关注内脏脂肪和脂肪肝ppt课件

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1、关注内脏脂肪和脂肪肝,主要内容,关注内脏脂肪,关注脂肪肝,内脏脂肪的评价指标及分布的种族差异 内脏脂肪增多的危害 GLP-1受体激动剂降低体重，减少内脏脂肪,虽然BMI较欧美人低，中国人中心性肥胖依然严重,中国肥胖发病率大约是美国的1/3,中国中心性肥胖发病率超过美国的1/2,China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319; Ford ES, et al. Int J Obes (Lond). 2011;35:736-43.,中国标准 肥胖: BMI28kg/m2

2、 中心性肥胖: 腰围 男90cm, 女85cm,数据分别来自20072008年, 中国和美国成人(20岁), 中国 n=46024; 美国 n=5555,美国标准 肥胖: BMI30kg/m2 中心性肥胖: 腰围 男102cm, 女88cm,中心性肥胖,中心性肥胖（腹型肥胖）： - WHO标准：腰臀比（Waist-Hip Ratio，WHR），男性0.9，女性0.85 - ATP III：腰围，男性102cm，女性88cm - IDF 2005 代谢综合征标准：欧洲男性腰围94cm，女性腰围80cm 不同种族腰围有各自的参考值 中国男性腰围90cm，女性腰围80cm,1. Circulatio

3、n. 2009 Oct 20;120(16):1640-5. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644. Epub 2009 Oct 5. 2. Diabet Med. 2006 May;23(5):469-80.,如何评估内脏脂肪？,An ideal measure of body fat should be precise with small measurement error; accessible, in terms of simplicity, cost, and easy to perform; acceptable to the subjec

4、t; well documented with published reference values.,Encyclopedia of Human Nutrition (Second Edition), 2005, 389-399,评估内脏脂肪：影像学 or 腰围？,影像学检查被认为是最精确的评估体脂分布的手段，可测量总脂肪、皮下脂肪和内脏脂肪面积，其精度可达不超过1%的误差。 腰围是最常用的评估内脏脂肪的“替代”手段，它与成人心血管风险有很强的相关性。腰围和腰臀比是临床最常用的指标，其与内脏脂肪的相关系数在0.5-0.8之间。,Encyclopedia of Human Nutrition

5、(Second Edition), 2005, 389-399,CT显示的内脏脂肪与皮下脂肪,腰围是评价中心性肥胖最常用的临床指标,中国成人(18岁)超重/肥胖诊断标准,中国肥胖问题工作组. 中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(试用), 2003； China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319;,亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人,纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据 (共340亚组，来自195个研究) 不同性别和种族，根据CT测量的内脏

6、脂肪与皮下脂肪面积的比值平均数进行比较,P0.001, 1:与非洲人比较; 2: 与白种人比较.,Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.,根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量,International Journal of Obesity, 2006;30: 11635.,内脏脂肪与皮下脂肪的比值,相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高,n=416,白种人,日本人,内脏脂肪在不同种族中存在明显差异,内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险,Andr Tchernof, et al. Physiol Re

7、v. 2013; 93: 359404.,内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素,多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系,上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访7.8年，其中290例完成 (63例发展为糖尿病) 结果显示，内脏脂肪90 cm2(内脏型肥胖)，糖尿病发病风险显著增加 校正年龄、IGR、高血压和血脂异常,Ye Y., et al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):1058-62.,内脏脂肪与心血管事件和癌症相关,*调整了年龄、性别、收缩压及治疗、糖尿病、血脂、吸烟及BMI,Framingham心脏研究的3086例受试者，中位随访5

8、年，共发生90起心血管事件和141例癌症，评估内脏脂肪与事件的相对风险,J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 1. pii: S0735-1097(13)02554-0. doi: 10.1016/j.jacc.2013.06.027. Epub ahead of print,影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏脂肪含量相对高于其他种族 内脏脂肪过多增加糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险 有无药物干预降低内脏脂肪的研究？,小结,动物实验: 利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积,1. Lykkegaard et al. Schizophr Res 2

9、008;103:94103.,奥氮平/ 利拉鲁肽,奥氮平,利拉鲁肽,生理盐水,肠系膜脂肪 (g),大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关1,雌性SD大鼠 (n=20)；奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用,体重降低的2/3是脂肪组织的减少 (利拉鲁肽1.8mg),利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织,Jendle et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:116372.,LEAD-2研究,利拉鲁肽主要减少内脏脂肪,数据为均数标准差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍; n=160.,Jendle et al. Diabetes Obes Metab .2009;1

10、1:116372.,利拉鲁肽治疗3周即显著减少腰围和内脏脂肪,日本2型糖尿病伴肥胖患者 20例 平均BMI: 28.35.2kg/m2 利拉鲁肽治疗206.4天 治疗前后相比，腰围、腰臀比和内脏脂肪面积显著降低,BMI, 体重指数; W/H, 腰/臀比; eVFA, 评估内脏脂肪面积,Inoue et al. Cardiovascular Diabetology 2011, 10:109,影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏脂肪含量相对高于其他种族 内脏脂肪过多增加糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险 利拉鲁肽降低体重，以减少内脏脂肪为主,小结,主要内容,关注内脏脂肪,

11、关注脂肪肝,脂肪肝与内脏脂肪相关 临床研究显示GLP-1RA改善肝脏脂肪变性 GLP-1RA改善脂肪肝的可能机制,内脏脂肪与脂肪肝具有相关性,非酒精性脂肪肝(NAFLD)与中心性肥胖显著相关,CAP had a significant linear correlation with visceral fat area(all P value 0.001),A. whole population, B. male, C. female,Kuang Joo Kim, et al. Oral Presentation #15. 49th EASD annual meeting. 2013 Barce

12、lona,CAP, controlled attenuation parameter, 受控衰减参数,脂肪性肝病的诊断方法： Liver biopsy CT MRI(1H MRS) FibroScan Ultrasound 因缺乏特异性的临床表现和实验室检查，目前影像学检查仍是首选。,脂肪肝的诊断与筛查,目前仍没有广泛适用的评估NAFLD风险的筛查方法！,NAFLD风险自我评估量表的开发,Kuang Joo Kim, et al. Oral Presentation #15. 49th EASD annual meeting.,样本：2008-2010年韩国Ilsan医院国民医疗保险服务数据库

13、中的15676例患者(男性8313例，女性7363例) 排除标准： 男性饮酒量140g/周,女性70g/周 存在肝脏疾病和甲状腺异常 腹部超声检查确诊NAFLD患者6455例,逻辑回归分析与NAFLD 相关的独立风险因素,NAFLD风险自我评估量表,Kuang Joo Kim, et al. Oral Presentation #15. 49th EASD annual meeting.,自评量表分值范围是015分。如果患者总分 8分，则提示具有NAFLD的高风险，应该咨询医生进行进一步的检查。,NAFLD风险自我评估量表的验证与评价,Kuang Joo Kim, et al. Oral Pr

14、esentation #15. 49th EASD annual meeting.,自评量表与腹部超声结果比较：以8分为切点，可以筛出58%（男）和36%（女）的NAFLD患者。敏感性分别是80%和77%，特异性为67%和81%。 自评量表与目前发表的其他NAFLD 筛查公式计算结果比较，预测效力相当。 自评量表分析指标简单、易得，可以在临床不同人群中推广使用。,NAFLD增加糖尿病和心血管疾病的发生风险,Anstee QM, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Jun;10(6):330-44.,当前，尚未批准任何药物用于治疗2型糖尿病患者合

15、并NAFLD； GLP-1类新型降糖药能否同时改善NAFLD？,Daniel JC., et al. PLoS ONE. 2012; 7(12): e50117.,T2DM合并肥胖、肝脂肪变性 n=25 (利拉鲁肽6例，艾塞那肽19例) GLP-1RA治疗6个月 1H MRS检测肝内脂肪 治疗后肝内脂肪下降42%,GLP-1RA显著降低肝内脂肪含量,艾塞那肽治疗3年，ALT显著降低，作用长期维持 ALT改善程度与体重减轻相关，体重下降越多，ALT降低越明显,GLP-1RA改善肝酶的作用可长期维持,Klonoff DC., et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24(1

16、): 275-86.,利拉鲁肽改善肝脏炎症和纤维化的作用更强,Ohki, T., et al. The Scientific World Journal, 2012, ID 496453. doi:10.1100/2012/496453,利拉鲁肽显著改善APRI指数,利拉鲁肽显著降低ALT水平,APRI指数(AST比血小板计数比值指数)：反映肝纤维化程度指标,GLP-1受体激动剂改善脂肪肝的可能机制,胰岛素抵抗改善,直接作用？,人肝细胞存在GLP-1受体,以不同剂量exendin-4处理HepG2和Huh7细胞 GLP-1受体的mRNA 和蛋白表达增加(exendin-4剂量100nM和500

17、nM)，且与剂量增加相关,Lee J, et al. PLoS ONE. 2012; 7(2): e31394.,Gupta NA., et al. Hepatology. 2010, 5(1): 158492.,GLP-1RA减少肝细胞内脂肪积聚,原代肝细胞培养, GLP-1抑制脂肪合成酶的表达和活性, 并增加脂肪酸氧化酶的表达,Ben-Shlomo S., et al. J Hepatol. 2011, 54(6): 121423.,脂肪合成关键酶：FAS：脂肪酸合成酶； SCD-1：硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，抑脂肪酸氧化； 转录因子：SREBP-1c，固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪

18、合成，甘油三酯沉积； 脂肪酸氧化酶：CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶-1，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积； 蛋白分析：ACC：乙酰辅酶A羧化酶，促进脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。,Ben-Shlomo S. et al. J Hepatol. 2011, 54(6): 121423.,体外研究： GLP-1抑制肝细胞中炎症因子的表达,体内研究： DPP-4缺陷大鼠肝细胞促炎症和促纤维化细胞因子的mRNA表达下降,PAI-1：纤溶酶原激活抑制蛋白-1；CTGF：结缔组织生长因子；TGFB：转化生长因子b；ANG：血管紧张素,GLP-1抗肝脏炎症和纤维化的直接作用,可能的作用机制： 通过c

19、AMP水平升高介导,脂肪肝，尤其是NAFLD与内脏脂肪显著相关 研究证实GLP-1RA能显著降低肝脏脂肪含量及炎症和纤维化的临床指标 GLP-1RA改善脂肪肝的可能机制包括直接作用和改善胰岛素抵抗的间接作用,小结,LEAN研究：利拉鲁肽对NASH的疗效和安全性,Newsome P. et al. 2012 EASD report,LEAN: Liraglutides Efficacy & Action in NASH (NCT: 01237119),更多GLP-1RA应用于NASH的临床研究,*MRS: Magnetic Resonance Spectroscopy, 磁共振波谱,Newsome P. et al. 2012 EASD report,更多GLP-1RA干预脂肪性肝病的临床研究结果值得期待！,谢谢!,