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1、1例抑郁患者的神经性疼痛治疗杨莉（首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050）摘 要 1例45岁女性患者，因神经性疼痛入院治疗。多种神经性疼痛的止痛剂如卡马西平、奥卡西平、巴氯芬、布洛芬、牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物、氯美扎酮、糖皮质激素等对该患者无效，因担心阿片类镇痛剂的药物依赖性，医师不愿规范使用羟考酮。因抑郁先后使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂帕罗西汀与西酞普兰，出现5-羟色胺综合征及脱发。正确认识慢性非恶性疼痛的治疗原则，掌握抗抑郁药与CYP450 同工酶代谢的其它药物的相互作用以及药物代谢酶基因多态性对其效应和毒性影响的作用机制，方可实现药物的个体化治疗。为实现上述目的
2、，临床药师任重道远。关键词 神经性疼痛；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；基因多态性；不良反应1 临床资料患者，女，45岁。既往史：1.5y前脊髓炎，大剂量甲强龙冲击治疗后几完全恢复，余行走较发病前缓慢；否认高血压、糖尿病、血液病、关节炎及药物过敏史 ；否认发病前有感染病史和疫苗接种史。 1月余前出现右下肢后部疼痛，呈阵发性烧灼样疼痛，不能忍受影响行走。每天发作数十次，每次持续时间约10余秒；缓解后无明显不适。2009年6月24日门诊以“右下肢疼痛原因待查”收入院。肌电图未见肯定神经源性及肌源性损害，诱发电位示T8以上至双顶皮层深感觉传导通路障碍。PET未见明显恶性病变征象。焦虑抑郁评估示患者有中
3、度焦虑抑郁。患者坐骨神经痛可能性大。为治疗该患者的神经疼痛，主管医师是绞尽脑汁。自入院后，患者便开始服用维生素B110mg，tid 及甲钴胺片500g，tid营养神经，且静脉滴注依达拉奉40mg+0.9%NaCl 500mL，iv gtt，qd保护神经。卡马西平200mg，bid止痛；巴氯芬10mg，bid降低肌肉紧张度以协助止痛。7月3日患者主诉止痛效果不佳，将卡马西平改为奥卡西平，初始剂量为0.15g，bid；5d后改为维持剂量0.3g，bid。因止痛效果不佳，7月6日 停用巴氯芬，7月8日换为布洛芬缓释胶囊300mg，bid。患者因疼痛难以忍受，行动受限，无法工作，焦虑抑郁评估示患者有中
4、度焦虑抑郁，7月9日，给予盐酸帕罗西汀片20mg，qd。7月15日出现右侧肢体持续抖动，肌张力增高，未引出病理反射，停用盐酸帕罗西汀片。7月16日停用布洛芬缓释胶囊后，于始用牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物2片，bid。7月21日始服氢溴酸西酞普兰片20mg，qd。因患者述疼痛毫无好转，8月7日再次加用布洛芬缓释胶囊300mg，qd；无效后，于8月10日换为氯美扎酮片0.2g，qd。考虑该患者换用或加用止痛药后1d则失效，怀疑神经根受压所致，为减轻神经根水肿，8月11日始静脉滴注地塞米松磷酸钠10mg，qd；并根据临床药师建议加用泰勒宁（盐酸羟考酮5mg+对乙酰氨基酚325mg）1片，tid。患
5、者述效果不错。2d后，主治医师担心羟考酮的药物依赖性，停用。2d后，患者述疼痛加剧，于8月17日再次增服泰勒宁1片，tid。患者疼痛次数大幅减少，且程度亦显著减轻，经患者及家属要求，于8月19日出院。2 讨论牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物即神经妥乐平是从牛痘免疫病毒疫苗接种家兔的炎症组织中提取的非蛋白性生物活性物质,具有独特的镇痛作用。中枢镇痛机制为中枢通过调节5-羟色胺能系统及去甲肾上腺素能系统2受体的功能，激活下行性疼痛抑制系统。外周镇痛机制为抑制缓激肽释放缓解化学性刺激，减轻局部组织及神经根的水肿达到镇痛作用。若神经妥乐平以局部皮下给药方式治疗神经源性疼痛近期疗效显著，安全性好，且应用方
6、便，可缩短神经阻滞治疗的病程1。神经性疼痛外科治疗：减压神经增强药物治疗神经阻滞：局麻药皮质激素膜稳定剂增强脊髓后角抑制作用的药物抗癫痫药： 奥卡西平 卡马西平 苯妥英钠 丙戊酸钠抗心律失常药： 利多卡因 美西律皮质激素抗抑郁药： 阿米替林 地昔帕明 氟西汀 米帕明 去甲替林 帕罗西汀GABA-B拮抗剂：氯苯氨丁酸图1 常见神经性疼痛的治疗在2001年第二届亚太地区疼痛控制研讨会上，提出消除疼痛是基本人权；2002年第十届国际疼痛大会上达成共识：慢性疼痛是一种疾病，将疼痛列为第五生命体征。神经性疼痛的药物治疗主要作用在于缓解患者疼痛，提高患者生活质量(包括身体状况和精神状况)。常见神经性疼痛的
7、治疗见图1。治疗神经性疼痛的一线药物的推荐是根据多项随机对照试验的正面结果提出的，包括：加巴喷丁、5%利多卡因贴剂、阿片类镇痛药、盐酸曲马多、三环类抗抑郁药。三环类抗抑郁药的止痛效果与抗抑郁效果是相互独立的2。澳大利亚的疼痛治疗指南明确指出：对非癌性疼痛可使用阿片类镇痛药物。羟考酮代谢产物无临床活性，起效迅速，易于剂量滴定，无“封顶”效应，副作用少。WHO的疼通治疗原则中指明：镇痛目的是减轻疼痛，使疼痛强度降至患者能忍受的最低强度，并防止再发，而不是当疼痛不能忍受时才进行治疗，对于中度疼痛，可考虑羟考酮5mg，q4h3。7月15日床旁问诊，患者睡眠近几天变差，脾气较暴躁，且出汗不少，结合患者自
8、诉的右侧肢体持续抖动，考虑患者可能出现5-羟色胺综合征。曾有报道，一名患者原有治疗药物是卡马西平，当加入氟西汀14d后出现了5-羟色胺综合征4。因患者服用奥卡西平与卡马西平结构类似、药理作用相似，临床药师建议停用帕罗西汀。7月17日患者右侧肢体持续抖动明显好转。7月24日查房时患者告知大量脱发，怀疑氢溴酸西酞普兰所致，临床药师建议换药，主治医师认为患者目前最为关注的是疼痛，脱了的头发以后会长出来的，否决了换药的提议。如果一种5-羟色胺能药物停用后，未经过充分的药物空窗期就开始使用另一种5-羟色胺能药物，易出现5-羟色胺综合征。西酞普兰代谢酶为CYP2D6、 CYP2C19、CYP2C9，奥卡西
9、平及其活性代谢物10，11-2H-10-OH-卡马西平可抑制代谢酶CYP2C19的活性5。当西酞普兰的代谢受到抑制时，其血药浓度提高，可能出现脱发，脱发是其不良反应之一。抗抑郁药代谢酶的基因多态性是引起其药物效应和毒性个体差异的重要原因之一。基因多态性决定表型多态性，也同样决定药物代谢酶的活性，而且呈显著的基因剂量效应关系。依据基因多态性来确定抗抑郁药临床用药剂量，可实现药物治疗个体化。帕罗西汀与西酞普兰的主要代谢酶均为CYP2D64，不同基因型的患者因代谢速率的不同，给药剂量亦有很大差异6。该患者可能是CYP2D6的慢代谢者，因而在常规剂量时亦出现5-羟色胺综合征或是出现其他不良反应；若是如
10、此，该患者可不用停或换药，减少剂量即可。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是目前应用最广的一线抗抑郁药，掌握它与CYP450 同工酶代谢的其它药物的相互作用以及药物代谢酶基因多态性对它效应和毒性影响的作用机制，对于临床医生合理使用这一类新型的抗抑郁药，提高药物的疗效和安全性，减少毒副作用具有重要的意义。当临床医师与临床药师的观点不一致时，应如何协调？原则应当是：以患者为本，权衡利弊，结合主要治疗目标、患者接受程度、药物经济学等，舍小取大。医师与药师共同工作的和谐模式尚需在实践中摸索。为实现药物的个体化治疗，临床药师任重而道远。参考文献 1 韩光，孟凌新. 局部皮下注射神经妥乐平治疗神经源性疼痛的临床
11、观察J. 实用药物与临床，2008，11（2）：75-76. 2 肖晓山.神经性疼痛的诊断与治疗进展J. 现代医院，2006，6（1）：30-35. 3 Mary AKK, Lioyd YY, Wayne AK, et al. 王秀兰，张淑文，主译. 临床药物治疗学M.原著第8版. 北京：人民卫生出版社，2007:9-7. 4 希恩.C.斯威曼. 李大魁，金有豫，汤光，等，译. 马丁代尔药物大典M. 原著第35版. 北京：化学工业出版社，2008：300-327. 5 Sallas WM, Milosavljev S, Dsouza J，et al. Pharmacokinetic drug
12、interaction in children taking oxcarbazepine. Clin Pharmacol Ther, 2003, 74（2）: 138-49. 6 Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et al. Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry. 2004 May;9(5):442-73.作者简介姓名：杨莉 性别：女 学历或职称：硕士，主管药师 研究方向：神经内科临床药师 联系方式：010-67096862 工作单位：首都医科大学附属北京天坛医院邮寄地址：北京市崇文区天坛西里6号北京天坛医院药剂科，邮编100050E-mail邮箱：0530yangli 4 / 4
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