肠道病毒71型灭活疫苗使用技术指南

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1、肠道病毒71型灭活疫苗使用技术指南 背 景手足口病（Hand,foot and mouth disease,HFMD）是一种常见的儿童感染性疾病，可由多种肠道病毒引起，其中EV71是导致HFMD的重要病原之一。除EV71外，柯萨奇A组16型（Coxsackie virus group A type 16,CV-A16）、埃可病毒等均可引起HFMD。该病急性起病，一般症状较轻，以发热及手、足、口等部位斑丘疹或疱疹为主要特征。可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。多在一周内痊愈，预后良好。3岁以下婴幼儿HFMD发病率最高，症状典型的HFMD一般发生在较大婴幼儿，2岁及以下儿童广泛的非典型皮疹较常见。流

2、行概况 1957年新西兰首次报道该病。1958年分离出柯萨奇病毒，1959年提出手足口病命名。（Hand-foot-mouth disease,HFMD）我国于1981年上海首次报道HFMD。2008年5月2日卫生部纳入丙类传染病管理。EV71流行概况1969年美国加利福尼亚州报告全球首例EV71感染病例。上世纪70-80年代，EV71仅在欧美地区出现暴发。近二十年来，HFMD在亚太地区广泛流行，包括马来西亚、中国台湾、日本、新加坡、越南、香港、韩国和柬埔寨等。EV71相关HFMD已在亚太地区多个国家或地区长期流行，成为重要的公共卫生问题。我国1998年首次分离到EV71，2007年以前EV7

3、1相关HFMD以散发为主。2007年和2008年分别在山东临沂和安徽阜阳发生EV71相关HFMD暴发疫情。2008年5月，卫生部将HFMD纳入法定报告的丙类传染病（EV71感染引起的疱疹性咽峡炎和神经系统感染无相关数据）。2008-2015年，我国共报告HFMD约1380万例，平均年发病率为147/10万，报告重症病例约13万例，死亡3300多人，给我国儿童生命健康带来严重威胁。病原学 引起手足口病的主要为:柯萨奇病毒(A组16、4、5、7、9、10 型，B组2、5、13 型)肠道病毒71型（EV71）埃可病毒 其中以EV71及Cox Al6型最为常见。EV71病原学 EV71是人肠道病毒的一

4、种，是引起婴幼儿HFMD主要病原体之一。由于该病毒具有脊髓前角神经组织嗜性,因而可以引起中枢神经系统感染（无菌性脑炎和脑膜炎、脊髓灰质炎样麻痹）。EV71为单股正链RNA病毒，属于小RNA病毒目小RNA病毒科肠道病毒属，基于全长VP1区核苷酸序列的差异，目前将EV71分为A、B、C、D、E、F和G七个基因型。C4基因亚型为我国1998年以来EV71流行的优势基因型，其又可进一步分为C4a和C4b分支，其中的C4a分支为2007年来引起我国较多重症和死亡HFMD病例的绝对优势亚型。我国的EV71疫苗是以C4a分支病毒株为基础研发的。流行病学特征：季节性和周期性 HFMD有明显的季节性。春夏季是我

5、国HFMD的主要流行季节，部分地区在秋季还出现疫情回升。南方省份流行季节高峰时间略早于北方。根据日本、马来西亚、英国等国家报道，EV71有周期性流行特点，流行间隔约2-4年。而我国多数地区的流行间隔多为1年，部分省份也观察到2-3年周期性流行的特征。地区分布我国31个省（自治区、直辖市）均有HFMD发病。南部、东部省份年平均发病率高于其他省份。2008-2015年报告年平均发病率高于全国平均水平的省份为海南、广西、广东、浙江、上海、湖南、福建、北京、安徽和天津，年平均发病率在129/10万-423/10万之间；其他省份年平均发病率在31/10万-126/10万之间。人群特征 HFMD主要发生在

6、5岁以下儿童，占总病例数的90%。其中1岁组发病水平最高，年发病率可达3000/10万以上，2岁组次之，其发病率约2500/10万，年龄别发病率随年龄增长而下降，5岁组发病率约为500/10万。6月龄以下婴儿因母传抗体保护和暴露机会较少，其发病水平相对较低。病情严重程度（病死率、重症比例和重症死亡比例）随着年龄增长而下降，6月龄以下婴儿病情最重。HFMD发病率和病情严重程度均无明显的性别差异。传播方式、传染性和潜伏期 EV71主要通过接触病人的粪便、呼吸道分泌物(如打喷嚏喷的飞沫等)和疱疹液及被其污染的物品传播。病人和隐性感染者均可排出病毒，均可成为本病的传染源。出现症状前数天，病人血液、鼻咽

7、分泌物和粪便中均已存在病毒，因此，病人潜伏期也具有传染性。通常以发病后一周内传染性最强。有研究估计，HFMD暴发中，1个EV71感染HFMD病例可传染5.48个易感者。EV71相关HFMD潜伏期一般为3-7天。EV71防控难点肠道病毒分布广泛；不同型别间几乎没有交叉免疫保护，没有疫苗和特异性的治疗手段，每年的新生儿会积累成为易感人群；肠道病毒传播途径多，被感染者可长期传播病毒；公众对肠道病毒的防治认识不足，医护人员等对肠道病毒感染并发重症的认识不足，往往导致救治不及时；由于肠道病毒毒力、个体免疫反应、就诊时机及诊断处置等多种因素影响，难以完全避免肠道病毒感染并发重症的病例的死亡。非疫苗预防措施

8、保持良好的个人卫生。用清水和皂液洗手，特别是在接触口鼻前、进食前、如厕后、当手被水疱或呼吸道分泌物污染时（如咳嗽或打喷嚏后）。打喷嚏或咳嗽时用手绢或纸巾遮住口鼻，随后将纸巾包裹好丢入有盖得垃圾桶内。不要共用毛巾或其他个人物品。经常清洁和消毒常接触的物品表面（如家具、玩具和共用物品）和患者的分泌物、呕吐物或排泄物。避免与患者密切接触，如接吻、拥抱等。为防止把病毒传染给别人，患病的儿童应该避免上学（幼儿园）或参加集体活动。十五字方针 洗净手 喝开水 吃熟食 勤通风 晒衣被 EV71感染相关HFMD普通病例皮疹特征口腔粘膜出现散在疱疹，手、足和臀部出现斑丘疹、疱疹，疱疹周围可有炎性红晕，疱内液体较少

9、。部分病例皮疹表现不典型，如：单一部位出疹或仅表现为斑丘疹。EV71感染所致其他疾病 部分EV71感染病人表现为疱疹性咽峡炎，其特点是发热和口腔后部溃疡，包括前咽褶皱、小舌、扁桃体和软腭。EV71感染还可以表现为上呼吸道感染、肠胃炎和非特异性病毒疹，特别在幼儿中，还可以引起支气管哮喘恶化、支气管炎发作和肺炎。疱疹性咽峡炎疱疹性咽峡炎重症病例表现 神经系统：精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、谵妄甚至昏迷；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。查体可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失，巴氏征等病理征阳性。呼吸系统：呼吸浅促、呼吸困难或节律改变，口唇紫绀，咳白色、

10、粉红色或血性泡沫样痰液；肺部可闻及湿啰音或痰鸣音。循环系统：面色苍灰、皮肤花纹、四肢发凉，指(趾)发绀；出冷汗；毛细血管再充盈时间延长。心率增快或减慢，脉搏浅速或减弱甚至消失；血压升高或下降。早期识别重症 嗜睡惊跳精神差；高热呕吐手脚凉；抽搐瘫痪呼吸快 在Sarawak持续超过七年的多个流行期大型前瞻性临床研究中发现，10%-30%EV71感染HFMD住院儿童有神经系统并发症。脑干脑炎是最常见的表现，占神经系统并发症的58%，其次是无菌性脑膜炎（36%）以及脑干脑炎伴心肺功能不全（4%）。多数中枢神经系统受累患儿具有HFMD的典型特点，但小部分病例只有神经系统特征。与其他肠道病毒感染相比，肌阵

11、挛在EV71感染中更为常见，可能是神经系统受累的早期预警症状，特别是脑干受损。EV71感染引起的癫痫发作多见于2岁以下儿童，通常较短暂，神志恢复良好。诊断与治疗 EV71感染引起的有关症状为非特异性临床表现，需要通过实验室诊断来确定具体感染的病原种类。可通过采集患者粪便、咽拭子、疱疹液、肛拭子等标本，进行EV71病原学检测，也可通过血清学标本检测EV71 IgM阳性或恢复期血清中和抗体有4倍及以上升高，来确诊是否为EV71病毒感染引起的相关疾病。EV71感染目前尚无特异性治疗方法，以支持疗法为主。大多数患者为轻症，临床上表现为HFMD或者疱疹性咽峡炎，仅需对症治疗，自然病程1周左右，预后良好。

12、但少数病例神经系统受累，一旦并发神经源性肺水肿、肺出血、心肺衰竭，病死率很高，需要早期识别和及时采取针对性治疗措施。EV71疫苗研发进展 疫苗类型包括全病毒灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、DNA 疫苗、表位肽疫苗和重组病毒样颗粒（virus like particles，VLP）疫苗等。全病毒灭活疫苗的研发进展最快，全球已有 5 家企业或机构研发的EV71 疫苗进入临床试验阶段，新加坡1家疫苗完成期临床试验，台湾地区研发的疫苗进入期临床试验。中国医学科学院医学生物学研究所（以下简称昆明所）、北京科兴生物制品有限公司（以下简称北京科兴）、国药中生生物技术研究院有限公司和武汉生物制品研究所有限责

13、任公司（以下简称中生集团）等企业研发的EV71疫苗于2013年完成期临床试验。昆明所和北京科兴的EV71疫苗已于2015年12月获国家食品药品监督管理总局批准上市。疫苗免疫原性和保护效力 疫苗企业分别在广西和江苏开展了、期临床试验。结果显示，疫苗具有良好的免疫原性和保护效力。两剂次EV71疫苗接种后28天，血清抗体阳转率为88.1%-91.7%，对于EV71感染相关HFMD的保护效力在90%以上。受样本量限制，对EV71感染所致重症病例的保护效力尚缺乏准确估计。对CV-A16感染HFMD和其他肠道病毒感染HFMD无保护效力。不同基因型毒株的免疫原性研究结果显示，疫苗株对EV71不同基因型和亚型

14、具有交叉保护作用。由于临床试验阶段观察的是个体水平的直接保护效果，EV71疫苗在群体水平上的间接保护效果、总保护效果和综合保护效果尚需通过进一步研究进行评估。疫苗安全性临床研究数据显示，接种疫苗后的局部反应主要表现为接种部位红、硬结、疼痛、肿胀、瘙痒等，以轻度为主，持续时间不超过3天，可自行缓解。全身反应主要表现为发热、腹泻、食欲不振、恶心、呕吐、易激惹等，呈一过性。严重程度达到3级以上的所有症状（如发热、腹泻、恶心呕吐等）的发生率在疫苗接种组和对照组之间无显著性差异。结果表明EV71疫苗具有良好的安全性。由于上市前临床试验观察的疫苗接种者数量仅为数千人，该疫苗的罕见异常反应发生情况尚需要通过

15、上市后的安全性监测与评价获得。免疫持久性目前，尚缺乏可靠的免疫持久性研究数据。根据对期临床研究对象的跟踪观察，接种后56天到8个月，EV71中和抗体滴度有所下降，8-14个月抗体水平处于相对稳定状态，但抗体阳性率未见下降。免疫后两年的观察结果显示，中和抗体水平和临床保护效力仍然维持在较高水平。但利用期临床试验现场开展的跟踪观察，无法排除接种对象持续受到EV71病毒自然暴露的影响，因此，对EV71疫苗免疫持久性的准确评估尚需在上市应用后，通过科学设计和严格质量控制，进行观察和评价，以便为是否需要制定加强免疫程序提供依据。EV71疫苗使用建议：接种对象 根据现有数据，EV71母传抗体水平出生后逐渐

16、衰减，在婴儿5-11月龄时最低，而发病率最高的年龄组在1-2岁。因此，6月龄开始接种可及时为易感儿童提供保护。由于5岁以上儿童和成人的发病率很低，故可推测，5岁以上人群使用EV71疫苗，无论在个体层面还是群体层面，其公共卫生意义有限、成本效益欠佳。建议EV71疫苗接种对象为6月龄易感儿童，越早接种越好；鼓励在12月龄前完成接种程序，以便尽早发挥保护作用。对于5岁以上儿童，不推荐接种EV71疫苗。如今后疾病流行病学特征发生变化，出现大年龄组儿童发病率增高的趋势时，经科学评估后，再对接种对象做出评估和调整。不同厂家疫苗的接种年龄范围可参照相应产品疫苗说明书。接种方式 接种程序：基础免疫程序为2剂次

17、，间隔1个月。是否需要加强免疫，暂未确定。接种途径及剂量：上臂三角肌肌内注射。每次接种剂量为0.5ml。接种禁忌和慎用情况：已知对EV71疫苗任何一种成分过敏者，发热、急性疾病期患者及慢性疾病急性发作患者不得接种。下列情况应慎重考虑是否接种患有血小板减少症或者出血性疾病者，肌肉注射本疫苗可能会引起注射部位出血。正在接受免疫抑制治疗或免疫功能缺陷的患者，接种本疫苗产生的免疫应答可能会减弱。接种应推迟到治疗结束后或确保其得到了很好的保护。但对慢性免疫功能缺陷的患者，即使基础疾病可能会使免疫应答受限，也应推荐接种。未控制的癫痫患者和其他进行性神经系统疾病（如格林巴利综合征等）患者，应慎重考虑是否接种

18、该疫苗。其他禁忌和慎用情况可参考相应企业的疫苗说明书。注意事项同其它疫苗一样，接种EV71疫苗不一定产生100%的保护效果。接种前，需向接种对象监护人做出解释和说明。EV71疫苗可刺激机体产生针对EV71病毒的免疫力，用于预防EV71感染所致的HFMD和相关疾病，不能预防其他肠道病毒（包括CV-A16）感染所致的HFMD。接种EV71疫苗与注射人免疫球蛋白应至少间隔1个月，以免影响免疫效果。EV71疫苗应于28避光保存、运输，严禁冻结。疫苗开启后应立即使用。使用时应充分摇匀，如疫苗瓶有裂纹、标签不清或疫苗瓶内有异物等均不得使用。开启疫苗瓶和注射时，切勿使消毒剂接触疫苗。严禁血管内注射。接种EV

19、71疫苗时应备有肾上腺素等药物，以备偶发过敏反应时，用于急救。其他相关问题与其他疫苗同时接种：在临床试验阶段未进行EV71疫苗同期（先、后或同时）接种其他疫苗时，对疫苗免疫原性、安全性等相互影响的研究。由于尚无EV71疫苗与其他疫苗同时接种的相关数据，故现阶段暂不推荐EV71疫苗与其他疫苗同时接种，建议EV71疫苗与其他疫苗接种间隔2周以上。特殊人群接种：对于接受免疫抑制药物的儿童，免疫抑制剂、化疗药物、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒素类药物、皮质类固醇类药物等可能会降低机体对本疫苗的免疫应答。对于免疫缺陷儿童（亦包括HIV感染儿童），接种EV71疫苗的有效性和安全性尚无数据，可在评估儿童感染EV

20、71病毒风险后决定是否接种。不同企业疫苗的序贯接种：目前已上市企业的EV71疫苗均为两剂次接种程序，尚无使用不同企业疫苗进行序贯接种的免疫原性、安全性的研究数据。现阶段建议使用同一企业疫苗完成两剂次接种，暂不建议使用不同企业疫苗完成接种程序。暴露后预防：目前，尚无该疫苗在儿童暴露于EV71感染病例后紧急接种是否可以预防发病的数据，也无针对疫情暴发时开展群体性应急接种的效果评价数据。若发现儿童暴露后，家长希望为儿童接种EV71疫苗，应对其接种后的发病风险或偶合发病的可能性进行充分告知。目前，尚无法提出该疫苗用于群体性应急接种的建议。公众交流与信息传播HFMD是由多病原引起的症候群，但重症HFMD和相关死亡主要由EV71感染所致。EV71疫苗只对EV71感染引起的HFMD具有保护作用，不能预防CV-A16或其他型别肠道病毒引起的HFMD。在与儿童监护人和公众进行沟通交流时，要科学、客观地告知和解释疾病与疫苗保护效果的相关知识和信息。