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1、第十章第十章 生理药物代谢生理药物代谢动力学模型及其实践动力学模型及其实践汇报人：罗晴123整体生理药物代谢动力学模型整体生理药物代谢动力学模型的建立的建立第一节第一节 概述概述 生理上Bellman等提出的由毛细血管、细胞和等提出的由毛细血管、细胞和细胞间隙构成的能够解析的模型细胞间隙构成的能够解析的模型,并将并将该模型用于化疗药物的研究中。该模型用于化疗药物的研究中。Theorell 提出了提出了PBPK model 数学模型与生物系统结合数学模型与生物系统结合发展发展 Bischoff 等根据解剖学特性知识，在模型等根据解剖学特性知识，在模型中将各组织器官用血流流向网络加以连接。中将各组
2、织器官用血流流向网络加以连接。1966房室建立依据房室建立依据生理学、解剖学参数生理学、解剖学参数生化参数生化参数 药物热力学性质药物热力学性质 药物与机体相互作用的性质药物与机体相互作用的性质 定量地描述病定量地描述病理、生理参数理、生理参数变化对药物处变化对药物处置的影响置的影响预测药物在人体预测药物在人体血液及组织中的血液及组织中的浓度浓度预测任何组织器官中药物浓预测任何组织器官中药物浓度及代谢产物的经时过程度及代谢产物的经时过程应用应用1 23整体生理药物代谢动力学模型整体生理药物代谢动力学模型的建立的建立药量变化速率药量变化速率=进入速率进入速率-输出速率输出速率-消除速率消除速率+
3、合成速率合成速率基于生理特性的组织房室模型毛细血管膜的通透性成为药物进入组织毛细血管膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。如脑、睾丸等的主要限制因素。如脑、睾丸等药物进入组织中的速率主要受组织血流灌药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制注速率的控制。血流灌注速率限制性血流灌注速率限制性(perfusion-rate limited)模型模型膜限制性膜限制性(membrane limited)模型模型目录页胆汁清除肝清除肾清除一、药物清除模型及清除率一、药物清除模型及清除率过渡页胆汁清除肝清除肾清除胆汁清除肝清除肾清除胆汁清除肝清除肾清除1肝清除和肝清除率肝清除率肝清除率低摄取高摄
4、取低摄取高摄取当Q Clint时当QClint时：充分搅拌模型平行管模型ClQf ClQ ClQuintintClQ f ClQ f Clf Cluuuintintint表10-1 列举了几种高摄取、中等摄取和低摄取的药物胆汁清除肝清除肾清除1肝清除和肝清除率低摄取（E0.3）中摄取(0.3E0.7)卡马西平(carbamazepine)阿司匹林(aspirine)普萘洛尔安定(diazepam)奎尼丁(quinidine)可卡因(cocaine)萘普生(naproxen)可待因(codeine)去甲丙咪嗪(desipramine)硝基安定(nitrozepam)尼非地平(nifedipine
5、)利多卡因苯妥因(phenytion)派替啶(pethidine)苯巴比妥(Phenobarbital)吗啡(morphine)茶碱(theophylline)尼古丁(nicotine)水杨酸(salicylicacid)硝酸甘油(nitroglycerin)华法林(warfarin)维拉帕咪(verapamil)普鲁卡因胺(procainamide)镇痛新(pentazocine)甲磺丁脲（tolbutamide）胆汁清除肝清除肾清除2药物肝脏首过效应（firstpasseffect）过渡页胆汁清除肝清除肾清除胆汁清除肝清除肾清除胆汁清除肝清除肾清除胆汁清除胆汁清除有较大的分子量有较大的分子
6、量 药物是主动分泌的药物是主动分泌的 药物有较大的极性药物有较大的极性 高胆汁清除高胆汁清除药物特点药物特点 药物在小鼠、大鼠药物在小鼠、大鼠、犬中排泄能力强、犬中排泄能力强 在兔、豚鼠、猴和在兔、豚鼠、猴和人中排泄能力弱人中排泄能力弱 种属差异 过渡页胆汁清除肝清除肾清除胆汁清除肝清除肾清除胆汁清除肝清除肾清除二、分布二、分布Kp稳态分布容积稳态分布容积 VT,ss组织中药物速组织中药物速率变化率变化非消除性组织非消除性组织消除性组织消除性组织 KCCCCpTssinssTssoutss,VV KTssTp,VV KETssTp,()1TTTinToutdCVdtQ CQ C组织250g大鼠
7、70kg人体积QTKpVT,ssT体积QTVT,ssTmlML/minml/gmlminLL/minLmin脑1.21.10.780.90.851.50.761.171.54肺1.244.51.792.10.051.26.332.150.34心1.04.22.182.20.520.30.240.652.73肝11.014.71.9419.61.451.51.582.811.84胃肠11.012.02.1824.02.002.41.205.234.36肾2.011.43.255.30.570.31.240.800.79肌肉125.06.81.74217.531.9930.03.052.2017.
8、40皮肤43.84.51.2655.212.267.801.959.835.04脂肪10.01.80.989.85.4412.20.2611.9645.98动脉血6.81.80静脉血13.63.60fuClint,肝,ml/min1.330.054fuClint,肾,ml/min2.510.266表 10-2.乙酰普鲁卡因胺在大鼠和人组织中分布平衡时间（tss）、分布容积（VT,ss）引自刘晓东等,中国药理学报,1992,13:97-103 二、分布二、分布药物的清除率药物的清除率其他参数其他参数Kp值测定值测定生理学和解剖学参生理学和解剖学参数数文献查得：组织大小文献查得：组织大小VT和血流
9、灌注速率和血流灌注速率QT实验方法测定实验方法测定DATA ACCESSIBILITYINTELLIGENCEACCURATEPRECISION,DETAIL生理学和解剖学参数生理学和解剖学参数其他方法其他方法稳态给药法稳态给药法面积法面积法DATA ACCESSIBILITYINTELLIGENCEACCURATEPRECISION,DETAIL方法方法非消除性组织非消除性组织 消除性组织消除性组织 稳态给药方法 面积法 其它方法 Kp值测定值测定KCCpTssAss,KCCEpT ssA ss,/()1KAUCAUCpTAKAUCAUCEpTA/()1KCCKkp appT iApzT,/
10、1对于大多数药物来说，kTz,则：Kp,app=Kp DATA ACCESSIBILITYINTELLIGENCEACCURATEPRECISION,DETAIL体外肝微粒体酶促反应求算酶活性参数（体外肝微粒体酶促反应求算酶活性参数（Vmax、Km）,从而求从而求算内在清除率算内在清除率(Clint=Vmax/Km)离体肝脏或肾脏灌流技术离体肝脏或肾脏灌流技术,测得摄取率测得摄取率(E)利用口服药物的绝对生物利用度利用口服药物的绝对生物利用度,求得肝摄取率求得肝摄取率E利用静注射给药后，分析不同时间血浆中药物浓度和尿药排泄分利用静注射给药后，分析不同时间血浆中药物浓度和尿药排泄分数，进而求得肾
11、脏清除率和肝脏的清除率数，进而求得肾脏清除率和肝脏的清除率利用动物种属间比利用动物种属间比放放关系求算另一种属的参数关系求算另一种属的参数DATA ACCESSIBILITYINTELLIGENCEACCURATEPRECISION,DETAIL其他参数其他参数血浆蛋白结合率和血浆蛋白结合率和游离分数游离分数透析平衡法、超滤法透析平衡法、超滤法概述概述1药物在组织中的命运药物在组织中的命运2整体生理药物代谢动力学模型的建立整体生理药物代谢动力学模型的建立3整体生理药物代整体生理药物代谢动力学模型谢动力学模型物质平衡方程物质平衡方程收集资料收集资料模型的验证模型的验证和修订和修订组织中药物组织中
12、药物浓度预测浓度预测解剖学解剖学生理、生化生理、生化药物热力学方面药物热力学方面收集资收集资料料转运与转化转运与转化药物理化性质药物理化性质一、收集资料一、收集资料二、整体生理药物代谢动力学模型二、整体生理药物代谢动力学模型三、物质平衡方程三、物质平衡方程TTTATTV dCdtQ CQ CKp VViiVV dCdtQCi KQCg tmax,LVLSGALLLGGGSSSuiLLm iuLLV dCLdtQQQCQ CKQ CKQ CKf VCKKf CK四、组织中药物浓度预测四、组织中药物浓度预测图 10-6.250 g 大鼠静脉注40 mg/kg 乙酰普鲁卡因后组织中药物浓度模拟值与实测值(引自刘晓东等，中国药理学报,1992,13:97-103)
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