资料09 确证化学结构或者组 份的试验资料及文献资料(精品)

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1、注册分类：化学药品6类 资料项目编号：9申请生产研究资料甘露醇确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料研究机构(盖章)：兵器工业非金属材料理化检测中心 研究机构地址：济南市天桥区田家庄东路3号研究机构联系电话：研究负责人（签字）：试验者姓名：尤瑜升、华兰、冀克俭、吴立军、邓卫华等试验时间：2005年02月1日-2005年03月31日 原始资料保存地点：山东*药业有限公司品质管理部 联系人：栾少华联系电话： 山东*药业有限公司资料9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料一、 甘露醇的化学结构式、分子式、分子量HO HH OHOHH OHHO HHO化学结构式： 分子式：C6H14O6分子量：

2、182.17二、甘露醇和对照品的来源、批号供试品： 山东*药业有限公司 批号：200502001被仿品：河北华旭药业有限责任公司 批号：0501023三、 样品的精制方法将甘露醇粗品溶解后加入结晶机中，降温至16-18，经过离心分离后，将甘露醇一级精制品再次溶解后，转移到三口烧瓶中，加入活性炭，脱色30-40分钟，脱色后的料液转移到结晶机中，降温至16-18，经过离心分离后，微波干燥得甘露醇。四、 样品的含量按照中国药典2005年版 二部第72页中方法，滴定含量法测定样品的含量。取本品约0.2g，精密称定，置250ml量瓶中, 加水使溶解并稀释至刻度, 摇匀；精密量取 10ml，置碘量瓶中，精

3、密加入高碘酸钠溶液50ml，置水浴上加热15分钟，放冷，加碘化钾试液10ml，密塞，放置5分钟，用硫代硫酸钠滴定液滴定，至近终点时，加淀粉指示液1ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫代硫酸钠滴定液相当于0.9109mg的C6H14O6。含C6H14O66 ：供试品100.02%；被仿品99.87%。五、样品的旋光度称取硼砂6.4g于50ml容量瓶中，准确加入相当于干物质5g的试液，振摇，在5060的水浴中温热至硼砂完全溶解，冷却至室温后，用水稀释至刻度，摇匀，放置2h，过滤。旋光仪开启电源约5min，钠光灯发光正常，将蒸馏水加入2dm旋光测定管中，调至零点，再用样

4、品冲洗旋光测定管两次，将待测液充满旋光测定管，将盖旋紧，气泡旋至膨胀圈上方，放入旋光仪内，测定。旋光度：供试品+23.5；被仿品+23.7。六、结构确证试验1有机元素分析仪器：PerkinElmer PE2400元素分析仪；测量元素为C、H。甘露醇样品和对照品的C、H元素百分含量与理论值相符合。表1-1甘露醇样品和对照品的C、H元素百分含量元 素样品对照品理论值1212CH39.637.8139.667.7139.617.7039.587.7639.567.752紫外吸收光谱（UV）仪器：Perkin-Elmer Lambda 900紫外-可见-近红外光光度计试剂：水、甲醇、0.1mol/L

5、HCl、0.1mol/L NaOH。2.1紫外吸收光谱图甘露醇样品及对照品在水、0.1mol/L HCl溶液，0.1mol/L NaOH溶液和甲醇中的紫外吸收光谱图分别见图2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8，两者的UV谱基本一致UV谱显示，样品及对照品在近紫外区（200400nm）未见UV吸收峰，表明该样品分子结构中不含有共轭结构，与甘露醇结构相符。3红外吸收光谱仪器：NICOLET Magna 750 FT-IR校正和检定：按中国药典2000年版二部对仪器进行校正，符合规定。制样方法：KBr压片。3.1红外光谱图甘露醇样品及对照品的IR谱图见图3-1、3-2，两者

6、的IR谱基本一致。3.2各吸收峰归属甘露醇样品的IR谱各吸收峰归属见表3-1。表3-1 甘露醇样品的IR谱各吸收峰归属吸收峰（cm-1）振动类型基团3403、32862985、2969、2950、29101486、14591419、703、6031081、1020VO-HVC-HC-HO-HVC-OOHCH2，CHCH2，CHOHC-OH3.3红外光谱解析3403cm-1、3286cm-1为醇羟基的O-H伸缩振动吸收，1419cm-1、703cm-1、630cm-1为醇羟基的O-H面内和面外变形振动吸收，1081cm-1、1020cm-1为醇羟基的C-OH伸缩振动吸收，说明结构中含有醇羟基。2

7、985cm-1、2969cm-1、2950cm-1、2910cm-1为亚甲基CH的伸缩振动吸收，1486cm-1、1459cm-1为亚甲基和次甲基CH的变形振动吸收，说明结构中含有亚甲基和次甲基。该样品的红外光谱图特征与目标化合物的化学结构相符合。4核磁共振谱仪器：Varian INOVA-300核磁共振波谱仪溶剂：DMSO-d6内标：TMS04.11H核磁共振谱（1H-NMR）4.1.11H核磁共振谱图甘露醇样品和对照品的1H谱分别见图4-1、图4-2，两者的1H谱基本一致。甘露醇样品的重水交换谱见图4-3、1H-1H相关谱（COSY）谱见图4-4。4.1.2测定数据测定数据见表4-14 5

8、 6 6 5 4OH OH OH OH OH OHCH2 CH CH CH CH CH21 2 3 3 2 1表4-1 甘露醇样品在DMSO-d6中的1H-NMR数据序号化学位移(ppm)多重性质子数COSY(ppm)5，54，46，61b，1b3，32，21a，1a4.474.404.203.623.553.463.39dtdmtmm22222223.463.39，3.623.553.39，4.404.204.473.62，4.404.2.113C核磁共振谱图甘露醇样品和对照品的13C-NMR谱分别见图4-5、图4-6，两者的13C-NMR谱基本一致。甘露醇样品的DEPT谱见图4-7、13C

9、-1H相关谱（HMQC见图4-8、远程13C-1H相关谱（HMBC）见图4-9。4.2.2测定数据测定数据见表4-24 5 6 6 5 4OH OH OH OH OH OHCH2 CH CH CH CH CH21 2 3 3 2 1表4-2 甘露醇样品在DMS0-d6中的13C-NMR数据序号化学位移(ppm)多重性HMQC(ppm)HMBC(ppm)2，23，31，171.1069.4563.66CHCHCH23.463.553.39，3.623.39，3.55，4.20，4.40，4.474.20，4.473.55，4.40，4.474.3谱图解析4.3.1 1H-NMR谱图解析根据COS

10、Y谱及重水交换谱，结合HMQC谱、HMBC谱和DEPT谱，可对甘露醇样品的1H谱进行归属：1H谱显示有6组氢，由低场到高场氢的积分比例分别为2：2：2：2：2：4，与甘露醇的结构相符。4.47处氢为一组二重峰，质子数为2；COSY谱显示，该处氢与3.46氢相关；经重水交换后该峰消失，应为活泼氢；归属为5和5位活泼羟基氢。4.40处氢为一组三重峰，质子数为2；COSY谱显示，该处氢与3.39、3.62氢相关；经重水交换后该峰消失，应为活泼氢；归属为4和4位活泼羟基氢。4.20处氢为一组二重峰，质子数为2；COSY谱显示，该处氢与3.55氢相关；经重水交换后该峰消失，应为活泼氢；归属为6和6位活泼

11、羟基氢。 3.39、3.62处氢分别的一组多重峰；COSY谱显示，这两种组氢相关，且都与4.40氢4和4相关；HMQC和DEPT谱显示，这两组氢与同一亚甲基碳相关；分别归属为1和1位亚甲基上的两种个氢1a、1b和1b 。3.55处的一组三重峰，质子数为2；COSY谱显示，该处氢与4.20氢6和6相关；归属为3和3位次甲基氢。3.46处的一组多重峰，质子数为2；COSY谱显示，该处氢与4.47氢5和5氢相关；归属为2和2位次甲基氢。4.3.2 13C-NMR谱图解析甘露醇分子结构中有6个碳，其中1和1位亚甲基碳、2和2、3和3位次甲基碳为对称碳；而本品的13C显示有3组碳峰，这与甘露醇分子结构相

12、符。根据DEPT谱、HMQC谱及HMBC谱，可对甘露醇样品的13C谱解析如下：DEPT谱显示无伯碳峰存在，这与甘露醇分子结构相符。DEPT谱显示有1级仲碳峰存在，与甘露醇分子结构相符。63.66的仲碳峰，在HMQC谱中与3.39、3.62氢1和1相关，归属为1和1位亚甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与3.55氢3和3 、4.40氢4和4、4.47氢5和5远程相关，证实归属正确。DEPT谱显示有2组叔碳峰存在，与甘露醇分子结构相符。其中69.45的叔碳峰，在HMQC谱中与3.55氢3和3相关，归属为3和3位次甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与4.20氢6和6、4.47氢5和5远程相关，证实归属正确。

13、71.10的次碳峰，在HMQC谱中与3.46氢2和2相关，归属为2和2位次甲基碳；HMBC谱显示，该碳峰与3.39氢1a和1a、3.62氢1b和1b4.20氢6和6 4.40氢4和4、4.47氢5和5远程相关，证实归属正确。DEPT谱显示本品的13C谱中无季碳峰存在，这与甘露醇分子结构相符。5质谱（MS） 仪器：VG-QUATTRO质谱仪 条件：EI；能量：70eV5.1质谱图甘露醇样品和对照品的EI质谱图见图5-1、图5-2，两者的MS谱基本一致。质谱测得本品的分子离子峰M+1 ，其质荷比m/z为183，与甘露醇的分子量（分子式C6H14O6，分子量182）一致，与甘露醇样品的结构相符。5.

14、2断裂途径OHOHOHOHOHHOM+1 m/e 183+OHOHHOm/e 103m/e 91OHHOOH+HOOH+m/e 85OHOHHOOH+m/e 133OHOH+m/e 73OHOH+OHOHHOm/e 165OHOH+m/e 61HOOHOHOHOHm/e 164+6 X射线衍射仪器：PANalytical XPert Pro粉末X射线衍射仪条件：Cu Ka，40 kV，35mA甘露醇样品和对照品的X射线衍射（XRD）谱图见图6-1、图6-2，两者的XRD谱基本一致。X射线衍射谱图显示，甘露醇样品及对照品均为结晶品。7热分析仪器：TA STD Q600 DSC-TG热分析系统。条

15、件：升温速率10/min，测量温度范围30500，氮气气氛，流量40mL/min。7.1热分析谱图甘露醇样品和对照品的热重分析（TG）曲线分别见图7-1、图7-2，差示扫描量热（DSC）曲线分别见图7-3、图7-4，两者的热分析谱基本一致。7.2测定结果TG曲线显示，在30250区域，甘露醇样品和对照品的TG曲线均为稳定直线，表明它们的热稳定性优异；当温度高于260后，甘露醇样品及对照品均发生快速分解。从甘露醇样品的DSC曲线可看出，在大约167.4的吸热峰应为样品的结晶溶融温度，与对照品的结晶熔融温度（167.4）相同。8综合解析元素分析结果表明甘露醇样品及对照品的组成与C6H14O6相符，

16、测量不确定度在允许范围内。紫外吸收光谱表明，样品及对照品在近紫外区（200400nm）未见UV吸收峰，表明该样品分子结构中不含有共轭结构，与甘露醇结构相符。红外光谱显示，本品结构中存在醇羟基及亚甲基和次甲基团，这与甘露醇分子结构相符。1H谱显示有6组氢，由低场到高场氢的积分比例分别为2：2：2：2：2：4，与甘露醇的结构相符。甘露醇分子结构中有6个碳，其中1和1位亚甲基碳、2和2、3和3位次甲基碳为对称碳；而本品的13C谱显示有3组碳峰，这与甘露醇分子结构相符。DEPT谱显示本品的13C谱中不含有伯碳峰和季碳峰、含有1组仲碳峰和2组叔组碳峰，这与甘露醇分子结构相符。质谱测得本品的分子离子峰M+

17、1，其质荷比m/z为183，与甘露醇的分子量（分子式C6H14O6，分子量182）一致，与甘露醇样品的结构相符。将甘露醇样品同时进行紫外光谱、红外光谱、核磁共振波谱、质谱分析、X射线衍射分析及热分析，结果显示样品的结构与甘露醇结构相符。委 托 协 议甲方：山东*药业有限公司乙方：兵器工业非金属材料理化检测中心甲方委托乙方就甘露醇进行结构确证试验并达成以下协议。甲方提供足够数量的样品，乙方提供以下项目检测试验：元素分析；紫外光谱分析；红外光谱分析；核磁共振分析；质谱分析；X射线衍射分析；差热及热重分析。乙方向甲方提供以上内容完整的图谱及实验数据。乙方对甲方的试验内容及数据应严格保密，未经甲方书面同意不得向第三方透露。本协议有效期为二00五年二月一日至二00五年三月三十一日。甲方：山东*药业有限公司 乙方：兵器工业非金属材料理化检测中心 签字盖章： 签字盖章：年 月 日 年 月 日第9-11页