横纹肌溶解和急性肾损伤

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1、横纹肌溶解和急性肾损伤一、横纹肌溶解一、横纹肌溶解 （一）定义：电解质、肌红蛋白和其他肌浆蛋白一）定义：电解质、肌红蛋白和其他肌浆蛋白（例如肌酸激酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶、丙氨酸（例如肌酸激酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶）等肌细胞内氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶）等肌细胞内容物渗漏到循环中。容物渗漏到循环中。（二）主要类型和常见原因类型类型常见原因常见原因创伤创伤挤压综合症挤压综合症用力用力剧烈运动、抽搐、酒精戒断综合症剧烈运动、抽搐、酒精戒断综合症肌肉缺氧肌肉缺氧长时间制动或意识丧失期间，肢体受到头部或躯干的压迫，大动脉长时间制动或意识丧失期间，肢体受到头部或躯干

2、的压迫，大动脉阻塞阻塞遗传缺陷遗传缺陷糖酵解或糖原分解障碍：磷酸酸化酶（糖原贮积症糖酵解或糖原分解障碍：磷酸酸化酶（糖原贮积症型）、磷酸果型）、磷酸果糖激酶（糖原贮积症糖激酶（糖原贮积症型）、磷酸化酶激酶（糖原贮积症型）、磷酸化酶激酶（糖原贮积症型）型）、磷酸甘油酸激酶（糖原贮积症磷酸甘油酸激酶（糖原贮积症型）、磷酸甘油酸变位酶（糖原贮型）、磷酸甘油酸变位酶（糖原贮积症积症型）型）、乳酸脱氢酶（糖原贮积症、乳酸脱氢酶（糖原贮积症型）型）脂质代谢障碍：肉毒碱棕榈酰转移酶脂质代谢障碍：肉毒碱棕榈酰转移酶、长链酰基、长链酰基-CoA脱氢酶、脱氢酶、短链短链L-3-羟酰羟酰-CoA脱氢酶、中链酰基脱氢

3、酶、中链酰基-CoA脱氢酶、极长链酰基脱氢酶、极长链酰基-CoA脱氢酶、中链脱氢酶、中链3-酮酰酮酰-CoA硫解酶硫解酶线粒体障碍：琥珀酸脱氢酶、细胞色素线粒体障碍：琥珀酸脱氢酶、细胞色素c氧化酶、辅酶氧化酶、辅酶Q10磷酸戊糖途径：葡萄糖磷酸戊糖途径：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶嘌呤核苷循环：肌腺苷酸脱氨酶嘌呤核苷循环：肌腺苷酸脱氨酶 感染感染甲型和乙型流感病毒、柯萨奇病毒、甲型和乙型流感病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、原病毒、原发性人类免疫缺陷病毒、军团菌属。发性人类免疫缺陷病毒、军团菌属。化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌（化脓性肌炎）、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌（化脓性肌炎）、梭菌属。梭菌

4、属。体温改变体温改变中暑、恶性高热、神经阻滞性恶性综合征、中暑、恶性高热、神经阻滞性恶性综合征、低体温低体温代谢和电解质代谢和电解质紊乱紊乱低钾血症、低磷酸盐血症、低钙血症、非低钾血症、低磷酸盐血症、低钙血症、非酮症性高渗性疾病、糖尿病酮症酸中毒酮症性高渗性疾病、糖尿病酮症酸中毒药物和毒素药物和毒素降脂药物（贝特类、他汀类）酒精、海洛降脂药物（贝特类、他汀类）酒精、海洛因、可卡因因、可卡因特发性（有时特发性（有时复发）复发）（三）发病机制（三）发病机制n直接损伤肌纤维膜（如创伤）直接损伤肌纤维膜（如创伤）n肌细胞内肌细胞内ATP耗竭耗竭 ATP耗竭耗竭调控肌浆内钙水平的各种泵、通道、交换因子调

5、控肌浆内钙水平的各种泵、通道、交换因子的功能受损的功能受损肌浆内钙持续增多肌浆内钙持续增多肌肉持续性收缩和能量肌肉持续性收缩和能量耗竭、钙依赖性中性蛋白酶和磷脂酶类活化耗竭、钙依赖性中性蛋白酶和磷脂酶类活化肌纤维蛋白、肌纤维蛋白、细胞骨架蛋白、膜蛋白被破坏细胞骨架蛋白、膜蛋白被破坏肌纤维内容物被溶酶体消肌纤维内容物被溶酶体消化化肌纤维网崩解，肌细胞解体肌纤维网崩解，肌细胞解体n缺血再灌注缺血再灌注n潜入受损肌肉的中性粒细胞导致的炎症潜入受损肌肉的中性粒细胞导致的炎症 （其中后两项是创伤时导致横纹肌溶解的其它原因）（其中后两项是创伤时导致横纹肌溶解的其它原因）肾脏内血管收缩、肾小管直接损肾脏内血

6、管收缩、肾小管直接损伤、缺血性损伤和肾小管阻塞都伤、缺血性损伤和肾小管阻塞都起作用。起作用。血管收缩机制血管收缩机制：1、肌肉受损后体液渗出，血容量不足，RAS、SNS系统激活，ADH释放，其他炎性介质如ET1，TNF等促进血管收缩。2、肾微循环中NO被肌红蛋白清除导致扩血管物质不足。收缩血管物质增加和扩张血管物质减少导致肾动脉收缩引起肾脏供血不足。肾小管阻塞作用：肾小管阻塞作用：酸性尿条件下肌红蛋白与Tamm-Horsfall蛋白结合阻塞远端肾小管。直接损伤机制直接损伤机制：肌红蛋白含有氧化亚铁Fe2+，在体内很快被氧化为氧化铁Fe3+，从而产生一种羟自由基，自由基导致细胞损伤。肌红蛋白本身

7、可能有过氧化物酶样的活性，导致生物分子氧化。主要发生在远端肾小管。（四）肌肉组织标本的组织病理改变（四）肌肉组织标本的组织病理改变 无无论何种原因所致，在横纹肌溶解急性发论何种原因所致，在横纹肌溶解急性发 作期作期或发作后早期，标本有可能看似正常，或除坏死或发作后早期，标本有可能看似正常，或除坏死以外无特异性改变（如以外无特异性改变（如图图1）在在发生临床事件后数周或数月对肌肉标本进行发生临床事件后数周或数月对肌肉标本进行组化、免疫组化和线粒体呼吸链检查，有可能做组化、免疫组化和线粒体呼吸链检查，有可能做出特异性诊断（如出特异性诊断（如图图2、图图3、图图4）（五）临床表现（五）临床表现n大块

8、坏死表现为肢体无力、肌痛、肿胀、无血尿大块坏死表现为肢体无力、肌痛、肿胀、无血尿性肉眼色素尿，是创伤性和非创伤性横纹肌溶解性肉眼色素尿，是创伤性和非创伤性横纹肌溶解共有的特性。无论何种原因所致，急性肾损伤都共有的特性。无论何种原因所致，急性肾损伤都是严重横纹肌溶解的一个潜在并发症。是严重横纹肌溶解的一个潜在并发症。n不太严重的横纹肌溶解类型，慢性或间歇性肌肉不太严重的横纹肌溶解类型，慢性或间歇性肌肉破坏的情况下，症状通常较少且没有肾功能衰竭。破坏的情况下，症状通常较少且没有肾功能衰竭。二、横纹肌溶解诱发的二、横纹肌溶解诱发的 急性肾损伤急性肾损伤 肌红蛋白肌红蛋白 急性肾损伤的元凶急性肾损伤的

9、元凶（一）流行病学（一）流行病学n美国所有急性肾损伤病例中大约美国所有急性肾损伤病例中大约7%10%为横纹肌溶解导为横纹肌溶解导致致n横纹肌溶解病例中急性肾损伤的发生率难以确定。横纹肌溶解病例中急性肾损伤的发生率难以确定。梅梅利等的一项研究显示在利等的一项研究显示在475例横纹肌溶解症的住院病人例横纹肌溶解症的住院病人中急性肾损伤的发生率是中急性肾损伤的发生率是46%，且使用违禁药品或滥用酒，且使用违禁药品或滥用酒精者以及发生创伤者中的急性肾损伤发生率，高于肌肉病精者以及发生创伤者中的急性肾损伤发生率，高于肌肉病患者中的发生率，而且有一种以上已识别原因者中的发病患者中的发生率，而且有一种以上已

10、识别原因者中的发病率尤其高。率尤其高。（二）发病机制（二）发病机制 横纹肌溶解损害肾小球滤过率的确切机制不明，实验证据提示，肾内横纹肌溶解损害肾小球滤过率的确切机制不明，实验证据提示，肾内血管收缩、肾小管直接损伤和缺血性损伤、肾小管阻塞都起作用。血管收缩、肾小管直接损伤和缺血性损伤、肾小管阻塞都起作用。横纹肌溶解横纹肌溶解 体液被隔离在体液被隔离在 肌红蛋白进入循环中肌红蛋白进入循环中 受损肌肉中受损肌肉中 肌红蛋白相关肌红蛋白相关 Tamm-horsfall 血容量不足血容量不足 性氧化损伤性氧化损伤 蛋白蛋白-肌红蛋白管型肌红蛋白管型 SNS、ADH、RAS活化活化 肾血管收缩肾血管收缩

11、血管收缩物质增多血管收缩物质增多 扩张物质减少扩张物质减少 缺血缺血 肾损伤肾损伤酸性尿酸性尿（三）肾脏表现（三）肾脏表现1、血清肌酸激酶升高、血清肌酸激酶升高n无明确的血清肌酸激酶阈值来判断急性肾损伤的危险，肌酸激酶峰值无明确的血清肌酸激酶阈值来判断急性肾损伤的危险，肌酸激酶峰值与急性肾损伤的发生率之间或肌酸激酶与血清肌酐峰值之间存在很弱与急性肾损伤的发生率之间或肌酸激酶与血清肌酐峰值之间存在很弱的相关性。的相关性。n入院时肌酸激酶水平入院时肌酸激酶水平1500020000U/L时，横纹肌溶解患者发生急时，横纹肌溶解患者发生急性肾损伤的危险通常较低。性肾损伤的危险通常较低。n同时存在脓毒症、

12、脱水和酸中毒等情况时，肌酸激酶值可能低至同时存在脓毒症、脱水和酸中毒等情况时，肌酸激酶值可能低至5000U/L。n有肌营养不良、炎性肌病等慢性肌病的病人发生横纹肌溶解时很少发有肌营养不良、炎性肌病等慢性肌病的病人发生横纹肌溶解时很少发生急性肾损伤，除非有叠加事件。另外，这种病人可能出现血浆肌红生急性肾损伤，除非有叠加事件。另外，这种病人可能出现血浆肌红蛋白浓度中度升高但肌红蛋白尿不明显。蛋白浓度中度升高但肌红蛋白尿不明显。2、肌红蛋白尿、肌红蛋白尿n肌红蛋白尿只发生在横纹肌溶解时肌红蛋白尿只发生在横纹肌溶解时n肌红蛋白肌红蛋白 17.8-kDa，深红色，能自由经肾小球滤过，通，深红色，能自由经

13、肾小球滤过，通 过胞饮过胞饮作用进入肾小管上皮细胞被代谢。作用进入肾小管上皮细胞被代谢。肌红蛋白超过肌红蛋白超过0.51.5mg/dl的肾阈时，尿中才会出现肌的肾阈时，尿中才会出现肌红蛋白。红蛋白。不是所有横纹肌溶解都伴有肌红蛋白尿。不是所有横纹肌溶解都伴有肌红蛋白尿。用测试片进行尿液检查，这是一种检查每微升尿液中红细胞数的半定量试用测试片进行尿液检查，这是一种检查每微升尿液中红细胞数的半定量试验，结果范围从验，结果范围从+（每微升（每微升510个红细胞）至个红细胞）至+（每微升约（每微升约250个红细胞）。个红细胞）。正常指颜色为白色或黄色，如果没有细胞、结晶或管型，就不值得注意。正常指颜色

14、为白色或黄色，如果没有细胞、结晶或管型，就不值得注意。沉渣和上清液检查前需要将沉渣和上清液检查前需要将1015ml尿液于尿液于15003000rpm离心离心5分钟。分钟。可引起红色尿的食物和药物包括甜菜、黑莓、大黄、食物着色剂、蚕豆、可引起红色尿的食物和药物包括甜菜、黑莓、大黄、食物着色剂、蚕豆、酚酞、利福平、多柔比星、去铁胺、氯喹、布洛芬、甲基多巴。可以引起褐色酚酞、利福平、多柔比星、去铁胺、氯喹、布洛芬、甲基多巴。可以引起褐色尿的药物包括左旋多巴、甲硝唑、呋喃妥因、山梨醇铁、氯喹、甲基多巴。尿的药物包括左旋多巴、甲硝唑、呋喃妥因、山梨醇铁、氯喹、甲基多巴。3、血清肌红蛋白升高、血清肌红蛋白

15、升高n很少直接测定很少直接测定n对诊断横纹肌溶解的敏感性低（达峰早，代谢快）对诊断横纹肌溶解的敏感性低（达峰早，代谢快）4、血浆肌酐升高、血浆肌酐升高n 和其它类型急性肾损伤相比，血浆肌酐和其它类型急性肾损伤相比，血浆肌酐升高更快升高更快 n经常可见血尿素氮经常可见血尿素氮/肌酐比值低肌酐比值低5、少尿或无尿、少尿或无尿n少尿常见少尿常见n无尿偶见无尿偶见6、钠排泄分数降低（、钠排泄分数降低（1%）n钠排泄分数钠排泄分数=（尿钠（尿钠/血钠）血钠）/（尿肌酐（尿肌酐/血肌酐）血肌酐）n特征性表现特征性表现与其它类型的肾小管坏死相鉴与其它类型的肾小管坏死相鉴别别n反映了横纹肌溶解引起的急性肾损伤

16、的病变以反映了横纹肌溶解引起的急性肾损伤的病变以肾小球前血管收缩和肾小管阻塞为主，不是以肾肾小球前血管收缩和肾小管阻塞为主，不是以肾小管坏死为主。小管坏死为主。7、电解质紊乱、电解质紊乱决定了急性肾损伤的严重程度决定了急性肾损伤的严重程度可能发生在急性肾损伤之前可能发生在急性肾损伤之前n高钾血症（可快速升高）高钾血症（可快速升高）：横纹肌溶解的早期表现：横纹肌溶解的早期表现n高磷（酸盐）血症高磷（酸盐）血症磷酸盐与钙结合，沉积在软组织中；磷酸盐与钙结合，沉积在软组织中；高磷抑制高磷抑制羟化酶羟化酶限制骨化三醇的形成限制骨化三醇的形成n高尿酸血症高尿酸血症：在酸性尿中沉淀，可能引起肾小管阻塞：在

17、酸性尿中沉淀，可能引起肾小管阻塞n高阴离子隙代谢性酸中毒高阴离子隙代谢性酸中毒n高镁血症高镁血症n低钙血症：原因：钙进入缺血或坏死的细胞中；坏死低钙血症：原因：钙进入缺血或坏死的细胞中；坏死的肌肉发生磷酸钙沉积和钙化。的肌肉发生磷酸钙沉积和钙化。n高钙血症：与肾功能恢复相关，是横纹肌溶解诱发的急性高钙血症：与肾功能恢复相关，是横纹肌溶解诱发的急性肾损伤的独特表现。原因：沉积在肌肉中的钙动员；肾损伤的独特表现。原因：沉积在肌肉中的钙动员；高磷血症恢复；骨化三醇增多。高磷血症恢复；骨化三醇增多。（四）治疗及预防（四）治疗及预防n早期积极补充血容量早期积极补充血容量n碱化治疗碱化治疗 n使用利尿剂使

18、用利尿剂n及时纠正电解质紊乱及时纠正电解质紊乱n肾脏替代治疗肾脏替代治疗n抗氧化剂和自由基清除剂抗氧化剂和自由基清除剂1、早期积极补充血容量、早期积极补充血容量n治疗该病的主要步骤治疗该病的主要步骤n病人每天通常需要大约病人每天通常需要大约10升液体，补液量取决于横纹肌溶升液体，补液量取决于横纹肌溶解的严重程度。解的严重程度。n早期积极补充血容量对有挤压综合症的病人至关重要。早期积极补充血容量对有挤压综合症的病人至关重要。（表表4）n用于补充血容量的液体组成：用于补充血容量的液体组成：单纯大量输注生理盐水可引起代谢性酸中毒，主要原单纯大量输注生理盐水可引起代谢性酸中毒，主要原因是血清碳酸氢盐被

19、氯离子含量相对高的溶液稀释，产生因是血清碳酸氢盐被氯离子含量相对高的溶液稀释，产生了高氯血症性代谢性酸中毒。因此在有横纹肌溶解的病人了高氯血症性代谢性酸中毒。因此在有横纹肌溶解的病人中，尤其是有代谢性酸中毒的病人，补充液体时同时使用中，尤其是有代谢性酸中毒的病人，补充液体时同时使用生理盐水和碳酸氢钠似乎是合理的方法。生理盐水和碳酸氢钠似乎是合理的方法。2、碱化治疗、碱化治疗n碱化治疗的益处基于对横纹肌溶解动物模型的研究：碱化治疗的益处基于对横纹肌溶解动物模型的研究：已知塔姆已知塔姆-霍斯福尔蛋白霍斯福尔蛋白-肌红蛋白复合物的沉积在酸性尿中肌红蛋白复合物的沉积在酸性尿中增加。增加。碱化能抑制横纹

20、肌溶解症时肌红蛋白的还原碱化能抑制横纹肌溶解症时肌红蛋白的还原-氧化（氧化还氧化（氧化还原反应）循环和脂质过氧化反应，从而减轻肾小管损伤。原反应）循环和脂质过氧化反应，从而减轻肾小管损伤。在离体灌流肾中，高铁肌红蛋白只在酸性介质中诱发血管收在离体灌流肾中，高铁肌红蛋白只在酸性介质中诱发血管收缩。缩。n碱化治疗的主要缺点是减少离子钙，加重低钙血症期的症状。碱化治疗的主要缺点是减少离子钙，加重低钙血症期的症状。n如使用碳酸氢钠，应监测尿如使用碳酸氢钠，应监测尿PH和血清碳酸氢盐、钙和钾水平，和血清碳酸氢盐、钙和钾水平，若治疗若治疗46小时后尿液小时后尿液PH没有上升，或发生了有症状的低钙血没有上升

21、，或发生了有症状的低钙血症，则停止碱化治疗，继续用生理盐水进行水化。症，则停止碱化治疗，继续用生理盐水进行水化。3、利尿药、利尿药n只能用于已充分补液的病人。只能用于已充分补液的病人。n关于甘露醇关于甘露醇 益处：增加尿量并将肾毒性物质从肾小管冲出去；吸引受损肌肉益处：增加尿量并将肾毒性物质从肾小管冲出去；吸引受损肌肉中蓄积的液体，改善血容量不足；是一种自由基清除剂。中蓄积的液体，改善血容量不足；是一种自由基清除剂。副作用：高累计剂量的甘露醇（副作用：高累计剂量的甘露醇（200g/d或累计剂量或累计剂量800g）可能导致渗透性肾病。可能导致渗透性肾病。专家意见：仍建议使用甘露醇来预防和治疗横纹

22、肌溶解诱发的急专家意见：仍建议使用甘露醇来预防和治疗横纹肌溶解诱发的急性肾损伤和减轻区室压力。使用期间，应经常监测血浆渗克分子浓度性肾损伤和减轻区室压力。使用期间，应经常监测血浆渗克分子浓度（渗量）和渗透摩尔间隙（即实测的与计算的血清渗量之差），如果（渗量）和渗透摩尔间隙（即实测的与计算的血清渗量之差），如果没有实现充分利尿，或渗透摩尔间隙升到没有实现充分利尿，或渗透摩尔间隙升到55mOsm/kg以上，则应停以上，则应停止治疗。止治疗。n关于袢利尿剂关于袢利尿剂 与用于其他原因导致的急性肾损伤的方法相同与用于其他原因导致的急性肾损伤的方法相同 4、纠正电解质紊乱、纠正电解质紊乱n纠正高钾血症：

23、高涨葡萄糖和碳酸氢钠、利尿、肠道钾结纠正高钾血症：高涨葡萄糖和碳酸氢钠、利尿、肠道钾结合剂、透析。（合剂、透析。（表表5）n低钙血症：早期不予治疗，除非有症状或存在严重高钾。低钙血症：早期不予治疗，除非有症状或存在严重高钾。n高磷血症：使用含钙螯合剂时需谨慎，可增加磷酸钙在受高磷血症：使用含钙螯合剂时需谨慎，可增加磷酸钙在受损肌肉中沉积。损肌肉中沉积。5、肾脏替代治疗、肾脏替代治疗n适应症：严重高钾血症、酸中毒、容量超负荷适应症：严重高钾血症、酸中毒、容量超负荷n方式：间歇性血液透析方式：间歇性血液透析 静脉静脉-静脉血液滤过、血液透析滤过静脉血液滤过、血液透析滤过6、抗氧化剂、自由基清除剂、

24、抗氧化剂、自由基清除剂目前无大规模的研究评估其疗效。目前无大规模的研究评估其疗效。谢谢！谢谢！图图A显示了一例他汀相关性横纹肌溶解症病人的大块肌肉坏死，这种组织学显示了一例他汀相关性横纹肌溶解症病人的大块肌肉坏死，这种组织学特征在每个横纹肌溶解病例中都相似，与病因无关。特征在每个横纹肌溶解病例中都相似，与病因无关。图图B显示一例线粒体肌病病人肌肉活检标本中的典型碎红纤维，此标本是在严重横显示一例线粒体肌病病人肌肉活检标本中的典型碎红纤维，此标本是在严重横纹肌溶解发作后纹肌溶解发作后3个月获取的。线粒体功能障碍通过线粒体呼吸链检查得到证实。个月获取的。线粒体功能障碍通过线粒体呼吸链检查得到证实。图C显示为一例糖原贮积症型的病例部分肌肉纤维中的过碘酸希夫阳性物质。图D显示一例中央轴空病患者的肌肉活检标本，标本取自病人从恶性高热康复后，可见到大量中央轴空区。