅底骨折肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、A群溶血性链球菌万古霉素联合三代头孢1、2开放性脑外伤金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌（尤其表皮葡萄球菌）、需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）万古霉素联合头孢吡肟；万古霉素联合头孢他啶；万古霉素联合美洛培南神经外科术后需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）、金黄色葡萄球菌、

16、凝固酶阴性葡萄球菌（尤其表皮葡萄球菌）万古霉素联合头孢吡肟；万古霉素联合头孢他啶；万古霉素联合美洛培南脑脊液分流术后凝固酶阴性葡萄球菌（尤其表皮葡萄球菌）、金黄色葡萄球菌、需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）、痤疮丙酸杆菌万古霉素联合头孢吡肟3；万古霉素联合头孢他啶3；万古霉素联合美洛培南3 1、头孢曲松或头孢噻肟；2、某些专家在应用地塞米松的同时加用利福平；3、对于婴幼儿，万古霉素可以单独应用，除非革兰氏染色显示存在革兰阴性杆菌。怀疑或已证实细菌性脑膜炎时，怀疑或已证实细菌性脑膜炎时，抗菌药物的选择抗菌药物的选择 成年患者革兰氏染色确定可能致病菌后，推荐抗菌治疗方法成年患者革兰氏染色确定可能

17、致病菌后，推荐抗菌治疗方法 致病菌推荐治疗备选治疗肺炎链球菌万古霉素+三代头孢1、2 美洛培南（C-）、氟喹诺酮类3（B-）脑膜炎奈瑟菌三代头孢1 青霉素、氨苄西林、氯霉素、氟喹诺酮类、氨曲南单核细菌增多性李斯德菌氨苄西林4或青霉素4复方新诺明、美洛培南（B-）无乳链球菌氨苄西林4或青霉素4三代头孢1（B-）流感嗜血杆菌三代头孢1（A-）氯霉素、头孢吡肟（A-）、美洛培南（A-）、氟喹诺酮类大肠杆菌三代头孢1（A-）头孢吡肟、美洛培南、氨曲南、氟喹诺酮类、复方新诺明1.头孢曲松或头孢噻肟；2.如果应用了地塞米松，一些专家认为应当加用利福平；3.加替沙星或莫西沙星；4.应考虑联合氨基糖苷类。在细

18、菌培养和药敏结果基础上，在细菌培养和药敏结果基础上，细菌性脑膜炎的针对性抗菌治疗细菌性脑膜炎的针对性抗菌治疗 细菌及药敏标准治疗备选治疗肺炎链球菌青霉素MIC 0.1ug/ml青霉素或氨苄西林三代头孢1，氯霉素青霉素MIC 0.11.0ug/ml2三代头孢1头孢吡肟（B-），美洛培南（B-）青霉素MIC 2.0ug/ml万古霉素+三代头孢1、3 氟喹诺酮类4（B-）头 孢 噻 肟 或 头 孢 曲 松MIC1.0ug/ml万古霉素+三代头孢1、3 氟喹诺酮类4（B-）脑膜炎奈瑟菌青霉素MIC 0.1ug/ml青霉素或氨苄西林三代头孢1，氯霉素青霉素MIC 0.11.0ug/ml三代头孢1氯霉素，

19、氟喹诺酮类，美洛培南单核细胞增多性李斯德菌氨苄西林或青霉素5复方新诺明，美洛培南（B-）无乳链球菌氨苄西林或青霉素5三代头孢1（B-）大肠杆菌或其它肠杆菌科细菌7三代头孢（A-）氨曲南，氟喹诺酮类，美洛培南，复方新诺明，氨苄西林在细菌培养和药敏结果基础上，在细菌培养和药敏结果基础上，细菌性脑膜炎的针对性抗菌治疗细菌性脑膜炎的针对性抗菌治疗 铜绿假单胞菌7头孢吡肟5或头孢他啶5（A-）氨曲南5，环丙沙星5，美洛培南5 流感嗜血杆菌 不产-内酰胺酶株氨苄西林三代头孢1，头孢吡肟，氯霉素，氟喹诺酮类 产-内酰胺酶株三代头孢（A-）头孢吡肟（A-），氯霉素，氟喹诺酮类金黄色葡萄球菌 甲氧西林敏感株奈夫

20、西林或苯唑西林万古霉素，美洛培南（B-）耐甲氧西林株万古霉素6 复方新诺明，利奈唑胺（B-）表皮葡萄球菌万古霉素6 利奈唑胺（B-）肠球菌属 对氨苄西林敏感氨苄西林+庆大霉素 对氨苄西林耐药万古霉素+庆大霉素 对氨苄西林和万古霉素耐药利奈唑胺（B-）1.头孢曲松或头孢噻肟；2.对头孢曲松或头孢噻肟敏感株；3.当头孢曲松MIC值2ug/ml时考虑联合利福平；4.加替沙星或莫西沙星；5.应考虑联合氨基糖苷类；6.考虑联合利福平；7.特异性抗菌药物的选择必须以体外药敏实验结果为指导。细菌性脑膜炎患者抗菌治疗推荐剂量细菌性脑膜炎患者抗菌治疗推荐剂量抗菌药物一日总量（给药间隔）新生儿，按天计算婴幼儿成人

21、071 8281 阿米卡星2 1520mg/kg(12)30mg/kg(8)2030mg/kg(8)15mg/kg(8)氨苄西林150mg/kg(8)200mg/kg(68)300mg/kg(6)12g(4)氨曲南-68g(68)头孢吡肟-150mg/kg(8)6g(8)头孢噻肟100150mg/kg（812）150200mg/kg(68)225300mg/kg(68)812g(46)头孢他啶100150mg/kg(812)150mg/kg(68)150mg/kg(8)6g(8)头孢曲松-80100mg/kg(1224)4g(1224)氯霉素25mg/kg(24)50mg/kg(1224)75

22、100mg/kg(6)46g(6)3环丙沙星-8001200mg(812)加替沙星-400mg(24)4 细菌性脑膜炎患者抗菌治疗推荐剂量细菌性脑膜炎患者抗菌治疗推荐剂量庆大霉素2 5mg/kg(12)7.5mg/kg(8)7.5mg/kg(8)5mg/kg(8)美洛培南-120mg/kg(8)6g(8)莫西沙星-400mg(24)4奈夫西林75mg/kg(812)100150mg/kg(68)200mg/kg(6)912g(4)苯唑西林75mg/kg(812)100150mg/kg(68)200mg/kg(6)912g(4)青霉素0.15mU/kg(812)0.2mU/kg(68)0.3mU

23、/kg(46)24mU(4)利福平-1020mg/kg(12)1020mg/kg(1224)600mg(24)妥布霉素2 5mg/kg(12)7.5mg/kg(8)7.5mg/kg(8)5mg/kg(8)复方新诺明6-1020mg/kg(612)1020mg/kg(612)万古霉素7 2030mg/kg(812)3045mg/kg(68)60mg/kg(6)3045mg/kg(812)细菌性脑膜炎患者辅以地塞米松细菌性脑膜炎患者辅以地塞米松治疗有何意义？治疗有何意义？p动物感染模型：细菌性脑膜炎发病过程中，蛛网膜下腔的炎症反应是导致损伤和死亡的主要因素。炎症反应的减弱可有效改善细菌性脑膜炎患者

24、病理生理学改变。p临床实验：已有5项关于成人使用地塞米松效果的实验发表。p一项回顾性的、随机的、安慰剂对照的、双盲的、多中心的实验提供了成人细菌性脑膜炎患者应用地塞米松的重要数据。p 总计301例成年患者（年龄17）随机接受地塞松（10mg，q6h，4d）或安慰剂，在第1次抗菌药应用前1520分钟给予。8周后，地塞米松组后遗症（15%对25%，P=0.03）和死亡（7%对15%，P=0.04）的百分率显著较低。p 肺炎球菌脑膜炎患者中，使用地塞米松的患者受益是明显的，后遗症（26%对52%，P=0.006）和死亡（14%对34%，P=0.02）的百分率较低。p 其它致病菌的脑膜炎亚群则没有这种

25、情况，而且病例数也很少。在所有患者中，地塞米松在按GCS评分为中至重度疾病患者中显示有更大益处。怀疑或证实有肺炎球菌脑膜炎的成年患者应使用地塞米松（0.15mg/kg，q6h，24d，在抗菌药第1次给药前1020分钟用药，或者至少同时应用）（A-1）。一些专家仅推荐中、重度患者（GCS11）使用地塞米松。建议建议CSFCSF分流术后继发细菌性脑膜炎，分流术后继发细菌性脑膜炎，是否需要脑室内注射给药？是否需要脑室内注射给药？p 对分流术后感染难于彻底清除或不宜拔管的患者，有必要通过脑室穿刺或分流器储液池直接把抗菌药注入脑室。p 美国食品药品监管局未批准任何抗菌药物用于脑室内注射，适应症也无法确切

26、定义。脑室内注射给药脑室内注射给药抗菌药物每日用量（mg）万古霉素5201 庆大霉素182 妥布霉素520阿米卡星5503 多粘菌素B54 多粘菌素E10奎奴普丁/达福普汀25替考拉宁5405 注：尚无资料提供脑室内注射抗菌药物的确切剂量。1.大多数研究应用10mg或20mg；2.一般婴幼儿日剂量12mg，成人48mg；3.常用日剂量为30mg；4.幼儿每日2mg；5.一项研究中每4872小时给药510mg。细菌性脑膜炎患者细菌性脑膜炎患者重复腰穿的指征有哪些？重复腰穿的指征有哪些？p细菌性脑膜炎患者抗菌治疗临床效果较好时，再次的CSF分析以便证实细菌是否清除和脑脊液生化参数是否改善不是常规需

27、要的。p当患者经适当的抗菌治疗48小时后未见明显临床疗效时，应再次进行CSF分析。尤其耐青霉素和头孢菌素的肺炎链球菌脑膜炎，且接受地塞米松治疗者更应如此。pCSF分流术后感染患者，拔除体内分流装置后，可通过外引流管取得CSF进行分析，以确定抗菌治疗和引流的效果。治疗疗程因不同病原菌而异治疗疗程因不同病原菌而异病原菌建议疗程（日）流感嗜血杆菌710脑膜炎球菌57肺炎链球菌1014李斯特菌1421B族链球菌1421革兰阴性菌21葡萄球菌至少21汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第1版，P322，P170治疗停药指征治疗停药指征p脑脊液细胞数及各项生化指标基本恢复正常 白细胞2.22mmol/L 蛋白质60mg/dlp革兰染色及培养等病原学检查阴性p临床症状明显好转汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第1版，P142，P170，P613，P649