原发性胆汁性肝硬化指南解读.ppt

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1、LOGO 1 原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis （ PBC） 指南与进展 2014.11.26 2 概述 一种原因不明的慢性炎性胆汁淤积性肝病 一种原因不明的主要由 T细胞介导的慢性肝内微 胆管破坏性炎症 一种小叶间和叶间隔肝内胆管的慢性炎症性病变 自身免疫有关 小叶间破坏呈不可逆进行性进展 80%-90%为女性 84%伴有肝外自身免疫性综合征 3 发现史 1826年 ， Rayer发表了第一篇有关 黄瘤 发生在中年妇女身上 的文章 。 1851年 ， Addison和 Gall观察到了皮肤的 结节性黄瘤和肝脏 病理 的相关性 。 Virchon是第一位描

2、述这些 皮肤损害和胆汁郁积和肝硬化 的相 关性 。 在 1876年 ， Hanot描述了高营养肝硬化和慢性瘙痒之间的关 系 ， 这阐明了由于肝实质损害所致的 胆汁郁积是瘙痒的原因 。 4 病因学 PBC 发病原因不清楚 ， 有以下因素： 1、 遗传因素 2、 环境因素 3、 免疫学的因素 4、 细菌学的因素 5、 淋巴细胞改变 6、 白三烯作为致病因素 7、 肝细胞膜抗体 5 遗传因素 自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因 单卵双生双胞胎、一级亲属、家庭成员 遗传易感性，通过免疫调节基因致病 PBC及其它自身免疫性疾病女性患者 X染色单体增加 导致特定的 X连锁基因单倍体不足 PBC患者胆管细

3、胞表达 雌激素受体 雌激素受体基因多态性与 PBC病存在联系 雌激素信号可维持胆管细胞正常形态 6 环境因素 环境中各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自 身连续性免疫反应 PBC最常发生于工业和煤炭开采地区（英国） 大量有毒物质包绕的联邦废弃物处置地（纽约） 硫辛酸 及同类化合物（ 6-溴己酸） 可以和抗线粒体抗体发生交叉反应 可以在实验动物中诱导产生 AMA 微生物 细菌含有 丙酮酸脱氢酶复合物（ PDC） 可与哺乳动物发生完全交叉免疫反应 PBC患者肝组织引流区淋巴结中发现 人类反转录病毒 7 免疫因素 AMA靶抗原是 2-酮酸脱氢酶复合物成员 PDC PBC患者 T细胞自身免疫应

4、答可能会导致胆管损伤 CD4、 CD8自身反应性 T细胞靶抗原为 PDC-E2 胆管损伤程度与与 T细胞对自身 PDC攻击程度一致 CD4 T细胞亚群分泌 IL-17 8 抗线粒体抗体（ AMA） 线粒体内膜的酮酸脱氢酶复合体（ PDC）表达 高度特异 见于 90%-95%患者（ vs 1%） 9 原发性胆汁性肝硬化（ PBC） 总胆管 Duodenum 小胆管的破坏 10 流行病学 女性 65/100 000，男性 12/100 000 有家庭聚集性 病人亲属的线粒体抗体检出率升高 环境因素 90%的 PBC患者为女性 年龄多为 4060岁，也有小至 20岁或大至 80岁 11 自然史 一般

5、人群 AMA阳性率 0.5% 从 AMA阳性到持续肝功能异常 6年 （ 1-19年） AMA阳性发展为 PBC 不到 10% 无症状患者 10年生存率 50%-70% 无症状患者平均生存期 16年 有症状患者平均生存期 5-8年 组织学分期进展 1期 1.5年 54%的无症状 PBC患者死于其它疾病 12 英国 770例 PBC患者， 5年肝衰竭 15% 欧洲 236例 PBC患者， 5年肝衰竭 25% 256例 PBC患者（ 28%肝硬化），随访 5.6年， 食管静脉曲张 31%， 食管静脉曲张患者 3年生存率 59%， 第 1次出血后 3年生存率 46%。 13 诊断 符合下列标准中的两项

6、 胆汁淤积的生化学证据： ALP升高； （ ALP 2ULN，或 GT 5ULN）； AMA阳性； 肝活检：非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破 坏的组织学证据。 14 生化检测 ALP 肝内胆管缺失、炎症严重度； ALT/AST 汇管区、小叶坏死和炎症程度； IgG升高 汇管区、小叶坏死和炎症程度； 胆红素 肝内胆管缺失、胆管碎片样坏死程度 自发性消退的黄疸 可除外 PBC ALT、 AST升高 4倍 可能存在其它疾病 15 Immunological abnormality Autoantibody Positive rate AMA/AMA-M2 96% RF 70% SMA 66% Th

7、yroid specific antibody 41% ANA 23% anti-DNA Ab 22% IgM 80% 16 Histology 组织学上分四期： 期 ，鲜红色胆管病变（汇管区炎症胆管损伤） 期， 小胆管增生 期， 疤痕（间隔纤维化和桥接形成） 期， 肝硬化 唯一有诊断意义的病变是 间隔或小叶间胆管受损 这种分期具有局限性，因为肝脏的 变化是局灶性的，所以不同部分以 不同速度进展，各期可重叠。 17 每期大约历经 2年 肝活检并非诊断 PBC所必需 PBC活检取样误差很常见 年龄超过 70岁或有其它严重并发症， PBC不改变 预期寿命，不需要肝活检 18 组化： PBC病人的

8、Mallory （ 马洛里 ）小体 （ 820） 19 病理组化： PBC病人的胆汁淤积 （ 1600） 20 临床表现 疲乏 瘙痒 干燥 综合征 (Sjogren syndrome， SS) 门脉高压 骨质疏松 高脂血症 维生素缺乏 21 胆汁淤积的临床和生化表现 胆汁成分淤积表现 碱性磷酸酶升高 谷氨酰转肽酶升高 高胆红素血症 高结合胆红素血症 高胆固醇血症及黄色瘤形成 血清胆汁酸盐升高 CA-199升高 肝外表现 瘙痒 疲倦 脂肪吸收不良所致脂肪泻 脂溶性维生素吸收不良 胆固醇吸收不良 骨质疏松 22 PBC: Clinical manifestation Fatigue（乏力） 70

9、Pruritus （瘙痒） 69 Jaundice（黄疸） 30 Pigmentation （色素沉着） 55 Hepatomegaly（肝肿大） 50 Splenomegaly（脾肿大） 30 Xanthoma（黄瘤） 20 Asymptomatic（无症状 ） 30 23 PBC5期 Schaffner和 Popper划分 PBC为 5个期 1、前驱期 2、少症状期 3、有症状无黄疸期 4、黄疸期 5、后期 24 1、前驱期 无特征性症状（如乏力、虚脱、短暂的轻度瘙痒 ） 轻度肝肿大 （ 30%），不伴脾肿大 若酶学提示胆汁淤积和抗线粒体抗体升高，就可以 做出早期诊断 25 2、少症状期

10、频繁加重的 瘙痒 轻度心理改变去看精神科 乏力，可能发生关节痛 肝肿大（ 50%），多无脾大，食管静脉曲张出血 少见 26 3、有症状无黄疸期 瘙痒 -瘙痕遍布背部、四肢 乏力减轻 睑黄瘤和黄瘤不常观察到 可导致肢体感觉异常 可见肝掌，蜘蛛痣 ，偶见手指杵状变。 27 分别出现什么 现象 4、黄疸期 瘙痒、黄疸 血清胆红素通常超过 5mg/dL 脂溶性维生素吸收障碍 （ VitA、 D、 E 、 K） 少数病人出现血铜 尿铜排出 28 5、后期 肝硬化完整征象 黄疸可伴随 皮肤黑色素沉着，睑黄瘤、黄瘤 以及肝 掌增多 腹水，食管胃底静脉曲张出血 脓毒症或肝昏迷最终引致死亡 肝细胞癌发生 （ 3

11、3%的男性和 5%的女性病人） 29 30 PBC: Differential diagnosis PBC female + pruritus+ ALT/ASL AKP/rGT AMA-M2 ERCP Sjogren AIH young /middle age femle pruritus+ ALT/AST AKP/rGT ANA/SMA/LKM1/SLA ERCP SLE/RA PSC male+ pruritus+ ALT/ASL AKP/rGT ANCA ERCP UC 31 特殊情况 AMA阴性 PBC 与 AMA阳性 PBC临床表现、肝脏组织学及自然史基 本一致。 抗核抗体（ ANA

12、） /抗平滑肌抗体（ SMA）阳性。 诊断需肝脏活检证实。 MRCP/ERCP排除原发性硬化性胆管炎 /胆道梗阻。 瘙痒少见、肝外自身免疫性疾病（如 RA、硬皮病） 多见； IgM水平低 对 UDCA生化反应无区别 32 PBC-AIH重叠综合征 AMA阳性 PBC+AIH 先有 PBC，后出现 AIH，多见 先有 AIH后有 PBC，少见 确诊为 PBC者，应考虑是否存在 PBC-AIH 重叠 33 诊断： 1.国际自身免疫性肝炎组（ IAIH-G）评分或 2.ALT 5ULN； IgG2ULN和或 ASMA阳性； 肝活检：中重度汇管区周围炎。（ 2/3 ） 34 PBC/AIH重叠较 PB

13、C预后差 289例 PBC长期随访， 4.3%出现 AIH 1400例 PBC随访， 5例出现 AIH 对 UDCA治疗反应与单独 PBC无区别。 35 AMA阳性的 AIH 166例 AIH， 5例 AMA阳性，组织学无胆管变化， 长期随访，未发展为 PBC。 36 治疗 症状治疗（乏力、瘙痒、干燥综合征） 预防性治疗（骨质疏松、食管静脉曲张、肝癌、 高胆固醇血症） 疾病改善治疗 37 治疗目标 症状改善 ( relieving symptoms) 生化指标改善 (improving biochemical tests) 组织学改善 ( halting histological progre

14、ssion) 生存改善 ( improving survival) 肝移植的需求减少 ( decreasing the need of OLT) 38 UDCA （ Ursodeoxycholic Acid） 13-15mg/kg/d， FDA批准用于 PBC 治疗的唯一药物。 39 1981年， Leuschner 首次发现 UDCA能改 善肝脏指标，但其确 切机制尚不清楚。 40 亲水性胆汁酸 降低潴留的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损 害 减少胆汁酸在回场末端吸收 上调小管转运蛋白 Mrp2 41 Promote bile secretion Ca+ influx, PKC, MAPK：

15、 Erk-1, 2 Anti-apoptosis oppose cytotoxicity of hydrophobic bile acids Immune regulation ? inhibit HLA-I, II expression in hepatocytes, bile duct epithelium inhibit production of IL-2, IL-4, IFNg by PBMC corticosteriod-like action? UDCA: mechanism of action Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28(6):14

16、49-53. Makino I, et al. J Gastroenterol and Hepatol 1998; 13:659-64. 42 Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28; 28(6):1449-53. 43 组织学分期早反应好 13-15mg/kg优于 5-7mg/kg、 23-25mg/kg UDCA不确定时间的持续应用 肝肾病时不需调整剂量 消胆胺、胆汁酸多价螯合剂干扰 UDCA吸收 44 6-9个月 90% 肝功能改善 2年后 20%恢复 5年后 35%恢复 改善 LDH-C、静脉曲张风险、组织学 不改善 疲乏 /乏力 、瘙痒、骨病、自身免

17、疫特征 其它药物 合用不能进一步改善肝脏疾病，不优于 单独 UDCA治疗。 45 16个 RCT荟萃分析 UDCA治疗 2年 生存率无改变 治疗 4年 或更长时间可延缓进展到肝移植的时间 未能减轻肝组织纤维化，但能减缓其发展过程 46 UDCA improves survial of PBC patients Poupan RE, et al. N Engl J Med 1994; 330:1332-7. 47 PBC- 10 years UDCA Poupan RE, et al. Hepatology 1999;29;1668-71. 48 UDCA应答欠佳患者的治疗 UDCA治疗无应答：

18、 在 UDCA治疗的情况下 PBC仍进展为肝硬化和门静脉高压。 原因： UDCA剂量不足 不服从治疗 合并 AIH的重叠综合征 同时存在动脉 -门静脉篓等其他肝病 甲状腺疾病 口炎性腹泻。 49 应答欠佳者 应答较好者 提示意义 主要主诉 皮肤、巩膜黄染 体检肝功能异 常 疾病进展期 TBIL、 AKP、 GGT 组织学 - 期 多 少 转氨酶 明显升高 重叠 AIH 高球蛋白血症 IgG升高 UDCA应答欠佳患者的特点 50 对 UDCA生化学应答欠佳的无肝硬化（ 13期）患 者，可考虑 UDCA联合布地奈德 6-9mg/d治疗。 联合苯扎贝特 联合非诺贝特 联合舒林酸 联合秋水仙碱 联合甲

19、氨蝶呤 51 PBC-AIH重叠综合征 UDCA+糖皮质激素 单独 UDCA治疗 3个月，若未出现理想的生化学应 答，加用糖皮质激素。 强的松，初始剂量 0.5mg/（ kgd） ， ALT水平出 现下降开始逐渐减量，总疗程 6个月以上。 52 对症治疗 有 瘙痒 的 PBC患者初始应采用胆酸多价螯合剂； 胆酸多价螯合剂疗效不佳可用以下药物： a.利福平 150-300mg， bid； b.阿片拮抗剂，纳曲酮 50mg， qd； c.舍曲林， 75-100mg， qd。 抗组胺药物不能用于治疗 PBC诱发的瘙痒，无效， 且可加重乏力。 53 胆汁淤积瘙痒常用药物 Bergasa N. Clin

20、 Liver Dis 12 (2008) 219234 药物 治疗原理 剂量 不良反应 消胆胺 （考来烯胺） 增加粪便排泄瘙 痒原 餐后服用 4g，口服，每天不超过 16g 腹胀、便秘、吸收不 良 UDCA 保护肝细胞和胆管，增加胆汁排 泄 13-15mg/kg/日，口服 大便次数多 S-腺苷蛋氨酸 增加肝细胞胆汁 转运 1.0-2.0g/日，静脉注射 安全性好 利福平 未明 如血清胆红素 3mg/dl，口服 150mg，bid；如血清胆红素 3mg/dl，口服 150mg， tid。 肝毒性、溶血 阿片拮抗剂 降低阿片类物质 纳洛酮 0.4mg静脉内滴注， 0.2g/kg/min； 纳曲酮

21、50mg/日，口服， 12.5mg起 阿片戒断样反应； 罕见肝毒性反应 舍曲林（ 5-羟色胺 再摄取抑制剂） 未明 75-100mg/日，口服 失眠 54 眼睛干燥 人工泪液 （ 羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素 ） ； 人工泪液无效可用毛果芸香碱或西维美林（ M受 体激动剂）； 环孢霉素 A眼膏。 55 口干燥和咽下困难 漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油质唇膏； 唾液替代物（ 羧甲基纤维素钠、黏蛋白、亚麻油、透明 质酸 ）； 毛果芸香碱或西维美林。 56 骨质减少和骨质疏松症 基线及每 2-3年骨密度检测； 进展期每年检测维生素 D； 每日供应钙 1000-1500mg，维生素 D 1000IU

22、； （无肾结石病史者） 无酸反流或静脉曲张，每周服用阿伦磷酸钠 70mg。 57 高脂血症 所有慢性胆汁淤积性肝病均可并发高脂血症； 通常不需要降胆固醇药物； 有心血管疾病家族史者考虑加用降胆固醇药物； 他汀类对于需要治疗的患者是安全的，即使有肝 脏转氨酶异常。 58 肝移植 肝移植指征 生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者 由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静 脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿 命短于 1年患者。 血清胆红素超过 6mg/ml（ 103umol/L）的疾病晚 期患者。 59 PBC在美国肝移植适应症中排列 第六 肝移植后 10年 20-25%的 PBC复发 复

23、发 PBC通常 不影响 患者及移植物存活 肝脏移植可改善疲乏及瘙痒， 不改善干燥综合征， AMA可能持续存在。 60 OLT improves survivals 1 yr 83% 5 yr 78% 10 yr 67% Hepatology 2001;33:22-7.(400 cases) 2yr 79% vs 55% 7yr 68% vs 22% Transplantation 2002; 224-7 (73 cases) 61 随访 肝功能 3-6个月 甲状腺功能 每年 骨密度 2-4年 维生素 ADEK 每年 胃镜 1-3年（有肝硬化者） 腹部超声、甲胎蛋白 6-12月（有肝硬化者） 雌激素和妊娠会促进胆汁淤积，诱发或加重瘙痒 患者一级女性亲属筛查 62 Bayless Diehl， Advanced Therapy in gastroenterology and liver disease. 马晓莹等主译，胃肠和肝脏疾病治疗学 . 北京：人民卫生出版社 ,2010.9. LOGO 63