抗抑郁药--盐酸维拉佐酮ppt课件

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1、抗抑郁新药 -盐酸维拉佐酮,专业班级：协同中心 主讲人：唐汉卿盛凯丽 小组成员：盛凯丽谢海胜 高恒,高等药物化学读书报告 2014.10.20,前言,据WHO预测全球抑郁症患者约 3 亿人，是继心血管疾病之后，第 2 位导致残疾的疾病。 我国普通人群中内源性抑郁症的终身患病率大约为 15% 重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）又称严重抑郁障碍，是导致残疾及缩短生命的十大类疾病之一，也是引起自杀的常见原因。,前言,MDD治疗的主要药物种类 第一代经典抗抑郁药：主要包括单胺氧化酶抑制剂（maoi）和三环类抗抑郁药（tca）。 第二代新型抗抑郁药：以选择性五羟色胺

2、（5-ht）再摄取抑剂为主。 盐酸维拉佐酮（vilazodone hydrochloride）是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。,报告框架,1.药物背景 2.专利介绍 3.合成路线,Viibryd（盐酸维拉佐酮）,药物背景,通用名称：维拉佐酮（Vilazodone） 商品名：Viibryd 原研公司：德国Merck KGaA 基本专利： DE19934333254 优先权：1993 年9 月30 日 相关中国专利： CN94116585 类别：抑郁症治疗药 化合物类型：新分子实体 （New molecular entity） 分子式：C26H27N5O2 HCl 相对分子质量：477.99 CA

3、S 号：163521-08-2 适应症：重度抑郁症（MDD） 化学名： 5-4-4-( 5-氰基-1H-吲哚-3-基) 丁基-1-哌嗪基-2-苯并呋喃草酰胺盐酸盐; 获批单位：Trovis 制药有限责任公司 批准日期：2011 年1 月21 日,5-4-4-( 5-cyano-1H-indol-3-yl) butyl-1-piperazinyl-2-benzofurancarboxamide hydrochloride,药物背景,Namesassociatedwiththisdrug（该药相关名字）：,药物背景,研发背景 1998年，默克发现维拉佐酮两个类似物的高活性，但由于副作用未进一步开发

4、 葛兰素史克获默克许可最先研发维拉佐酮 2001年2月，葛兰素史克完成期临床试验，并提交一份新药申请（NewDrugApplication，NDA）准备启动期临床试验 但截至2002年3月，期试验还未启动，虽然该化合物一直处在公司2004年美国申请的名单中 2002年10月，公司计划在2005年提交MAA（上市许可申请） 2003年2月，药品的研发被终止，等待b期试验的数据 2003年4月，b期试验的数据不支持期临床试验开展，葛兰素史克向默克返回所有权利 同时，默克评估该化合物作为药物的前景，月末默克终止维拉佐酮的研发。,药物背景,研发背景 2005上半年，Genaissance参加启动期临床

5、试验 2006年，Clinical Date公司启动维拉佐酮关于治疗抑郁症的期临床试验 2007年，完成期临床试验的药效和安全试验，并进行第二阶段试验 2008年，相关数据在美国精神病学年会中公布 2009年，对300名病人进行长达6个月给药的长期研究 2010年3月，默克向FDA提交关于重度抑郁症的新药申请（NDA）2010年5月，FDA接受该药的新药审查2011年1月，该药或FDA批准以三种片剂型上市 2012年10月，Forest公司准备2013年在包括巴西和墨西哥在内的拉丁美洲地区上市该药。 但根据所查文献显示，2013年该药只在美国市场销售。,药物背景,药物规格：批准的Viibryd

6、 有3 种不同规格的薄膜包衣片，分别为10、20、40 mg。10 mg 为粉红色椭圆形片；20 mg 为橙色椭圆形片；40 mg 为蓝色椭圆形片。 给药方法 （1）VIIBRYD的推荐剂量为40 mg每天1次。（2）VIIBRYD应递增调整至40 mg剂量，开始用初始剂量10 mg每天1次 共7天。接着20 mg每天1次另外7天，和然后增加至40 mg每天1次。（3）VIIBRYD应与食物一起服用。无食物给药可能导致不适当药物浓度和可能减低疗 效。（4）当终止治疗时，逐渐减低剂量。 禁忌症 单胺氧化酶抑制剂MAOI： VIIBRYD不要与MAOI 共同使用，或者在MAOI刚停止不久后使用,药

7、物背景,作用机理 Viibryd该药具有 5-HT1A受体部分激动剂和选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）双重活性。 临床观察到MDD患者脑内缺少5-HT和NA神经递质，现有的抗抑郁药都是通过抑制中枢神经系统（CNS）对上述2 种神经递质的再摄取而发挥作用。 维拉佐酮具有高亲和力和高选择性，能够有效的抑制 5-HT 再摄取位点，通过优化突触前和突出后位点 5-HT 的调节来加强 5-HT 的传递从而发挥抗抑郁的作用，而不是抑制 NA 和多巴胺（dopamine，DA）的再摄取作用位点。 盐酸维拉佐酮抗抑郁作用

8、的确切机制还未完全了解，目前认为与其在 CNS 中通过选择性抑制 5-HT 再摄取的血清素能活性增加有关。,药物背景,安全性 盐酸维拉佐酮在8个临床试验共计2 177例MDD患者的临床研究中显示具有良好的耐受性和安全性。在与安慰剂，对照的临床研究中，因不良反应导致盐酸维拉佐酮治疗组中止治疗的患者占71，安慰剂对照组为32，治疗组导致停药的常见不良反应主耍为恶心(13)和腹泻(12) 。 由于抗抑郁药可增加儿童、青少年和l 824岁年轻人服药初期自杀想法和自杀行为的风险，因此以上患者要慎用。 维拉唑酮在治疗终止时，尤其突然终止时，会出现戒断症状(烦躁不安、易怒、眩晕、感觉障碍、意识模糊等症状)。

9、,药物背景,销售情况与市场授权,注：数字为所查论文的参考文献号,药物背景,实际销售情况 11年销量$56.5M 12年销量$163M 13年销量$167.3M 14年前三季度总 销量$146.2M,森林公司预计销售额范围,专利情况,专利情况 （PATENT）,专利情况,主要相关专利简介,专利情况,专利情况,相关专利,专利相关,专利延期 美国专利 (1) 2010年11月，临床数据发表于US-07834020，声明vilazodone的多形态 （ thepolymorphic）延长保护期到2022年6月-与其主要化合物专利多了近3年。 (2) 2011年11月，Forest公司声明vilazod

10、one的专利保护延长到2023年。 欧洲专利 在欧洲获得的专利EP1397357，并延期到2022年5月。,合成路线,合成路线 1. Merck patent（默克专利合成路线） 2.优势路线 3.其他路线,合成路线,Merck patent,方法一： 5-氰基吲哚（I）与 4-氯丁酰氯（II）缩合为 5-腈-3-(4-氯丁酰基)-吲哚（III）,合成路线,Merck patent,方法一： 化合物 III 发生乙硼烷氢化反应生成 3-(4-氯丁基)-5-腈-吲哚（IV）,合成路线,Merck patent,方法一： 化合物 IV 与 2-甲酸基-5-(1-哌嗪基)苯并呋喃（V）反应生成 1，

11、4-取代哌嗪（VI）,2-甲酸基-5-(1-哌嗪基)苯并呋喃（V）由 2-甲酸基-5氨基苯并呋喃（VII）和 N，N-二(2-氯乙基)氨（VIII）反应生成。,合成路线,Merck patent,方法一： 1-甲基- 2-氯吡啶磺酸（CMPM）和氨气与化合物 VI 中的羧基反应生成目标酰胺。,合成路线,Merck patent,方法二： 5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯（IX）与氢气和兰尼镍在甲醇里发生氢化反应生成 5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯（X） 。,合成路线,Merck patent,方法二： 化合物 X与 N，N-二(2-氯乙基)氨（VIII）在二氯甲烷里发生环化反应生成 5-(1-哌

12、嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯（XI）。,合成路线,Merck patent,方法二： 二碳酸二叔丁酯在四氢呋喃下与化合物 XI反应生成5-4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基 苯并呋喃-2-羧酸乙酯（XII）,合成路线,Merck patent,方法二： 化合物 XII 首先与甲酰胺和醇钠在 N-甲基吡咯烷酮下生成酰胺（XIII），然后通过盐酸/甲醇处理脱去氨基保护生成 5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺（XIV）。,合成路线,Merck patent,方法二： 最后，酰胺 XIV 与 3-(4-氯丁基)-5-腈-吲哚（IV）生成目标物。,合成路线,优势路线 原料采用较成熟的方法反映获得，价格便

13、宜 2路线设计较合理，产率较高 3选用常用试剂，价格合理。,合成路线,优势路线 以5-硝基水杨醛为起始原料与溴乙酸乙酯发生关环反应生成化合物l，再通过还原反应得到5-氨基苯丙呋喃-2-甲酸乙酯(化合物2)。,合成路线,优势路线 然后与双(2-氯乙基)胺 盐酸盐环合成5-哌嗪苯丙呋喃-2-甲酸乙酯(化合物3)，然后直接与3-(4-氯代丁 基)-5-氰基吲哚反应得到5-(4-(3-(5-氰基吲哚)丁基)哌嗪)苯并呋喃-2-甲 酸乙酯(化合物6)，再通过水解和氨化共八步反应得到维拉佐酮。,合成路线,其他合成方法介绍,5-氨基苯并呋喃-2-甲酸价格昂贵 A 法2: 以5-氰基吲哚( 2) 为原料，与4

14、-氯丁 酰氯( 3) 反应酰化得3-( 4-氯丁酰基) -1H-5-氰基 吲哚( 4) ，将4 经乙硼烷还原成3-( 4-氯丁基) - 1H-5-氰基吲哚( 5) ，5 与5-( 1-哌嗪基) 苯并呋喃- 2-甲酸( 6) 反应得到1，4 -双取代哌嗪类化合物7。 最后，在2-氯-1-甲基吡啶甲磺酸( CMPM) 和氨气 的作用下，将化合物7 中的羧酸转化成酰胺得到 维拉佐酮( 1) 。其中5-( 1-哌嗪基) 苯并呋喃-2-甲 酸( 6) 是由5-氨基苯并呋喃-2-甲酸( 8) 和双( 2-氯 乙基) 胺( 9) 缩合得到。,合成方法,保护 脱保护增加了反映步骤 相对繁琐 2原料价格5-硝基

15、苯并呋喃-2-甲酸乙酯比A法5-氨基苯并呋喃-2-甲酸便宜 但是仍较贵 B 法2:以5-硝基苯并呋喃-2- 甲酸乙酯(10 )为原料，在甲醇中加入雷尼镍作为催化剂进行氢化反应得到5- 氨基苯并呋喃类化合物11 ，11 与双(2- 氯乙基)胺(9)发生缩合反应得到5- (1- 哌嗪基)苯并呋喃-2- 甲酸乙酯(12 ) 在12 的四氢呋喃溶液中加入保护氨基的Boc2O ，得到5-4- (叔丁氧羰基)-1- 哌嗪基苯并呋喃-2- 甲酸乙酯( 13).,在13 的N- 甲基吡咯烷酮(NMP )溶液中加入甲酰胺和醇钠得到相应的酰胺化合物( 14) 在 14中加入HCl/MeOH 脱去保护基, 得到5-

16、(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺（15）与3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚(5)反应得到维拉佐酮(1),合成路线,步骤繁琐 两次冰浴条件苛刻 产率较低 原料便宜 C法 :以2-羟4-氨基苯甲酸(16 )为原料，与2-环己酮甲酸乙酯( 17)在碱性条件下反应得到18化合物 ，在酸性条件下 18经冰醋酸催化重排得到化合物19，在碱性条件下将19的2位酯基水解得到化合物20,20在强碱条件下加热到 280 脱羧得到化合物 21，21 与甲醇在酸性条件下发生酯化反应得到化合物22 ，22 在THF 溶液中经LiAlH4还原得到化合物23 ，向23 的甲醇溶液中加入体积分数为 25%的氨水得到相

17、应的酰胺24， 在THF溶液中， 24与甲磺酸反应得到化合物 25， 25与15 在 NMP溶液中加热得到化合物26 ，26 在碱性甲醇溶液中脱去甲磺酰基得到维拉佐酮(1),主要参考文献,李赛,宫平.维拉佐酮盐酸盐J.中国药物化学杂志,2011,21(4):329 王永福,王成港,王春龙.成人重度抑郁症治疗药物维拉佐酮（Vilazodone）片J.药物评价研究,2011,34(4):311-313 郭智,王丹,刘婷立等.盐酸维拉佐酮的药理作用和临床研究J.中南药学,2013,11(3):219-221 US Food and Drug Administration. Drug approval package Viibryd（vila-zodone hydrochloride)tabletsEB/OL.2011-01-21. http：/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/ 022567Orig1s-000SumR.pdf. 王来海，张瑞岭，李焕芬 . 新型抗抑郁药维拉唑酮的药理与临床评价 J. 中国新药杂志，2011，20（18）：1729-1731. And so on。,THANK YOU！,