侵袭性T细胞非霍顾康生.ppt

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1、侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤耐药机制与治疗进展,安医大一附院肿瘤科 顾康生,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL),1,2,3,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤治疗现状,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤耐药机制,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤治疗进展,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤治疗现状,T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）是一组具有独特临床和病理特征的疾病，亚洲地区较欧美多见，约占NHL的25%左右。,2001年WHO根据其临床特点和生物学特性，将T-NHL分为前驱T淋巴母性白血病/淋巴瘤和成熟（外周）T细胞肿瘤。除蕈样肉芽肿/Szary综合征属惰性淋巴瘤类型

2、外，其余均有不同程度的侵袭性。,侵袭性T淋巴瘤不论分期如何均应以化疗为主，与侵袭性B细胞淋巴瘤相比，其化疗敏感性较低，治疗缓解期短，容易复发或发生耐药。,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤主要类型,外周T细胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma, unspecified, PTCL-U） 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（angio-immunoblastic T-cell lymphoma, AITL） 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 肠病型T细胞淋巴瘤(enteropathy-type T-cell lymphoma, ETTL) 鼻型结外NK/T细胞

3、淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 特殊类型的PTCL,Company Logo,外周T细胞淋巴瘤-非特指型患者疗效及影响因素,病例特点 收集安医一附院2000年8月-2008年12月经病理形态学和免疫组化确诊且随访资料较完整的初治PTCL-U患者68例。 患者年龄14-82岁，60岁15例，中位年龄42.5岁；男52例，女16例；伴有B症状（消瘦，盗汗，发热）23例。,Company Logo,外周T细胞淋巴瘤-非特指型患者疗效及影响因素,根据Ann Arbor分期标准：期14例，期11例，期26例，期17例；体力状况（PS）评分0或1分58例，1分10例。乳酸脱氢酶（LDH)异常升高者30例，38例

4、正常；结外受累部位数1者60例，2者8例；初治前已有骨髓侵犯者10例。 国际预后指数（IPI)评分2分者52例，3分者16例。,Company Logo,外周T细胞淋巴瘤-非特指型患者疗效及影响因素,治疗方案 1.化疗方案：CHOP 2.局部放疗（20例患者） 观察指标 1.有效率 2.生存期,Company Logo,治疗疗效,Company Logo,生存分析,Company Logo,生存分析,图1 20002008年68例患者的总生存曲线,Company Logo,生存分析,有、无骨髓侵犯组的生存曲线比较,Company Logo,生存分析,不同PS评分的生存曲线比较,Company

5、Logo,生存分析,是否达到CR的生存曲线比较,Company Logo,结 论,采用CHOP方案治疗PTCL-U近期疗效较高，但远期 生存率较低 初治获得CR、化疗联合放疗可改善患者生存率 治疗前体力状况（PS）评分、治疗疗效及骨髓是 否受侵是影响生存的独立因素。,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤治疗现状,CHOP方案,CTOP方案,一线方案,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤治疗现状,CTOPL方案 CTOP+L-ASP相比CHOP，显示生存优势，值得进一步扩大样本量进行研究。,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤化疗进展,CEPD/B

6、LO方案,CEPD/BLO方案,高雅苓等研究： CEPD/BLO组 CHOP组 n=35 n=45 两组治疗46个周期 82.9% 53.5% 57.1% 17.8% 2年 9个月,有效率,2年无瘤生存率,中位生存期,一线方案,Company Logo,脱发 白细胞下降 85% 90%,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤化疗进展,一线方案,米托蒽醌与环磷酰胺、长春新碱、依托泊甙、强的松联合治疗,米托蒽醌是一种带有氨基的糖型蒽环类抗肿瘤药，其抗癌活性强与阿霉素，而心脏毒性较阿霉素小。,李启英等研究：,侵袭性T-NHL 患者 n=20,含米托蒽醌 方案28周期,CR PR 45% 40%,Company

7、Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤耐药机制,药物泵出与耐药：,P-糖蛋白,细胞膜,化疗药物,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤耐药机制,P-gp 多药耐药糖蛋白，参与药物的跨膜转运。 P-gp高表达与NF-B的激活密切相关。 在鼻型NK-T细胞淋巴瘤中已显示P-gp与化疗疗效之间的相关性 乳腺癌耐药蛋白和肺耐药蛋白在多药耐药中也发挥作用,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤耐药机制,药物代谢与耐药：,细胞色素P450 3A亚家族（CYP3A）由4个底物特异性相似的酶（CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP3A43）组成，参与大部分化疗药物的代谢失活

8、作用。,Rodriguez-Antona等实验：,外周T细胞淋巴瘤 鼻型NK-T细胞淋巴瘤,正常组织,CYP3A4,化疗疗效,升高 降低,差 好,阿霉素、依托泊苷及长春新碱等抗肿瘤药物在高表达CYP3A4的肿瘤细胞中的50%抑制浓度远高于正常细胞,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤耐药机制,谷胱甘肽-S-转移酶： GST-是谷胱甘肽-S-转移酶的一个亚型，与肿瘤多药耐药关系密切，在多种肿瘤中可检测到明显的基因扩增与表达升高。研究表明，48.53%（33/68）的鼻型NK-T细胞淋巴瘤患者和53.1%（34/64） 外周T细胞淋巴瘤患者表达GST-，并在一定程度上与肿瘤细胞耐药

9、性及预后不良相关。,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤耐药机制,细胞凋亡通路障碍与耐药：,Garcia等发现在鼻型NK-T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤和血管免疫母细胞瘤中均发现阳性调控区（PRDM1)蛋白的表达 。,NF-B,PRDM1,c-myc,激活,激活,对HUT78、MOLT4和HUT102淋巴瘤细胞株的体外研究发现 ： 上述细胞株对阿霉素耐药与PRDM1升高、 c-myc 表达增加有关 硼替佐米能通过抑制NF-B的活性，显著降低细胞内PRDM1和c-myc表达 ，使耐药细胞重新对阿霉素敏感。,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤耐药

10、机制,EB病毒潜伏膜蛋白1（LMP1）EB病毒在潜伏感染期所表达的整合膜蛋白，可通过NF-B通道、JNK通道及AP-1通道调节细胞增殖和凋亡程序。,Kim等研究外周T细胞淋巴瘤细胞发现：,LMP1,Egr1 early growth response 1,SNARK AMPK-related kinases,血小板源性生长因子A 胰岛素样生长因子 细胞周期素D,抗凋亡基因BCL6 抗凋亡基因BIRC2,阿霉素耐药,细胞凋亡通路障碍与耐药：,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤耐药机制,耐药机制的研究结果显示通过对细胞凋亡信号通 路调控的研究，对逆转多药耐药，改善侵袭性T细 胞N

11、HL治疗疗效有广阔前景。,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤化疗进展,Hyper-CVAD方案,毒副反应,国内Hyper-CVAD方案治疗T-NHL的临床研究表明此方案具有较高的的缓解率和3年生存率，同时也存在较强的毒性反应。 主要是骨髓、胃肠道和神经毒性。 骨髓抑制相关的毒性发生频繁高且重，/粒细胞减少发生率为100%。,解救方案,Company Logo,Hyper-CVAD方案,Course A: CTX 300mg/m2 iv Q12h x 6 D1-3 MTX 12mg IT D2 ADM 50mg/m2 iv D4 VCR 2mg iv D4,D11 Dxm 40

12、mg/d iv or po D1-4,D11-14 Ara-c 70mg IT D7,Company Logo,Hyper-CVAD方案,Course B: MTX 1g/m2 iv 24h d1 CF 25mg/m2 MTX 24h后Q6h x 6 Na2Co3 600mg po Q6h x 6 Ara-c 3g/m2 iv 2h Q12h x 4 D2-3 A和B之间间隔14d,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤化疗进展,ASHAP,顺铂+阿霉素+阿糖胞苷+甲基强的松龙,m-BACOD,甲氨喋呤+亚叶酸钙+博莱霉素+阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+甲基强的松龙,MINE,米托

13、蒽醌+异环磷酰胺+足叶乙甙,交替使用,ATT方案：,二线方案,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤化疗进展,ATT方案：在CHOP方案的基础上增加多种非交叉耐药的敏感化疗药，并采取骨髓抑制药与非骨髓抑制药交替给药，既最大限度发挥了抗肿瘤效应，又避免了耐药性的发生 。,、期外周T细胞淋巴瘤 初治20例 难治性9例 复发性10例,ATT方案,初治病例 CR为80.0 总有效率为95.0 难治性或复发性病例 CR为57.9 总有效率为84.2 不良反应：-度骨髓抑制、消化道症状和轻度肝功能异常。,该研究提示ATT方案可作为成熟外周T细胞淋巴瘤的一线治疗方案，也可用于CHOP方案治疗失

14、败或复发的病例。,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤化疗进展,吉西他滨：是阿糖胞苷新一代的胞嘧啶核苷衍生物，具有抗实体瘤活性。单药或联合其它药物用于一线或补救治疗，总反应率达51%到77%,吉西他滨联合顺铂、地塞米松治疗复发难治T-NHL CR为15%，PR为50%， 不良反应轻，主要为骨髓抑制和消化道反应，患者可耐受 2010年NCCN治疗指南里推荐吉西他滨联合顺铂、地塞米松用于复发难治T-NHL的二线治疗。,Arkenau HT等研究,Company Logo,2009年美国FDA批准Pralatrexate注射剂用于周围T细胞淋巴瘤的治疗。 2010年NCCN治疗指南推

15、荐pralatrexate用于外周T细胞淋巴瘤，非皮肤性的二线治疗。,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤化疗进展,Pralatrexate（10-脱氮氨基蝶呤）：新型叶酸拮抗剂，与还原叶酸转运子-1具有很强的亲和力，能优先在癌细胞聚集。主要副作用是血小板减少和口腔炎，大部分口腔炎可通过补充叶和维生素B得到缓解。,23例复发难治T-NHL患者接受该药治疗 54患者有反应，8例获得CR 109例可评价的复发难治的T-NHL患者 29例肿瘤体积缩小,声明,-期临床研究,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤化疗进展,伊立替康：Niitsu N 指出伊立替康联合米托蒽醌和地塞米松治 疗老年患者复

16、发或难治周围T细胞淋巴瘤，安全性好，无治疗相关死亡。 CR和PR率分别为37%和23%。,国内尚未见伊立替康治疗T-NHL的研究报道,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤化疗进展,靶向药物联合化疗 ：,Alemtuzumab(阿仑单抗)+CHOP方案,阿仑单抗是一种人源化的CD52单克隆抗体，通过与淋巴细胞膜表面的糖蛋白CD52结合而发挥抗肿瘤作用,治疗PTLC患者,治疗PTLC患者,治疗PTLC患者,治疗PTLC患者,疗效,治疗PTLC患者,毒副反应,CR约70%左右 一年无进展生存率为43%-54%,骨髓抑制和免疫抑制 可能发生治疗相关的死亡,Company Logo,侵袭

17、性T细胞非霍奇金淋巴瘤化疗进展,地尼白介素-2 +CHOP方案,地尼白介素-2是一种由白喉毒素与rIL-2组成的作用于表达IL-2R的肿瘤细胞的重组融合蛋白，1999年美国FDA批准用来治疗难治皮肤T细胞淋巴瘤,疗效,治疗复发或难治的T-NHL患者n=27,毒副反应,CR=6 PR=7 中位无进展生存期 6个月,与CHOP方案相比 未增加毒副反应,Company Logo,侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤化疗进展,大剂量化疗联合造血干细胞移植：,Smith SD等和Rodrguez J 等的研究均发现治疗化疗敏感的复发和初始诱导治疗失败的侵袭性T淋巴瘤的远期生存率明显高于单独常规化疗者，移植相关死亡率较低，但复发率偏高。,自体造血干细胞移植,Le Gouill S研究发现由于移植物无肿瘤细胞污染和存在移植物抗淋巴瘤效应，对复发或对自体造血干细胞移植治疗效果不理想的侵袭性T细胞淋巴瘤有效，但是多数报道异基因造血干细胞移植的治疗相关死亡率较高，目前仅限于临床研究。,异基因造血干细胞移植,Company Logo,谢 谢 ！,