围术期口服环氧化酶-2抑制剂对脑脊液前列腺素水平和术...

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1、围术期口服环氧化酶-2抑制剂对脑脊液前列腺素水平和术后镇痛效果的影响山东省聊城市人民医院麻醉科（252000）张宗旺 贾新权摘要 目的 通过围术期口服选择性环氧化酶（COX）-2抑制剂，观察妇科手术后病人脑脊液中前列腺素浓度的变化和对术后镇痛效果的影响。方法：60例择期行妇科手术的患者，ASA，年龄4567岁，随机分为3组，每组20例。尼美舒利组从麻醉前1h至术后48h内口服选择性COX-2抑制剂尼美舒利100mg，每隔12h一次；布洛芬组从麻醉前1h至术后48h内口服非选择性COX抑制剂布洛芬400mg，每隔6h一次；对照组不服用任何药物。分别于麻醉前、术后24h和48h采取脑脊液2ml和静

2、脉血6ml测定脑脊液中6-酮前列腺素F1、血清中血栓素（TX）B2和前列腺素（PG）E2的浓度。术后采用静脉PCA吗啡进行术后止痛，记录术后2h、6h、12h、24h、48h的视觉模拟评分（VAS）和术后48h累计吗啡需要量。结果：布洛芬可明显抑制血清TXB2生成（P0.05）；尼美舒利可明显抑制脂多糖（LPS）诱导的PGE2的生成（P0.05）；对照组血清TXB2水平和LPS诱导PGE2的生成没有变化。术后48h尼美舒利组脑脊液中6-酮前列腺素F1水平与术前对比无差异，但明显低于对照组和布洛芬组（P0.05）。术后6h、12h和24h，尼美舒利组病人VAS评分和术后48h累计吗啡总需要量都明

3、显低于对照组和布洛芬组（P0.05）。结论：妇科手术创伤可以诱导脊髓表达COX-2，从而增加PGs的合成参与术后疼痛的形成，围术期口服选择性COX-2抑制剂比其他NSAIDs的镇痛效果更好。关键词 前列腺素，环氧化酶，术后止痛The effect of perioperative oral selective cyclooxygenase-2 inhibitor on prostaglandin concentration in cerebral spinal fluid and postoperative analgesia following gynecological surgeryZh

4、ang Zong-wang*, Jia Xin-quan, Chen Yi-qi, Gregory Meredith. *Department of Anaesthesiology, Liaocheng Peoples Hospital, Shandong Province, Liaocheng 252000,ChinaAbstract objective: To observe the effect of perioperative oral selective cyclooxygenase-2 inhibitor on prostaglandin concentration in cere

5、bral spinal fluid(CSF) and postoperative analgesia following gynecological surgery. Methods: Sixty ASApatients aged 4567 yr undergoing gynecological surgery were randomly divided into three groups, each of which included 20 cases: the first group received the selective COX-2 inhibitor nimesulide 100

6、mg orally twice daily from 1h before anaesthesia to 48h postoperatively; the second group received the nonselective COX inhibitor ibuprofen 400mg orally four times daily from 1h before anaesthesia to 48h postoperatively; the third group did not receive any medicine during that period. CSF 2ml and ve

7、nous blood 6ml were collected respectively before anaesthesia, on the first postoperative day and the second postoperative day. CSF was analyzed for 6-keto-PGF1 and venous blood for serum thromboxane (TX) B2 and PGE2 . Postoperative analgesia was attained by intravenous PCA with morphine. The visual

8、 analog scale(VAS) was recorded respectively at 2h、6h、12h、24h、48h postoperatively. The cumulative consumption of morphine during postoperative 48h was also recorded. Results: Comparatively, the serum TX B2 levels were significantly inhibited by ibuprofen (P0.05); the levels of PGE2 induced by LPS we

9、re significantly inhibited by nimesulide (P0.05) ; and both of them did not change in the third group. The concentration of 6-keto-PGF1 in CSF in the first group at 48h postoperatively had no difference with that of before anaesthesia , and was significantly lower than that of the other two groups (

10、P0.05). The VAS and cumulative consumption of morphine during postoperative 48h in the first group were significantly lower than that of the other two groups (P0.05). Conclusion: Spinal COX-2 is induced following gynecological surgery, so increases in spinal PGs synthesis mediate the postoperative p

11、ain. Perioperative oral selective cyclooxygenase-2 inhibitor is better than other NSAIDs for postoperative analgesia.Key words prostaglandin, cyclooxygenase, postoperative analgesia各种化学、物理损伤或生物因子激活磷脂酶A2水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸。后者在COX作用下生成前列腺素（PGs），通过激活外周伤害性感受器而致痛。非甾体类抗炎药（NSAIDs）通过抑制COX减少PGs的合成而减轻手术后疼痛和病人对阿片类

12、药物的需要量1。COX具有COX-1和COX-2两种形式，COX-1存在于大多数细胞中。动物实验表明，外周伤害性刺激可诱导脊髓神经元表达COX-22，鞘内注射COX-2抑制剂可以减轻热刺激引起的大鼠甩尾反射3。但是关于COX-2在人类脊髓部位的分布或疼痛刺激后在脊髓的表达，未见任何报告。为此本研究通过围术期口服选择性COX-2抑制剂，观察妇科手术后病人脑脊液中PGs浓度的变化和对术后镇痛效果的影响。资料与方法临床资料 60例择期行妇科手术的患者，ASA，其中年龄4567岁，体重5278kg。手术种类包括：子宫全切术、卵巢肿瘤切除术、子宫颈癌根治术。研究前征得病人同意并签订协议书。合并消化性溃疡

13、、肝肾功能不全、服用NSAIDs和糖皮质激素者以及患有心理、精神疾病者和不能配合VAS者不列入研究范围之内。实验分组 60例患者随机分成3组，尼美舒利组（n=20）：患者分别于麻醉前1h和麻醉后11h、23h、35h和47h口服选择性COX-2抑制剂尼美舒利100mg（PT Gala 公司，印度尼西亚），麻醉前1h仅用一小口水送下口服药；布洛芬组（n=20）：患者分别于麻醉前1h和麻醉后48h内每隔6h口服非选择性COX抑制剂布洛芬400mg（BASF公司，美国），麻醉前1h仅用一小口水送下口服药，麻醉后应确保病人肠蠕动恢复，能进饮食后再口服药物；对照组（n=20），不服用任何药物。麻醉方法

14、所有病人均在全麻下手术，麻醉诱导前通过L34椎间隙行腰椎穿刺并置入22G鞘内导管（B. Braun公司，德国）。分别于麻醉前、术后24h和48h留取脑脊液2ml。由于鞘内导管死腔量为300l，首次留取的500l脑脊液丢弃不用。留取的2ml脑脊液用于测定其中前列腺素的浓度；同时采取静脉全血6ml测定血中TXB2和PGE2的浓度。麻醉诱导选用异丙酚2mgkg-1，阿曲库胺0.5 mgkg-1，芬太尼0.1mg，利多卡因50mg。术中持续吸入异氟醚，N2O和O2混合气体维持麻醉，间断注射阿曲库胺维持肌肉松弛，根据病人需要间断注射吗啡镇痛。手术完毕，送病人入麻醉恢复室，待病人意识清醒、定向力清楚，各项

15、生命体征稳定，并且疼痛可忍受后，启动病人自控止痛装置（Graseby3300 PCA）。参数设置如下：总量：吗啡1mgml-1，50ml；单次剂量1mg；锁定时间：5min；最大剂量：810mgh-1。分别于术后2h、6h、12h、24h、48h根据VAS评价病人疼痛程度，同时记录手术后48h内累计吗啡需要量。生化分析 通过放射免疫法测定脑脊液中6-酮前列腺素F1的浓度。先取静脉全血1ml加入10U肝素钠和LPS10gml-1，在37条件下孵育24h。其中LPS来自大肠杆菌属（Sigma公司，美国）。孵育24h以上LPS可以诱导全血中单核细胞内COX-2的表达，通过加入阿斯匹林200molL-

16、1以抑制血小板中COX-1的活性4。然后以1000转/min的速率离心10min，将分离的血清-20保存，通过放射免疫法测定PGE2的浓度。其余静脉全血在37非抗凝状态下保存1h，然后以1000转/min的速率离心10min。分离后的血清在-20下保存，通过放射免疫法测定TXB2。统计学处理 计量资料以均数标准差（s）表示，采用SPSS10.0统计软件进行分析。组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用配对t检验；P0.05认为差异有统计学意义。结 果一般资料 三组病人年龄、体重、手术时间、术中失血量无差异（表1）。表1三组病人一般资料比较（n=20,s）组别年龄（y）体重（kg）手术时间（mi

17、n）手术失血量（ml）对照组548.95914.91293111218尼美舒利组567.85810.61342410535布洛芬组586.95213.51421812414血液中前列腺素的生成 血清TXB2的水平代表COX-1的活性，明显被布洛芬所抑制（P0.05）；而尼美舒利对TXB2的水平没有影响。LPS诱导的PGE2代表COX-2的活性，可以明显被尼美舒利所抑制（P0.05），而布洛芬对PGE2的生成影响很小。对照组血清TXB2水平和LPS诱导PGE2的生成没有变化（表2）。术后48h对照组和布洛芬组脑脊液中6-酮前列腺素F1都分别明显高于术前水平（P0.05）。术后48h尼美舒利组脑脊

18、液中6-酮前列腺素F1水平与术前比较无差异，但明显低于对照组和布洛芬组（P0.05）（表3）。术后6h、12h和24h，病人安静状态下，尼美舒利组病人VAS评分明显低于对照组和布洛芬组（P0.05），而布洛芬组与对照组无差异。术后48h累计吗啡总需要量，尼美舒利组明显低于对照组和布洛芬组（P0.05）（表4）。表2 三组病人围术期血清TXB2和PGE2水平比较（n=20,s，ng/ml）组 别TXB2PGE2术前术后24h术后48h术前术后24h术后48h对照组19331200152052116.83.116.92.917.82.4尼美舒利组22019183171712017.32.52.30

19、.11.20.2布洛芬组180245.91.34.51.116.42.817.31.512.93.3与术前相比：P0.05表3 脑脊液中6-酮前列腺素F1浓度的比较（n=20,s，pg/ml）组别术前术后24h术后48h对照组324.9657.812729尼美舒利组513.5483.8494.3布洛芬组355.6671212235与术前相比：P0.05；与对照组相比：P0.05；与布洛芬组相比：P0.05表4、三组病人术后不同时期VAS评分和术后吗啡需要药量比较（n=20,s）组别2h6h12h24h48h吗啡需要量(mg)对照组3.551.263.181.263.441.413.621.72

20、1.771.25324.95尼美舒利组3.021.852.171.762.041.542.141.571.231.14185.43布洛芬组3.192.273.451.843.531.943.142.061.991.30287.81与对照组相比：P0.05；与布洛芬组相比：P0.05讨 论COX具有COX-1和COX-2两种亚型，COX-1是结构性酶，在其作用下合成胃、肾、卵巢和血小板中具有生理效应的PGs；COX-2是可诱导酶，在其作用下合成从炎症到肿瘤许多病理情况下的PGs。功能性的PGs包括D、E、F、I四种类型，即PGD2、PGE2、PGF2和PGI2。其中PGE2致痛作用最强，它能加强

21、伤害性感受器的活动，产生痛觉过敏5。在血小板中含量丰富的TXA2合成酶主要是COX-1，TXA2极不稳定，TXB2为其稳定代谢产物。通过测定TXB2的浓度来反映TXA2的水平，进而反映COX-1活性的高低6。LPS诱导产生PGE2主要是在COX-2的作用下，应用一定量的阿斯匹林完全抑制COX-1的活性，所测出的PGE2的水平即可反映COX-2活性的高低4。本研究显示，选择性COX-2抑制剂尼美舒利可以抑制血液中LPS诱导的PGE2的产生。尽管布洛芬对COX的两种形式都有作用，但对COX-1的选择性更高7。布洛芬主要通过抑制COX-1来减少TXB2的生成。所以尼美舒利和布洛芬在血液中都分别主要抑

22、制了COX-2和COX-1。有研究报告，在人类脑脊液中PGs稳定的代谢产物是6-酮前列腺素F1，通过分析6-酮前列腺素F1浓度的高低反映脑脊液中PGs的水平8。本研究显示手术创伤后脑脊液中6-酮前列腺素F1浓度尼美舒利组明显低于布洛芬组和对照组，从而提示PGs水平的升高主要是在COX-2作用下生成的。所以，妇科手术创伤可以诱导COX-2在脊髓的表达，从而合成PGs参与术后疼痛的形成。尼美舒利组病人术后6h、12h和24hVAS评分和术后48h吗啡总需要量明显低于布洛芬组和对照组，说明围术期口服选择性COX-2抑制剂的镇痛效果更好。总之，妇科手术创伤可以诱导脊髓表达COX-2，从而合成PGs参与

23、术后疼痛的形成。围术期口服选择性COX-2抑制剂比其他NSAIDs的镇痛效果更好。参 考 文 献1. Joshi W, Connelly NR, Reuben SS, et al. An evaluation of the safety and efficacy of administering rofecoxib for postoperative pain management. Anesth Analg, 2003，97(1):3538.2. Ebersberger A, Grubb BD, Willingale HL, et al. The intraspinal release of

24、 prostaglandin E2 in a model of acute arthritis is accompanied by up-regulation of cyclo-oxygenase-2 in the spinal cord. Neuroscience, 1999, 93(2):775781. 3. Yamamoto T, Sakashita Y. COX-2 inhibitor prevents the development of hyperalgesia induced by intrathecal NMDA or AMPA. Neuroreport, 1998, 9(17

25、 ):38693873.4. Patrignani P, Panara MR, Greco A, et al. Biochemical and pharmacological characterization of the cyclooxygenase activity of human blood prostaglandin endoperoxide synthases.J Pharmacol Exp Ther, 1994 , 271(3):17051712.5. 贾新权，张宗旺.前列腺素在脊髓水平痛觉信息处理中的作用. 医学综述，2004，10（12）：7497516. Langenbac

26、h R, Morham SG, Tiano HF, et al. Prostaglandin synthase 1 gene disruption in mice reduces arachidonic acid-induced inflammation and indomethacin-induced gastric ulceration. Cell, 1995, 83(3):483492.7. Mitchell JA, Akarasereenont P, Thiemermann C, et al. Selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993, 90(24):1169311697.8. McCrory C, Fitzgerald D. Spinal prostaglandin formation and pain perception following thoracotomy: a role for cyclooxygenase-2. Chest, 2004, 125(4):13211327.7