地特胰岛素关键信息解读

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1、地特胰岛素关键信息解读 Whittingham,et al.Biochemistry.1997;36:282631.地特胰岛素将脂肪酸与胰岛素分子结合，分子结构独特地特胰岛素去掉了地特胰岛素去掉了B30的苏氨酸，在的苏氨酸，在B29连接了连接了14碳脂肪酸侧链碳脂肪酸侧链14碳脂肪酸侧链 14碳脂肪酸侧链 地特胰岛素地特胰岛素 长效作用机制：与白蛋白可逆结合长效作用机制：与白蛋白可逆结合双六聚体或六聚体与皮下组织中白蛋白可逆的结合延缓单体吸收单体与血液中白蛋白可逆的结合进一步延长作用时间Whittingham et al.Biochemistry 1997;36:282631 地特胰岛素的地特

2、胰岛素的脂肪酸脂肪酸侧侧链链使其可以使其可以与白蛋白与白蛋白可逆的可逆的结合结合地特胰岛素一天一次，显著降低空腹血糖体重增加少内容提要内容提要TITRATE:试验设计地特胰岛素起始剂量0.1-0.2 u/kg 或 10u，每天一次晚上或睡前注射患者继续原有口服降糖药治疗 N244-2w16 w12 w8 w4 w0 w20 w自我调整剂量目标 FPG 3.95.0 mmol/L自我调整剂量目标 FPG 4.46.1 mmol/L 地特胰岛素一天一次注射主要入选标准:2型糖尿病 病程3个月 7%HbA1c9%BMI 45 kg/m2 年龄18 years 未使用过胰岛素之前使用口服药治疗筛选期多

3、中心、随机、开放、平行对照、治疗达标研究Blonde L et al.Diab Obes Metab 2009;11:623Blonde L et al.Diab Obes Metab 2009;11:623TITRATE:HbA1c显著改善显著改善*两组20周时的变化 p=0.019的患者HbA1c达标（7%）King 2009 地特胰岛素/甘精胰岛素头对头血糖控制研究试验设计研究前筛选第一天第一天地特胰岛素（n15）地特胰岛素甘精胰岛素记录24小时血糖甘精胰岛素(n=14)调量期 调量期 记录24小时血糖血糖连续两天达标血糖连续两天达标交叉治疗血糖达标：70120mg/dl血糖达标：701

4、20mg/dl第一周第二周King A.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):S401(P-993)一天一次地特胰岛素 与甘精胰岛素:具有相似全天血糖谱血糖（mg/dl）胰岛素注射甘精胰岛素地特胰岛素King A.Diabetes,Obesity and Metabolism,11,2009,6971平均剂量：地特胰岛素 26.3U/天；甘精胰岛素26.6 U/天 随机、交叉、对照试验 n=29 T2DM,8.4 4.6年 BMI 34.9 8.2 kg/m2 CGMS评价全天血糖谱AB King 2010研究总结 达到相同血糖控制时，地特胰岛素和甘精胰岛素剂量相同 无论

5、是使用地特胰岛素还是甘精胰岛素，两者在进行治疗转换时：绝大部分患者不需要做剂量调整，如需调整，两者相似 根据血糖控制需要，少数患者剂量调整幅度在5 U/天左右 更少数患者剂量调整幅度在20 U/天左右时，应综合考量患者情况，调整治疗方案，与考虑是否与药物联用有关A B King et al.J Diabetes Sci Technol.2010;4(1):151-4.地特胰岛素一天一次，显著降低空腹血糖体重增加少内容提要内容提要Inzucchi SE,et al.Diabetes Care.2012;35(6):1364-79.有效降低血糖 对体重的影响小 低血糖风险小糖尿病治疗药物选择应满足

6、三个要素美国糖尿病协会（ADA）/欧洲糖尿病研究协会（EASD）指南（2012年）强调了以下三个要素对于糖尿病治疗药物选择至关重要地特胰岛素是唯一具有体重优势的基础胰岛素*6个月-3年后体重增加4.8-7.8 kg；胰岛素强化治疗体重增加会更多；50%的体重增加会出现在应用的最初3个月胰岛素NPH若联合口服药晚间单次注射体重增加的会少一些甘精胰岛素3.3 kg/年，短期使用时比NPH体重增加少，但1年后两者体重增加相似地特胰岛素短期应用不增加体重，1年后体重增加较甘精胰岛素少体重优势随着BMI的增加而增加Joanna Mitri,et al.Expert Opin.Drug Saf.2009,

7、8(5):573-584.对体重的影响 评价*截止目前可收集到的上市产品相关临床数据体重(kg)95908580757084.10.71*0.72*Baseline values not provided20.34*89.90.3491.173.90.34*78.80.4480.90.65*76.50.36*76.70.76*0.52*p0.0190.50.23*75.50.03PREDICTIVE SOLVEA1chieve2型糖尿病1型糖尿病2型糖尿病1.Dornhorst et al.Int J Clin Pract 2008;62:65965;2.Dornhorst et al.Dia

8、betes Obes Metab 2008;10:7581;3.Sreenan et al.Int J Clin Pract 2008;62:197180;4.Yenigun and Honka Int J Clin Pract 2009;63:42532;5.Khunti et al.Diab Obes Metab 2012;14:112936;6.Zilov et al.Diabetes Res Clin Pract 2013;101:31725。*p0.05*p0.001*p0.0001临床实践中多种方案应用地特胰岛素不引起明显的体重增加已使用胰岛素患者未使用胰岛素患者已使用胰岛素患者(

9、basal-bolus),转换自一天一次甘精胰岛素已使用胰岛素患者,转换自NPH已使用胰岛素患者(basal-bolus),转换自一天两次甘精胰岛素已使用胰岛素患者(basal-bolus),转换自OD/BD NPH已使用胰岛素患者,转换自甘精胰岛素地特胰岛素体重增加少的可能机制减少摄食增加大脑对胰岛素的应答作用于调节饱腹感的激素减少能量摄入相对于肝脏，减少外周组织的渗透量减少外周脂肪生成可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合1.Hennige,et al.Diabetologia.2006;49:127482.2.Banks,et al.Peptides.2010;31:228488.3.Begg,

10、et al.Diabetes.2015;64:245766.4.van Golen,et al.PLoS One.2014 Apr 16;9(4):e94483.血脑屏障血脑屏障 小鼠下腔静脉注射胰岛素小鼠下腔静脉注射胰岛素地特胰岛素地特胰岛素 与人胰岛素相比，大脑提取物中地特胰岛素浓度更高与人胰岛素相比，大脑提取物中地特胰岛素浓度更高 小鼠和大鼠外周注射胰岛素小鼠和大鼠外周注射胰岛素 与与NPH相比，地特胰岛素在中枢中达峰时间更短，峰相比，地特胰岛素在中枢中达峰时间更短，峰值更高，作用时间更长值更高，作用时间更长 与甘精胰岛素相比，地特胰岛素中枢浓度也持续较高与甘精胰岛素相比，地特胰岛素中枢

11、浓度也持续较高大脑大脑/脑脊液脑脊液*相对于其他胰岛素，地特胰岛素更多通过血脑屏障 T1DM患者皮下注射胰岛素患者皮下注射胰岛素 与与NPH相比，脑脊液中地特胰岛素浓度更高相比，脑脊液中地特胰岛素浓度更高*一个研究提及地特胰岛素不能通过血脑屏障与人胰岛素相比，地特胰岛素更快更强激活下丘脑胰岛素受体及其下游底物Hennige,et al.Diabetologia.2006;49:127482.人胰岛素地特胰岛素*p0.05IR：insulin receptor，胰岛素受体；Irs2：insulin receptor substrate 2，胰岛素受体底物2下腔静脉注射可以达到同等外周效应的人胰岛

12、素（1U/Kg）和地特胰岛素（2U/Kg），相应时间点提取下丘脑，检测胰岛素受体及下游底物的磷酸化情况。PY-IRPY-Irs2时间(min)时间(min)人胰岛素地特胰岛素在肝脏和肌肉等外周组织，地特胰岛素和人胰岛素两组胰岛素受体的磷酸化程度和时程上类似，但在下丘脑和大脑皮质胰岛素受体及其底物活化更快更强*p0.005酪氨酸磷酸化程度（%）酪氨酸磷酸化程度（%）00.20.40.60.811.21.41.61.82NPY mRNA/actinNPY蛋白蛋白/GAPDH00.511.522.5Galanin mRNA/actinGalanin蛋白蛋白/GAPDHNCDMDM+DetDM+Gla

13、Galanin相对表达量NPY相对表达量P0.01P0.05与甘精胰岛素相比，地特胰岛素显著降低与甘精胰岛素相比，地特胰岛素显著降低下丘脑促摄食相关基因表达，减少摄食，减少体重增加下丘脑促摄食相关基因表达，减少摄食，减少体重增加SD大鼠被随机分配到正常对照组（NC），糖尿病对照组（DM，STZ造模），糖尿病地特组（DM+Det）和糖尿病甘精组（DM+Gla），治疗4周后评价各组摄食、体重以及下丘脑NPY和Galanin的表达情况。Zafar MI,et al.J Diabetes Res.2014;2014:458104.与甘精胰岛素相比，地特胰岛素摄食明显少，体重轻，下丘脑NPY和Galan

14、in表达量少NPY mRNA/-actin NPY蛋白/GAPDHGalanin mRNA/-actin Galanin蛋白/GAPDHP0.01P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05地特胰岛素增强食欲调节相关区域大脑血流量，减少体重增加大脑区域大脑区域NPH*IDet*P值值左侧脑岛0.40 0.070.44 0.090.04右侧脑岛0.39 0.080.43 0.080.05左侧壳核0.40 0.070.44 0.090.04右侧壳核0.40 0.060.45 0.090.02右侧尾状核0.31 0.060.36 0.090.02纹状体0.37 0.060.42 0.090.0

15、2右侧丘脑0.38 0.060.43 0.080.04左前扣带回0.36 0.070.39 0.090.03右前扣带回0.38 0.070.41 0.090.04右后扣带回0.39 0.060.43 0.080.02*平均 CBF SD(molcm-3min-1)；#平均 CMRglu SD(molcm-3min-1)校正HbA1c、血糖和胰岛素水平后，食欲相关区域的脑血流量（CBF）差异仍然存在12周平均体重变化(kg)与NPH治疗组相比，地特胰岛素治疗组显著相对降低患者体重van Golen LW,et al.Diabetes Care.2013 Dec;36(12):4050-6.在与食

16、欲调节和饱腹感相关的大脑区域，使用IDet患者的CBF显著高于使用NPH患者地特胰岛素治疗组地特胰岛素治疗组NPH治疗组治疗组-3-2-10123内源性及外源性胰岛素在肝脏/外周组织胰岛素浓度梯度的差异肝脏/外周组织胰岛素浓度梯度葡萄糖利用葡萄糖利用 葡萄糖生成葡萄糖生成Andreani et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107:S15外周组织过度胰岛素化葡萄糖摄取及脂肪生成增加体重增加肝脏/外周组织胰岛素浓度梯度地特胰岛素相对恢复肝脏/外周组织胰岛素浓度梯度Herring et al.Diabetes Obes Metab 2014;16:18外

17、周组织细胞肝脏细胞地特胰岛素小分子血管腔内皮细胞组织在外周组织，相对于小分子，像地特胰岛素这类的大分子更难通过内皮细胞，到达靶组织发挥作用。在肝脏，肝血窦通透性较高，使地特胰岛素这类的大分子相对容易到达靶组织，这在一定程度上恢复了胰岛素的生理分布与NPH相比，地特胰岛素肝脏选择性更高Hordern et al.Diabetologia 2005;48:4206NPH（0.3 IU/kg）时间（分）时间（分）外周作用外周作用(Rd G)肝脏作用肝脏作用(Ra G)治疗间差异治疗间差异:p0.01GIR mg/kg/minGIR mg/kg/min地特胰岛素地特胰岛素（9 nmol/kg）3.52

18、.51.50.50-0.53.52.51.50.50-0.528.7%71.3%9036.7%63.3%3030150150209209270270330330389389450450510510570570630630690690750750840840Swinnen SG,et al.Cochrane Database Syst Rev 2011;(7):CD006383.研究 Hollander 20082141058.5%-1.00-2.03,0.03 Raskin 200925413113.1%-1.50-2.33,-0.67 Rosenstock 200829129117.4%-0

19、.80-1.52,-0.08 Swinnen 201048647861.0%-0.80-1.19,-0.41 合计（95%Cl）12451005100%-0.91-1.21,-0.61-4-2024倾向地特胰岛素倾向地特胰岛素 倾向甘精胰岛素倾向甘精胰岛素 p0.00001IV期，期，随机试验的平均差随机试验的平均差 (95%Cl)权重权重IV期，期，随机试验的平均差随机试验的平均差(95%Cl)甘精胰岛素甘精胰岛素N地特胰岛素地特胰岛素NCOCHRANE 荟萃分析：与甘精胰岛素相比，地特胰岛素引起的体重增加更少该荟萃分析对2011年1月前的临床研究进行检索，共纳入4个临床研究，研究时间持续24至52周，共2250人随机接受地特胰岛素发生或甘精胰岛素。地特胰岛素一天一次有效降低空腹血糖，安全达标。糖尿病治疗中，血糖控制和控制体重同样重要。地特胰岛素可以减少体重增加，其可能机制为：能量摄入机制：减少能量摄入，减少体重增加 中枢机制：可以更多通过血脑屏障，作用于下丘脑等摄食相关区域，通过胰岛素受体增强下游通路活化，影响NPY等基因表达，减少食物摄入，减少体重增加 肝脏机制：相对恢复肝脏/外周组织胰岛素浓度梯度，在外周组织促合成作用相对减弱总 结