中西医结合防治冠心病麝香保心丸研究进展

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1、复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院范维琥范维琥复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院麝香保心丸研究新进展麝香保心丸研究新进展34麝香保心丸研究进展麝香保心丸研究进展24临床应用研究临床应用研究14药物组方的探索和作用机制研究药物组方的探索和作用机制研究44心血管保护作用的临床探索心血管保护作用的临床探索复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院麝香保心丸所获奖项麝香保心丸所获奖项p国家首批中药保护品种p中国中药名牌产品p国家优质新产品p国家传统医药荣誉奖 p医药科技成果优秀奖 p医药管理局优质产品 p中药科学

2、技术进步奖 p中国中西医结合科技奖苏合香丸苏合香丸宋代太平惠民和剂局方古方13味药味药冠心苏合丸冠心苏合丸1974年朱砂（含硫化汞）朱砂（含硫化汞）青木香（含马兜铃酸）青木香（含马兜铃酸）苏冰滴丸苏冰滴丸1976年冰片含量高冰片含量高1979年价格高价格高药丸大药丸大人参苏合香丸人参苏合香丸麝香保心丸麝香保心丸现在2.85mm微粒丸微粒丸1981,正式上市，正式上市，扩大的临床疗效评扩大的临床疗效评估估1994,运动平板试运动平板试验、消心痛对照证验、消心痛对照证实麝香保心丸疗效实麝香保心丸疗效1995,明确麝香保明确麝香保心丸的内皮保护作心丸的内皮保护作用用1998,明确扩张冠明确扩张冠脉、

3、减少心梗面积脉、减少心梗面积和心室重构作用和心室重构作用2002,被证实为第被证实为第一个促进治疗性血一个促进治疗性血管新生的中成药管新生的中成药麝香保心丸药物组方的探索麝香保心丸药物组方的探索国家中药保密品种复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院药物作用特点药物作用特点 成分 中医功效心血管药理特点耐缺氧力血压心率冠脉流量心肌耗氧心收缩力君君药药麝香其味辛，性温，通行十二经，辛散温通，芳香走窜，故能开窍醒神、通经活络、消肿止痛，为治中风、痰厥、高热等证所致神昏不醒的主药。#臣臣药药人参提取物人参提取物源于人参，人参具有大补元气、益气生津之功。助君药益气扶正，补气固脱。#苏合香苏合香味甘、辛

4、，性温，辛散温通，芳香辟恶，有类似麝香的开窍作用，但药力较逊，能助君药加强芳香开窍之功。#佐佐药药牛黄清心、豁痰、开窍、凉肝、息风、解毒，用于热病神昏、中风痰迷、惊痫抽搐、癫痫发狂等#蟾酥蟾酥味甘、辛，性温，有毒，有解毒消肿、止痛开窍作用#肉桂味辛、甘，性大热，能补命门之火，有引火归元、益阳消阴之功#使使药药冰片味辛、苦，性微寒，辛散走窜，有类似麝香开窍醒神之功，但药力稍逊。功能清热止痛。#n温寒并用，以温为主。通补兼施，以补为辅温寒并用，以温为主。通补兼施，以补为辅n降低心率、降低心肌耗氧量的同时，提高心肌收缩力、提高心肌耐缺降低心率、降低心肌耗氧量的同时，提高心肌收缩力、提高心肌耐缺氧能力

5、，增加冠脉流量。对血压心率具有双向调节作用氧能力，增加冠脉流量。对血压心率具有双向调节作用国家医疗保险药品诠释(中药卷)P149-150复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院麝香保心丸多环节防治冠心病麝香保心丸多环节防治冠心病复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院n功能主治功能主治4芳香温通，益气强心；用于心芳香温通，益气强心；用于心肌缺血引起的心绞痛、胸闷及肌缺血引起的心绞痛、胸闷及心肌梗死心肌梗死-缓解心绞痛发作缓解心绞痛发作-预防心绞痛发作、提高稳定预防心绞痛发作、提高稳定性心绞痛病人的运动耐量，性心绞痛病人的运动耐量，改善生活质量改善生活质量

6、麝香保心丸临床应用指证麝香保心丸临床应用指证复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院麝香保心丸与硝酸酯类药物的临床疗效对比麝香保心丸与硝酸酯类药物的临床疗效对比l最快30秒起效，83.4%的病人在5分钟内症状缓解，作用时间长达6.4小时。P0.05王受益,戴瑞鸿,金椿.麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的临床观察.中国中西医结合杂志,1996,16(12):717-720复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院快速改善心肌缺血快速改善心肌缺血-扩张冠状动脉作用扩张冠状动脉作用张高峰,王受益,戴瑞鸿.麝香保心丸对大鼠离体主动脉环的药理作用.中国新药与临床杂志,1998,17(6):339-341麝香保心

7、丸水溶液的浓度梯度小麝香保心丸水溶液的浓度梯度小 大大l快速扩张冠状动脉，低浓度时直接扩张，高浓度时呈内皮依赖性扩张。复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院预防心绞痛发作预防心绞痛发作MetaMeta分析分析复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院长期服用治疗稳定性心绞痛长期服用治疗稳定性心绞痛n200名冠心病稳定性心绞痛患者n随机、非盲对照临床试验n麝香保心丸组（常规冠心病药物治疗的基础上加用麝香保心丸2丸/次，3次/日，至少6月）和对照组（常规冠心病药物治疗）n 中位随访时间为2.25年（范围0.62.75年）n长期服用麝香保心丸（至少6月）可明显减少心绞痛及部分其他临床事件的发生，减少

8、硝酸酯类药物的使用量。复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院长期服用治疗稳定性心绞痛长期服用治疗稳定性心绞痛复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院提高稳定性心绞痛病人的运动耐量提高稳定性心绞痛病人的运动耐量l112例稳定性心绞痛患者，服药2周王受益 戴瑞鸿等，人工麝香保心丸治疗冠心病心绞痛112例临床观察中国中西医结合杂志 1998.04.20;18(4):204-207复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院l麝香保心丸治疗后增加心肌灌注麝香保心丸治疗后增加心肌灌注 罗海明，戴瑞鸿等。麝香保心丸改善心肌缺血作用的核心脏影像学研究，中国中西医结合杂志1996,16(6):325-5 心肌影

9、像学实验心肌影像学实验SPECTSPECT复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院麝香保心丸安全性评价麝香保心丸安全性评价-1-1上市后临床安全性评价（上市后临床安全性评价（PMSPMS）n麝香保心丸于麝香保心丸于19811981年正式被批准上市，用于临床治疗，累年正式被批准上市，用于临床治疗，累计已有计已有80008000万人次使用万人次使用n根据上市以来的临床观察荟萃分析（根据上市以来的临床观察荟萃分析（MetaMeta分析），分析），25772577例例临床病例未见严重不良反应临床病例未见严重不良反应周贤刚;王宏伟;余广彬，麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的Meta-分析，中成药 2004.1

10、2.15;26(S:S):1-6 复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院麝香保心丸安全性评价麝香保心丸安全性评价-2-2前瞻性临床研究前瞻性临床研究n麝香保心丸麝香保心丸 2 2粒粒tidtid口服治疗（口服治疗（6 6个月）对血常规指标无不良个月）对血常规指标无不良影响影响王丽洁;罗心平等，冠心病稳定性心绞痛患者长期应用麝香保心丸的临床耐受性与安全性评价，中国中西医结合杂志 2008;28(5):399-401复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院麝香保心丸安全性评价麝香保心丸安全性评价-3-3前瞻性临床研究前瞻性临床研究n麝香保心丸麝香保心丸2 2粒粒tidtid口服治疗（口服治疗（6

11、 6个月）对肝肾功能无不良影响个月）对肝肾功能无不良影响王丽洁;罗心平等，冠心病稳定性心绞痛患者长期应用麝香保心丸的临床耐受性与安全性评价，中国中西医结合杂志 2008;28(5):399-401复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院麝香保心丸安全性评价麝香保心丸安全性评价-4-4n麝香保心丸安全性高，不良反应少。舌下含服者偶有麻舌感麝香保心丸安全性高，不良反应少。舌下含服者偶有麻舌感n国家不良反应监测中心报告显示：麝香保心丸国家不良反应监测中心报告显示：麝香保心丸未见未见过敏反应、过敏反应、消化道出血、血小板减少、糜烂性胃炎、诱发青光眼、昏厥等消化道出血、血小板减少、糜烂性胃炎、诱发青光眼

12、、昏厥等不良反应不良反应n孕妇禁用孕妇禁用n过敏性体质慎用过敏性体质慎用复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院麝香保心丸合并用药情况麝香保心丸合并用药情况 入组时入组时6 6个月随访个月随访研究结束时研究结束时对照组对照组麝香麝香保心丸组保心丸组对照组对照组麝香麝香保心丸组保心丸组对照组对照组麝香麝香保心丸组保心丸组抗血小板类抗血小板类777776767474757578787676ACEI/ARBACEI/ARB类类555552525050494946464545受体阻断剂受体阻断剂404039393838363635353838他汀类他汀类464648484242434333333535

13、钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂373739393333343430303131硝酸酯类硝酸酯类2929 3030*2424 1717*27272121利尿剂利尿剂5 56 66 66 69 97 7洋地黄类洋地黄类3 32 23 32 26 64 4200名冠心病稳定性心绞痛患者复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院麝香保心丸研究进展麝香保心丸研究进展复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院改善血管内皮功能，抑制动脉粥样硬化改善血管内皮功能，抑制动脉粥样硬化稳定性心绞痛患者，稳定性心绞痛患者，8080例例正常对照组（正常对照组（4040例）：常规治疗；例）：常规治疗；麝香保心丸组（麝香保心丸组（4

14、040例）：常规治疗麝香保心丸例）：常规治疗麝香保心丸 2 2粒粒tidtid（至少（至少6 6个月）个月）随访随访3 3个月、个月、6 6个月、个月、1818个月个月内皮依赖性舒张功能（内皮依赖性舒张功能（FMDFMD）增强）增强 P0.05P0.05一氧化氮（一氧化氮（NONO）水平增高）水平增高n随访期间麝香保心丸组随访期间麝香保心丸组FMDFMD、NONO、NOSNOS、SODSOD、ETET均较对照组改善均较对照组改善内皮依赖性舒张功能（FMD）一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）、超氧化物歧化酶（SOD）、内皮素（ET）王丽洁、罗心平等，长期口服麝香保心丸改善冠心病病人血管内皮

15、功能的临床研究，中西医结合心脑血管病杂志，2008;6(2):129-131复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院麝香保心丸保护内源性一氧化氮麝香保心丸保护内源性一氧化氮罗心平等，麝香保心丸对高脂血症兔动脉壁一氧化氮代谢影响的研究，中国中西医结合杂志 1998；18（suppl）：3638新西兰兔实验，时间八周新西兰兔实验，时间八周正常对照组：喂饲基础颗粒饲料；正常对照组：喂饲基础颗粒饲料；高脂血症对照组：喂饲高脂饲料高脂血症对照组：喂饲高脂饲料麝香保心丸组：喂饲高脂饲料及麝香保心丸麝香保心丸组：喂饲高脂饲料及麝香保心丸eNOSeNOS mRNA mRNAeNOSeNOS活力活力正常对照组正

16、常对照组高脂模型组高脂模型组麝香保心丸组麝香保心丸组P0.05P0.052 23.553.552.412.413.943.941.61.61.31.30 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 44.54.526.9526.9513.513.520.9420.940 05 510101515202025253030eNOeNO代谢产物代谢产物复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院对动脉粥样硬化早期的作用对动脉粥样硬化早期的作用n植物血凝素样氧化低密度脂蛋白受体植物血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1-1（LOX-1LOX-1）的表达）的表达是血管内皮细胞出现功能异

17、常的最早期标志，在粘附分子是血管内皮细胞出现功能异常的最早期标志，在粘附分子的产生及的产生及ASAS的形成中起重要作用。的形成中起重要作用。复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院对动脉粥样硬化早期的作用对动脉粥样硬化早期的作用n研究发现麝香保心丸组的研究发现麝香保心丸组的LOX-1LOX-1的表达明显低于单纯高脂组水平。表明的表达明显低于单纯高脂组水平。表明麝香保心丸有保护内皮细胞，抑制早期动脉硬化的作用。麝香保心丸有保护内皮细胞，抑制早期动脉硬化的作用。n观察指标：观察指标：n血脂代谢血脂代谢n免疫组织：免疫组织：LOX-1LOX-1nPCRPCR：LOX-1LOX-1基因表达基因表达LO

18、X-1LOX-1实时定量实时定量PCR PCR 分析分析董波等，麝香保心丸对实验性动脉粥样硬化兔LOX-1蛋白及基因表达的影响，上海中医药大学学报 2008；22（2）：4345复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院关注机体自身修复关注机体自身修复n血管新生是慢性炎症反应的重要组成部分和自血管新生是慢性炎症反应的重要组成部分和自然反应，是一种对缺氧缺血损伤的代偿机制。然反应，是一种对缺氧缺血损伤的代偿机制。在冠心病的二级预防中，应当更关注对于这一在冠心病的二级预防中，应当更关注对于这一自然过程的调节。自然过程的调节。n中国哲学（中医理论）：天人合一中国哲学（中医理论）：天人合一 控制外来致病

19、因素控制外来致病因素调动内在修复机制调动内在修复机制复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院促进鸡胚绒毛尿囊膜（促进鸡胚绒毛尿囊膜（CAM)CAM)的血管生成作用的血管生成作用（加有生理盐水的（加有生理盐水的CAMCAM）（加有麝香保心丸的（加有麝香保心丸的CAMCAM）汪珊珊，李勇等。麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用，中国中西医结合杂志2003,23(2)复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院麝香保心丸促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞管腔结构形成麝香保心丸促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞管腔结构形成（生理盐水对照组细胞）（麝香保心丸组细胞）促进体外培养的内皮细

20、胞形成管腔结构促进体外培养的内皮细胞形成管腔结构汪珊珊，李勇等。麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用，中国中西医结合杂志2003,23(2)复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院10例病人（例病人（CAG或或OMI），），麝香保心丸长期治疗后对心肌灌注麝香保心丸长期治疗后对心肌灌注/代谢的改善代谢的改善心肌影像学实验心肌影像学实验PETPET服药前服药前PET心肌扫描心肌扫描 6月时月时PET心肌扫描心肌扫描罗海明，戴瑞鸿等。麝香保心丸改善心肌缺血作用的核心脏影像学研究，中国中西医结合杂志1996,16(6):325-5 复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院 所

21、有药物都减少斑块内所有药物都减少斑块内CD34CD34阳性面积阳性面积 辛伐他汀组辛伐他汀组vsvs 对照组对照组 P0.01P0.01 红景天组红景天组vsvs 对照组对照组 P0.01P0.01 麝香保心丸组麝香保心丸组 vsvs对照组对照组 P0.01P0.01 所有药物都减少斑块内所有药物都减少斑块内VEGFVEGF阳性面积阳性面积 辛伐他汀组辛伐他汀组vsvs 对照组对照组 P0.01P0.01 红景天组红景天组vsvs 对照组对照组 P0.01P0.01 麝香保心丸组麝香保心丸组 vsvs对照组对照组 P0.01P0.01促血管新生中药对斑块内新生血管的影响促血管新生中药对斑块内新

22、生血管的影响复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院 对照组斑块对照组斑块 红景天组斑块红景天组斑块 麝香保心丸组斑块麝香保心丸组斑块MMP-3 MMP-3 免疫组化染色免疫组化染色 MMP-3 MMP-3 免疫组化染色免疫组化染色 MMP-3 MMP-3 免疫组化染免疫组化染促血管新生中药对斑块稳定性的影响促血管新生中药对斑块稳定性的影响放大放大250250倍倍复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院各药物都减少斑块内各药物都减少斑块内MMP-3面积面积 辛伐他汀组辛伐他汀组vs 对照组对照组 P0.01红景天组红景天组vs 对照组对照组 P0.01 麝香保心丸组麝香保心丸组 vs对照组对照

23、组 P0.01促血管新生中药对斑块稳定性的影响促血管新生中药对斑块稳定性的影响复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院l在同一动物双模型（同时有心肌缺在同一动物双模型（同时有心肌缺血和动脉粥样斑块）发现：血和动脉粥样斑块）发现：l麝香保心丸麝香保心丸促进促进缺血心肌血管新生缺血心肌血管新生l麝香保心丸麝香保心丸抑制抑制斑块血管新生斑块血管新生李天奇、范维琥等，麝香保心丸和辛伐他汀对兔股动脉粥样硬化斑块稳定性的影响，中华老年心脑血管病杂志2006;8(5):296-299促进治疗性血管新生的双向调节作用促进治疗性血管新生的双向调节作用复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院促血管新生中药对肿瘤细

24、胞的影响促血管新生中药对肿瘤细胞的影响n中医药对于机体自身的调节双向性中医药对于机体自身的调节双向性n麝香保心丸对人结肠癌细胞麝香保心丸对人结肠癌细胞LoVoLoVo分泌分泌bFGFbFGF和细胞周期无影响和细胞周期无影响复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院心血管保护作用的临床探索心血管保护作用的临床探索 减少心血管事件减少心血管事件复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院曾群英，王礼春等。急性冠脉综合征早期应用麝香保心丸临床疗效及安全性研究，中西医结合心脑血管病杂志2003,4 预防急性冠脉综合症预防急性冠脉综合症减少危险事件减少危险事件复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院治疗稳定性

25、心绞痛减少危险事件治疗稳定性心绞痛减少危险事件复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院治疗稳定性心绞痛减少危险事件治疗稳定性心绞痛减少危险事件复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院n8 8批号共批号共1313个样品，测定个样品，测定HPLC/ELSDHPLC/ELSD指纹图谱相似度高，指纹图谱相似度高，可确保不同批次的麝香保心丸有效成分稳定可确保不同批次的麝香保心丸有效成分稳定不同批次产品指纹图谱相似度高不同批次产品指纹图谱相似度高批次相似度批次相似度200001030.9720302040.925200006010.9590308050.975200

26、010010.9470407090.9812000106010.9610401090.9590201030.9420506060.9720206020.9800601090.959复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院ab蟾酥体内药代动力学研究蟾酥体内药代动力学研究麝香保心丸安全性研究麝香保心丸安全性研究n蟾酥单体和蟾酥提取物的半衰期都很短，体内不易产生蓄积，避免了不良反应蟾酥单体和蟾酥提取物的半衰期都很短，体内不易产生蓄积，避免了不良反应n地高辛消除半衰期为地高辛消除半衰期为3636小时小时n大鼠静注（大鼠静注（1 mg/kg1 mg/kg）和口服（）和口服（20 20 mg/kgmg/k

27、g）后药时曲线图）后药时曲线图 n脂蟾毒配基脂蟾毒配基(a)(a)华蟾毒精华蟾毒精(b)(b)蟾毒蟾毒他灵他灵(c)(c)C 复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院麝香保心丸用药建议麝香保心丸用药建议服药服药方式方式急救治疗急救治疗疗程治疗疗程治疗长期治疗长期治疗预防、急救预防、急救三个月疗程三个月疗程至少一年以上至少一年以上适用人群适用人群1.胸闷、心绞痛急性发作时。1.有胸闷、心绞痛发作史。1.有心肌梗死发史 2.年长者在爬山、登楼、乘飞机等运动超负荷或情绪激动情况下。2.冠心病合并高血压、高血脂、糖尿 病、脑血管疾病患者（尤其在冬春、夏秋季节交替时）2.有长期、频繁心绞痛发作史服药方法服药方法2-4粒，舌下即刻含服一日3次，每次2粒，口服。胸闷、气急等症状未缓解可以在5分钟内重复服用一次极小部分有胃肠道反应者，建议饭后服用或舌下含服。用药疗程用药疗程即刻服用即刻服用服用三个月以上服用三个月以上至少服用一年以上至少服用一年以上复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院