自身免疫性肝病张ppt课件

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1、自身免疫性肝病 Autoimmune Liver Diseases 1 自身免疫性肝病的概念 自身免疫性肝病是一种慢性进展性肝脏疾病，女性多见，大 多数患者都为 40岁以上者，超过 40%患者至少并发一种其他 肝外自身免疫病，干燥综合症，系统性硬化等， 早期有的患者没有症状，病情较重时具有肝炎的症状及体征； 化验检查特点是血中出现抗核抗体 (ANA)、抗线粒体抗体 (AMA)、抗平滑肌抗体 (SMA)等自身抗体。 肝功能异常：出现丙氨酸转氨酶 (ALT)及天门冬氨酸转氨酶 (AST)持续升高，丙种球蛋白 (GLO)明显增高，血清白蛋白 正常或降低，胆红素也可明显增高； 如果肝损害严重，白蛋白降

2、低，凝血酶原时间延长，引起出 血。 2 自身免疫性肝病发生机制 感染因素 遗传因素 肝细胞或胆 管的受体 病原体的抗原 肝细胞膜成分 -病原体蛋白抗原 肝细胞及 /或胆管细胞免疫性损伤 3 自身免疫性肝病的发病情况 AIH 新发生率： 1-2 /100,000/年 , 人群比率： 10-20/100,000. 与其他免疫性疾病相比，累及女性更多见， 70%. PBC 该病的发病率约为十万分之八 the sex ratio is at least 9:1 (female to male) 4 自身免疫性肝病的临床表现 表现为肝脏损害的特征 肝实质损害：自身免疫性肝炎（ AIH） 胆管损害： 原发

3、性胆汁性肝硬化（ PBC） 原发性硬化性胆管炎（ PSC） 肝实质 +胆管损害：重叠综合征 （ OS） 5 自身免疫性肝病包括 自身免疫性肝炎 (Autoimmune Hepatitis )（ AIH） 原发性胆汁性肝硬化 ( Primary Biliary Cirrhosis )（ PBC） 原发性硬化性胆管炎 (Primary Sclerosing Cholangitis )（ PSC） 自身免疫性胆管炎 (Autoimmune Cholangitits) （ AIC） 重叠综合征 (Overlap Syndromes) 6 自身免疫性肝病（ AILD）发病机理 宿主易感性 免疫耐受的打破

4、 诱发因素 靶细胞的损害和疾病 7 宿主易感性 AIH， PBC 女性多见， 伴随其他自身免疫疾病 PSC 男性多见 溃疡性结肠炎（ 60%） 伴随其他自身免疫疾病 HLA相关的自身抗体 DR3：抗肌动蛋白抗体 DR4：抗平滑肌抗体，抗 dsDNA 8 免疫耐受打破 免疫耐受状态 机体免疫受到自身攻击的调节机制 免疫耐受的打破 是自身免疫性疾病发生的关键 导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的 攻击 9 诱发因素 机体对自身抗原的免疫反应 内源性抗原的暴露 外源性物质的侵入如病原微生物 与机体有共同的抗原决定簇 形成半抗原 机体免疫监控功能异常 抗原可以是自身的或外来的，但一定与自身的抗原

5、有交叉反应 10 自身免疫性肝炎 Autoimmune Hepatitis (AIH) 免疫介导的肝细胞损害 病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润 -球蛋白增高 自身抗体 女性多见 (4:1) 激素治疗有效 Czaja AJ 36:479-497 11 AIH的病理变化特点 界面性肝炎（界板碎屑样坏死） 明显的浆细胞浸润 汇管区周围肝细胞碎屑样坏死 肝细胞玫瑰花样改变 小胆管病变 12 AIH-Interface hepatitis 13 AIH-Plasma cell infiltration 14 AIH的临床表现 症状 、 体征 乏力，消化道症状体征 肝外表现： 关节炎，甲状腺炎， SLE等

6、 实验室检查 生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等 15 我国 AIH比较（临床，生化，自身抗体及评分） 分型 N 性别 年龄 ALT AST Glo ANA LKM1 积分 (F/M) (U/L) (U/L) (%) 或 SMA (%) I型 21 19/2 40.5 287.2 206.1 42.6 95.2 0 18.6 II型 5 5/0 12.5 389.6 319.8 26.1 0 100 19.1 I型病人血浆球蛋白高于 II型，而 II型血清转氨酶明显高于 I型； 赵景民等，中华实验与临床病毒学杂志 2002， 16： 27 30 16 AIH的自身抗体 自身抗体 抗核抗体（ AN

7、A） 抗平滑肌抗体（ SMA） 抗肝肾微粒体 I型抗体（抗 LKM-1） 抗肝特异性细胞质 I型抗原抗体（抗 LC-1） 抗可溶性肝 /胰抗原抗体（抗 SLA/LP） 相关自身抗体 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（ pANCA） 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗 ASGPR） 17 ANA ANA：是 AIH最常见的自身抗体之一，约有 75的 I 型 AIH患者 （单独阳性 13，和 SMA同时阳性 54）。 迄今还没有哪一种肝病特异性 ANA被证实对 I型 AIH 有明显的特异性。此 ANA亚型对 I型 AIH的诊断价值 有限。 18 SMA SMA在 AIH阳性率为 87（单独阳性 33，和 AN

8、A同时阳性 54）。 在抗 SMA是 I型 AlH患者血清中能检测到的唯一抗体 且滴度较低时抗 F一肌动蛋白抗体阳性对 I型 AIH 有更大的诊断价值 SMA靶抗原是肌动蛋白。 抗 F一肌动蛋白抗体阳性的 I型 AIH患者往往发病年 龄小，治疗效果差。 19 抗肝肾微粒体抗体 (抗 LKM1) 包括 三种亚型，其中抗 LKM一 1，抗体被认为是 型 AIH的特异性抗体阳性率为 70一 95 抗 LKM一 1抗体阳性的 AIH患者往往年龄较轻。临床表 现较重。并且 IgA缺陷 抗 LKM一 1抗体还可见于超过 10的 HCV感染患者， 有研究表明抗 LKMl抗体高滴度阳性的 HCV感染患者 应用

9、干扰素后病情恶化 20 抗肝特异性细胞质 I型抗原抗体 （ LC-1抗体） 是器官特异性而非种属特异性抗体 在 型 AIH患者中的阳性率约为 30 抗 LC一 1抗体为 型 AIH的特异性抗体 在 型 AIH患者的 血清中可与抗 LKM一 1抗体同 时存在。也可作为唯一的自身抗体出现 该抗体的滴度与疾病的活动度有关 。 说明它可 能参与了疾病的发病过 。 21 抗可溶性肝 /胰抗原抗体 （ SLA/LP） 两者为同一抗原是相对分子质量为 50 000的细胞 溶质分子 SLA是 AIH 的标志性抗体，也是 AIH中惟一特异的 自身抗体，仅见于 AIH 型 它与疾病严重程度相关参与了 AIH的发病

10、过程 22 抗唾液酸糖蛋白受体抗体 （ ASGP R抗体） 是 I型 AIH的又一特异性抗体在 I 型 AIH中的阳性率 8O ASGPR主要表达 门静脉周围的肝细胞表面 该抗体与疾病活动度密切相关经免疫抑制治疗后 抗体滴度下降疾病复发时又重新出现 可作为判断疾病活动度、监测治疗反应的指标 23 抗中性粒细胞核周抗体 （ pANCA） pANCA在 AIH约 90为阳性。 在隐源性慢性肝炎中，检测 pANCA常常有 助于 AIH的诊断。 但 pANCA目前尚未作为 AIH诊断的常规指 标，其诊断 AIH的特异性和对预后评价的 意义尚不明确。 24 AIH诊断 诊断依据： 肝脏损害表现： ALT

11、升高 免疫紊乱表现： 球蛋白或 IgG升高大于正常 1.5倍， ANA， SMA或抗 LKM1成人 1： 80, 儿童 1： 20。抗线粒体抗体（ AMA ）阴性 组织学改变：表现为界面性肝炎。无胆道损害， 无结节等 25 AIH诊断 排除诊断： 排出遗传性疾病： 1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白， 铁蛋白，血清铁 排出病毒性肝炎：病毒性肝炎 A E， CMV， EBV等 排出酒精性肝病：酒精摄入 3 -2 2 +3 1.52 +2 11.4 +1 ANA, SMA或抗 LKM1 1:80 +3 1:80 +2 1:40 +1 1:4 0 AMA + -4 病毒指标 阳性 -3 阴性 +3 HLA

12、-DR3或 HLA-DR +1 肝毒性药物应用 阳性 -4 阴性 +1 酒精摄入 60g/d -2 共存自身免疫性疾病 -2 其他肝脏相关性抗体 -2 界面性肝炎 +3 浆细胞浸润 +1 玫瑰花型肝细胞 +1 非特征性表现 -5 胆道病变 -3 其他表现（脂肪变，结节） -3 治疗反应完全 +2 复发 +3 治疗前：积分 15，确诊；积分 10 15，疑诊。 治疗后：积分 17，确诊；积分 12 17，疑诊。 27 自身免疫性肝炎的分型 特征 I型 II型 III型 自身抗体 ANA， SMA 抗 LKM1（ 90） 抗 SLA/LP（ 100） 相关自身抗体 pANCA, 抗 ASGPR 抗

13、 LC-1，抗 ASGPR ANA， SMA，抗 ASGPR 发病年龄 30 45 2 14岁 任何年龄 共存免疫性疾病 自身免疫性甲状腺炎， 扁平苔癣 , I型糖尿病 与 I型一致 溃疡性结肠炎，关节炎 自身免疫性甲状腺炎 遗传因素 DRB1 0301， 0401， HLA-B14, HLA-DR3 不确定 自身抗原 不定 P-450 IID6(CYP2D6) tRNP(Ser)Sec P-450 IA2(APS1) P-450 IA6(APS1) 治疗 糖皮质激素 糖皮质激素 糖皮质激素 抗 ASGPR：抗 唾液酸糖蛋白受体 (antibodies to asialoglycoprotei

14、n receptor); 抗 LC1: 抗肝细胞质 I型抗体 (antibodies to liver cytosol type 1); 抗 SLA/LP: (antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas); APS1:自身免疫多腺性综合征 (autoimmune polyglandular syndrome type 1) pANCA: 核周抗中性粒细胞胞浆抗体 (periunclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) tRNP(Ser)Sec:丝氨酸转换核糖核酸复合体 ( transfer

15、 ribonucleic acid complex for ser protein) 28 AIH小结 AIH诊断要点： 女性多见（ 90） 临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大 生化检查：转氨酶， Tbil升高， 球蛋白增加等 自身抗体： ANA， SMA，抗 LKM1，抗 SLA/LP， pANCA, 抗 ASGPR以及抗 LC1 肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸润 排出其他原因肝损害 AIH治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。 29 原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis (PBC) 30 PBC的基本特征 进行性，非化脓性，破坏性小胆管炎 自

16、身免疫性疾病： 抗线粒体抗体（ AMA M2），抗核蛋白抗体（ S 100） ,抗核包膜蛋 白抗体（ GP210） ALP， GGT升高 女性多见 (622:1), 4065岁 早期无黄疸，无肝硬化 Heathcote EJ. Management of PBC. Hepatology 2000; 31:1005-1013 31 PBC发病机理 与 PBC相关的微生物 线粒体抗原 肠杆菌 戈登分枝杆菌 逆转录病毒 支原体 32 发病机理小结 T 淋巴细胞介导的细胞毒效应在 PBC中起主 要作用 B和 T 淋巴细胞均参与 PBC 时胆管的破坏和 炎症反应。特别是 CD4, TCR ab cell

17、s 丙酮酸脱氢酶 复合体 E2(PDC-E2)是 CD4 T 细胞免疫应答的靶抗原。 HLA-A2 限制性 CTL PDCE2表位肽（ aa 159167） 33 PBC的病理变化特点 慢性进行性 、 非化脓性 、 破坏性胆管炎 小叶间胆管变性坏死，基底膜破坏 淋巴细胞，浆细胞浸润 小叶间胆管减少或消失，细小胆管增生 汇管区淋巴细胞聚集，滤泡，肉芽肿形成 肝细胞羽毛状变性 肝纤维化和肝硬化 34 35 病理分期 I期：汇管区炎症，小叶间胆管破坏，肉芽肿形成 II期：汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞 III期：碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成 IV期：肝硬化 36 病理特点 37 PBC的临床表现

18、 临床表现 乏力 (70%) 搔痒 (69%) 黄疸 (30%) 色素沉着 (55%) 肝大 (50%) 脾大 (30%) 黄色瘤 (20%) 无症状 (30%) 门脉高压 代谢性骨病 脂溶性维生素吸收障碍 尿路感染 肿瘤 38 伴随疾病及临床表现 concomitant diseases 干燥综合征 (70 90%) 肾小管酸中毒 (60%) 胆结石 （ 30%） 风湿性关节炎 (15 20%) 甲状腺疾病 (15 25%) 硬皮病（ 15%） 雷诺综合征 （ 15%） 脂肪泻 (celiac disease) 炎性肠病 39 生化检查 ALP， GGT (34倍以上） ALT/AST （小

19、于 5倍） Bilirubin Cholesterol 40 PBC相关自身抗体 AMA M2 灵敏性 95 SP100 特异性 97 敏感性 30 GP210 特异性 99 敏感性 10 41 41 AMA 其抗体主要是与丙酮酸脱氢酶复合体 E2相反应 , 约 占 PBC患者中的 95%. 高滴度 AMA是 PBC患者的重要血 清学标志 , 并且这种高滴度 AMA可在 PBC的临床、生 化和组织学表现之前就出现 . 因此 , AMA检测成为 诊断 PBC的重要检测项目 . 42 AMA AMA可分为 M1-M9共 9个亚型 除 M2型抗线粒体抗体外 , 其他各型抗线粒体 抗体 (如 M4、

20、M8、 M9)对 PBC的检测也有重 要意义 43 抗核点抗体 根据报道已经证实抗核点抗体出现在所有的哺乳动 物细胞中 该抗体在 AMA阴性 PBC患者中有 60%为阳性 , 而在 AMA 阳性患者中只有 20%为阳性 , 提示其有助于 AMA阴性 PBC患者的诊断 . 44 两种主要的抗核点抗体 抗 Sp100抗体 抗早幼粒细胞性白血病 (PML)抗体 45 抗核点抗体 SP100 抗 Sp100抗体是 PBC特异性自身抗体 , 其靶抗原 Sp100为可溶性酸性磷酸化核蛋白 . 大约 20%-30%PBC患者血清中含有抗 Sp100核蛋白 该抗体在 PBC中特异性约为 97%, 其敏感性为

21、30% 46 两种主要的抗核点抗体 约 90%的 PBC患者可同时检测到抗 PML抗体和抗 Sp100 抗体 , 两者具有相同的敏感性和特异性 出现抗 Sp100抗体和抗 PML抗体的 PBC患者病情进展 快 , 预后较差 47 抗核包膜自身抗体 对自身免疫性肝病的诊断具有重要临床价值 的抗核包膜 (被 )蛋白抗体主要有 : 抗 gp210抗体、 抗 P62抗体、 抗核板素抗体、 抗核板素联合多肽抗体和抗核板素 B受体。 48 GP210 特异性高达 99%, 敏感性可达 10%-41% 抗 gp210抗体可与 AMA同时出现 , 其存在于 20%-47% AMA阴性的 PBC患者中 .对于临

22、床、生化和组织学表现 疑诊 PBC而 AMA阴性的患者 , 或 AMA阳性而临床症状 不典型、存在重叠综合征 (如与干燥综合征重叠 )的患者 , 抗 gp210抗体检测有重要价值 抗 gp210自身抗体出现在有明显的胆汁淤积和严重的 肝功能损害患者中 , 提示其疾病的预后不良 49 B超 早期可以无任何变化 沿肝内胆管走行可见回声增强 呈 ”干树枝 ”改变 胆管闭塞 其他肝病表现 50 PBC 诊断 ALP GGT 胆红素， 胆固醇 B超检查 胆管扩张 胆管无异常 进一步胆道系统检查 AMA(-)/ANA(+) + Igs AMA(+) + Igs 肝活检 ERCP PBC AMA阴性 PBC

23、 （ 肝活检 ） Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:1005-1013 51 PBC小结 诊断要点 中老年女性 临床表现：乏力，搔痒，黄疸 生化检查： ALP， GGT升高明显， 免疫球蛋白尤其 IgM 升高 自身抗体： AMA和 (或 )M2阳性， GP210,SP100阳性 B超：肝内沿胆管走行回声增强，胆管闭塞 病理为胆管炎和肉芽肿形成，管腔狭窄 治疗 熊去氧胆酸，保肝，抗纤维化治疗，肝移植 52 原发性硬化性胆管炎 Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) 男性 胆汁淤积表现 自身抗体： 抗中性粒细胞抗体（ ANC） B

24、超：肝内外胆管狭窄，闭塞 ERCP发现肝内外胆道闭塞，串珠样改变 病理：汇管区炎性细胞浸润，界面性肝炎，洋 葱样纤维化，胆管闭塞和消失。 53 PSC病因 肝移植后常常再发 儿童 PSC与免疫缺陷有关 ,如低丙种球蛋 白血症 AIDS， CMV， 隐孢子虫属 54 PSC病理 早期： 胆管炎症，增殖 后期： 胆管梗阻，闭塞，胆汁淤积 肝硬化 55 56 57 ERCP 58 PSC临床表现 黄疸 ALP， GGT升高 自身抗体阳性： ANCA（ 60 90） 60伴有溃疡性结肠炎 59 PSC小结 诊断要点 男性 进行性加重的胆汁淤积 自身抗体： ANCA ERCP显示肝内外胆管闭塞 病理表现

25、为汇管区炎性细胞浸润，界面性肝炎 ，洋葱样纤维化，胆管闭塞和消失 ERCP发现肝内外胆道闭塞，串珠样改变 60 自身免疫性胆管炎 Autoimmune Cholangitits (AIC) 兼有 PBC和 AIH表现 AMA阴性，但 ANA高滴度 IgM增高不明显 生化改变和病理与 PBC相似 大量浆细胞浸润 无玫瑰样肝细胞及多核细胞浸润 61 自身抗体 AIH PBC PSC AIC 一般自身抗体 ANA 抗 SMA 80% 20%30% 20%30% + 抗 -LKM1 3%4% pANCA 60%90% 1% 60%90% + AMA 90% GP210 _ 10%-41% SP100

26、_ 20%-30% _ _ 肝脏相关自身抗体 抗 -ASGPR 80% 90% 抗 -SLA/LP 30% 抗 -LC1 20%25% 注： ANA： (anti-nuclear antibody) SMA： (smooth muscle antibody) LKM1： I型肝 -肾微粒体抗体 (type 1 liver-kidney microsomal antibodies) pANCA：抗中性粒细胞胞质抗体 (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies) ASGPR：肝唾液酸糖蛋白受体 (hepatic asialoglycoprotein recept

27、or) SLA/LP：可溶性肝抗原 (soluble liver antigen) LC1：肝细胞质抗原 (liver cytosolic antigen) 自身抗体比较 62 重叠综合症 Overlap Syndromes 对于同时具有 PBC（ ALP升高 2倍以上， AMA阳性， 肝脏有胆管损害）和 AIH（ ALT升高 5倍以上，血清 IgG升高 2倍以上或 ASM阳性，肝脏中度以上碎屑样 坏死）主要特点各 2个以上者，应诊断为 PBC和 AIH 重叠综合征。 AIH和 PBC： 10% 20% AIH和 PSC： 2% 8% 63 自身免疫性肝炎和其它肝病的关系 Autoimmune

28、 hepatitis Autoimmune cholangitis Chronic Hepatitis PBC PSC Cryptogenic hepatitis 2 8% 13% 10% 11% 10 20% 64 治 疗 65 AIH治疗 抗炎、抗氧化和抗纤维化治疗 支持对症治疗 免疫抑制剂治疗 肝移植 66 免疫抑制治疗药物选择 药物 剂量及疗程 副作用 联合治疗 血细胞减少症 强的松 30mg 1周 孕妇，活动性肿瘤 20mg 1周 15mg 2周 10mg 维持 硫唑嘌呤 50mg 维持 单一强的松治疗 60mg 1周 肥胖，骨质疏松， 40mg 1周 30mg 2周 20mg 维持

29、 67 糖皮质激素治疗的适应症 绝对适应症 相对适应症 不需要治疗 血清 AST 大于正常 10倍 症状（乏力，黄疸） 无症状 血清 AST 5倍且 血清 AST 和 /或 球蛋白 轻度界面或汇管区炎症 球蛋白升高 正常 2倍 低于绝对标准 桥接样坏死或多小叶坏死 界面肝炎 失代偿非活动性肝硬化 68 儿童治疗药物和用法 治疗程序 方法 初始药物 强的松 2mg/kg/d(最高 60mg/d) 连续治疗 2周 或联合硫唑嘌呤 12mg/kg/d 维持剂量 强的松逐渐减量 68周至 0.10.2mg/kg/d 或 5mg/d 硫唑嘌呤剂量不变 根据治疗反应可以每日应用或改隔日应用 停药指征 持续

30、肝脏生活检查正常 1 2年 在间隔用药期间无复发 肝脏组织学检查无炎症表现 69 治疗评价及对策 效果评价 标准 对策 疾病缓解 症状消失 强的松逐渐减量（ 6周） 血清胆红素及球蛋白正常， 停用硫唑嘌呤 血清转氨酶正常或 2倍以内 定期监测复发 肝脏组织学正常或仅轻度炎症 无界面性肝炎表现 治疗失败 临床表现，肝脏生化检查及 强的松 60mg/d或 组织学恶化 强的松 30mg/d，硫唑嘌呤 150mg/d 肝脏酶学检查增加 67 疗程至少一个月 出现黄疸，腹水和肝性脑病 每月逐渐减量至标准维持量 70 治疗评价及对策 效果评价 标准 对策 部分应答 部分临床和生化检查 改善 减量至维持量以

31、防止病情恶 化 肝脏组织学部分改善 尚无确切治疗建议 3年治疗疗程无显著缓解 病情无恶化 药物毒性 全身骨质疏松，肥胖 根据副作用程度减量或停药 严重血细胞减少症，不稳定糖尿病 以可耐受的剂量维持治疗 情绪不稳定，不稳定高血压 71 强的松治疗建议 40mg/日 , 一周 32mg/日 , 二周 20mg/日 , 二周 16mg/日 , 二周 12mg/日 , 二周 8mg/日 , 二周 4mg 维持二年后减量至停药 72 其他治疗方法 原位肝移植 : 终未期肝硬化患者，晚期 AIH是肝 移植最好的指征。 5年后长期存活达 90以上。 强的松不能耐受者：可选择免疫抑制剂 - cyclophos

32、phamide, cyclosporin A, tacrolimus (他克莫司 )等 布地奈德（ budesonide） 联合硫唑嘌呤：已完 成 II期临床研究，疗效较强的松好，维持剂量低， 副作用更小（ Dig Dis. 2011;29(4):411-5. Epub 2011 Aug 30.）。 新的免疫抑制剂如 Mycotenolate Mofetie与 Rapamycin已初步用于肝移植后的治疗。 此外尚有应用免疫调节剂如 IL-10、 T细胞基因 蛋白产物的单克隆抗体（抗 T细胞增殖）亦在初 步研制阶段。 73 PBC的治疗 对症治疗 保肝治疗 抗纤维化治疗 并发症治疗 74 PBC

33、的治疗 对症治疗 搔痒的治疗 消胆胺 (cholestyramine): 4g开始（最大 24g/天） 利福平 : 150mg, Bid (10mg/kg/day) 苯巴比妥钠： 60mg, Qn 阿片受体拮抗剂 : 纳络酮 (naloxone) 血浆置换 保肝治疗 甘草甜素制剂 抗自由基治疗 75 PBC的治疗 抗纤维化治疗 维生素 C 维生素 E 丹参制剂 其他有关药物 并发症治疗 门脉高压 骨质疏松： 维生素 D(1000IU/d)和钙剂 (1.5g/d) 激素替代疗法（ HRT） 脂溶性维生素补充 76 PBC的治疗 熊去氧胆酸（ ursodeoxycholic acid, UDCA

34、） 免疫抑制剂 糖皮质激素 硫唑嘌呤 (azathioprine) 环磷酰胺 (cyclosporine) 氨甲蝶呤 (methotrexate) 肝移植 77 熊去氧胆酸（ UDCA） UCDA为二羟胆酸，是机体正常胆汁酸 的一部分，约占 1。 UCDA最初用于治疗胆固醇性胆结石 对 PBC， PSC，囊性纤维化并慢性肝病 ，某些药物性肝损害，各种慢性肝炎等 化学合成制剂和生物提取制剂 78 熊去氧胆酸（ UDCA）作用机理 减轻内源性胆盐毒性 稳定肝细胞膜 降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏 利胆作用 抑制肠道吸收毒性内源性胆盐 抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁 通过改变细胞代谢减少胆盐的

35、毒性 保护线粒体，抗细胞凋亡 减轻线粒体膜通透性改变 阻止 Bax移位 79 熊去氧胆酸（ UDCA）作用机理 免疫调节作用 影响肝脏 HLA表达 抑制 B细胞，降低免疫球蛋白 抑制 Th2细胞产生 IL-1， IL-6等 抑制 Th1细胞产生 IL-2等，降低 CTL活化 抑制 -IFN产生 影响细胞内信号传导 UCDA及其结合物是有效的肝细胞内 Ca2+拮抗剂， 刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤 影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁的细胞外渗 作用 80 UDCA治疗 PBC的荟萃分析结果 1000余例 PBC应用 UDCA 815mg/kg/d 治疗 3060%病人搔痒改善 使 ALP/G

36、GT水平下降 2880 血清胆红素下降 340 180例 PBC应用 UDCA 1315mg/kg/d， 4年治疗 76（ 68/89）有效，显著优于对照组（ 52） 减缓门脉高压和腹水的发生发展 222例 PBC， 14mg/kg/d， 24个月 AST下降，胆固醇和 IgM水平明显降低 81 PBC病程经过 无症状阶段 疾病进展阶段 失代偿肝硬化阶 段 6 10年 6 10年 6 10年 GGT， ALP 乏力，搔痒，黄疸 明显黄疸 AMA、 M2 ALT，胆汁酸 门脉高压 胆管炎 碎屑样坏死 硬化结节 胆管减少 胆管减少、闭塞 肝硬化 纤维间隔形成 82 PSC的治疗 内科治疗 : 免疫

37、抑制剂 UCDA疗程 1年。有连续服用 8年以上者。 抗生素： PSC只在出现继发性胆管炎时，才 考虑应用抗生素治疗，宜选用肝脏毒性小且 易于从胆道排泄的药物 有报导：甲硝唑、氨苄西林、头孢哌酮。 内镜及介入治疗 内镜下扩张、经乳头放置胆管内支撑管、胰胆管 引流胆道清洗 经皮肝穿扩张胆管或置管等。 外科手术 : 肝移植 83 AIC治疗 熊去氧胆酸 (UCDA) 激素（ 5 15mg/日） 84 预后 自身免疫性肝病的预后相对较好，经过治疗 多数可缓解，但存在易复发，需要长期及反 复治疗； PBC及 PSC预后较差。 尤其是 PSC基本呈进行性病情发展，伴随影 像诊断水平的提高及血生化学检查机会的增 加，无症状及较轻症病例得以早期诊断，加 之细菌性胆管炎和消化道出血等 PSC合并症 治疗水平的提高，本病生存期已从 20世纪 80 年代初期的 5 7年延长到 12 18年。 85 决定预后的因素主要是血清胆红素值，组织学的 病期，年龄，是否合并炎症性肠病及程度，是否 合并胆管癌等。 其中组织学 期以上的病例，平均生存期约 4年； 合并胆管癌的病例 30%平均生存期不足 1年。 目前内外科治疗缓解症状和延长寿命，但无阻止 胆管纤维化及肝硬化的作用。 部分患者转变为胆管癌。 86 87