大肠癌内治疗

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1、大肠癌的内科治疗王金万乙状结肠 12%-14%盲肠及升结肠 7%-9.5%降结肠 3.4%脾区 0.6%-3%横结肠 3%肝区 0.7%-2.7%结肠大 肠 癌 56%-70%直肠流行病学流行病学 发病有增高趋势发病有增高趋势l全球第全球第3l西方第西方第2l我国第我国第4发病发病/死亡未获控制死亡未获控制治疗发挥一定作用治疗发挥一定作用 死亡不见下降死亡不见下降l全球第全球第3 胃，肝，胃，肝，CRC 现患比例居高现患比例居高l第第 2：乳腺，：乳腺，CRC常见常见可治可治Adapted from Greenlee RT,et al.CA Cancer J Clin.2002;50:16.发

2、病率发病率 死亡率死亡率Melanoma of skinOral cavity&pharynxLung&bronchusPancreasKidney&renal pelvisColon&rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-Hodgkins lymphomaAll others4%3%16%2%3%10%29%6%3%5%19%EsophagusLung&bronchusPancreasLiver&intrahepatic bile ductStomachColon&rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-H

3、odgkins lymphomaAll others3%33%5%3%3%10%11%3%4%5%22%2002年男性常见肿瘤Adapted from Greenlee RT,et al.CA Cancer J Clin.2002 50:16.2%15%25%5%2%11%5%2%5%4%2%21%Melanoma of skinThyroidBreastLung&bronchusPancreasColon&rectumOvaryUterine corpusUrinary bladderNon-Hodgkins lymphomaAll others3%2%30%12%2%11%4%6%2%4%

4、22%Brain&other nervous systemBreastLung&bronchusPancreasStomachColon&rectumOvaryUterine corpusNon-Hodgkins lymphomaLeukemiaMultiple myelomaAll others2002年女性常见肿瘤 TX 不能估价原发肿瘤 T0 未发现原发肿瘤 TiS 原位癌:位于粘膜层或侵犯固有膜 T1 肿瘤侵犯粘膜下层 T2 肿瘤侵犯肌层 T3 肿瘤侵透肌层达浆膜下,或侵犯结肠旁或直肠旁组织,但 未穿破腹膜 T4 肿瘤直接侵犯其他器官*或结构和/或穿破脏层腹膜*T4直接侵犯包括大肠癌的

5、其他段,如盲肠癌侵及乙状结肠 TNM分期 (AJCC 2002)NX 不能估价局部淋巴结 N0 无局部淋巴结 N1 13个局部淋巴结 N2 4个以上局部淋巴结 MX 不能估价远处转移 M0 无远处转移 M1 有远处转移IIIA期期 T1 N1 M0 T2 N1 M0 IIIB期期 T3 N1 M0 T4 N1 M0IIIC期期 任何任何 T N2 M0IIA期期 T3 N0 M0 IIB期期 T4 N0 M00期期 Tis N0 M I期期 T1 N0 M0 T2 N0 M0 IV 期期 任何任何T 任何N 临床分期 (AJCC2002)NCI guideline:Treatment deci

6、sions should be made with reference to the TNM classification,rather than the older Dukes or the Modified Astler-Coller(MAC)classification schema.大肠癌的内科治疗大肠癌的内科治疗诊断时分期诊断时分期III期：期：3040%I期：期：15%IV期期：2025%II期：期：2030%大肠癌内科治疗的演变5-FU由推注改为持续点滴与CF联合(生化调节)RR2030%,QOL 治疗现状与最佳支持治疗与最佳支持治疗(BSC)相比相比延长生存延长生存(至少至少6

7、个月个月)提高提高生活质量生活质量(QOL)早期治疗早期治疗对患者有利对患者有利延缓延缓肿瘤相关症状肿瘤相关症状的发生的发生症状改善症状改善:PR的病人可改善的病人可改善90%;SD的病人可改善的病人可改善65%似乎有利于老年病人似乎有利于老年病人(适合化疗的老年病人适合化疗的老年病人)提高提高局部治疗局部治疗的可能性的可能性(手术手术,射频射频.)晚期大肠癌的化疗100%074%62%43%13%7%其他tomOXACampto5-FU类ASCO，2002 治疗ACRC的常用药物大肠癌单药化疗疗效大肠癌联合化疗疗效生化反应调节剂使氟尿嘧啶增效dUMPCH2FH4TSdUMPTSdTMPDNA

8、细胞繁殖CH2FH4FH2+TS5-FUFdUMPCH2FH4TSFdUMPTSdTMPDNA复制 受抑制CH2FH4三联复合物，可分离三联复合物稳定，不可分离CH2FH4细胞繁殖停止正常细胞代谢正常细胞代谢：-FU+CF治疗治疗:增效增效Results of the meta-analysis:5FU+Folinic Acid(FA)A significant increase in No survival advantage response rateP 10-711%5FU alonen=578Response rate%5FU5FU+FA%of patientsmonths Advan

9、ced CRC Meta-Analysis Project.JCO 199223%5FU+FAn=803Enhancing activity of 5-FU5-FU alone or 5-FU+FA?氟尿嘧啶持续输注Six trials(1219 pts.)5-FU bolus5-FU CIpResponse rate(%)114220.0002Survival(months)111.312.10.04Toxicity:grade 3-4 neutropenia(%)23140.0001Hand-foot syndrome(%)213340.00015-FU bolus vs 5-FU CI

10、meta-analysis1=Meta-analysis Group in Cancer,JCO 19982=Meta-analysis Group in Cancer,JCO 1998LV/5-FU规范给药方法nMayo Clinic:LV200mg/m2,I.V.2hr.5-FU 370mg/m2,bolus,5d,q4w LV20mg/m2,bolus,5-FU 425mg/m2,bolus,5d,q4wnde Gramont:LV 200mg/m2,I.V.2hr,5-FU 400mg/m2,bolus (LV5FU2)5-FU 600mg/m2,CIV 22hr,d1-2,q2wnA

11、IO:LV500mg/m2,I.V.2hr,5-FU 2.6-3.0/m2,CIV,24hr,qw6,q8wMayo,de GramontMayo,de Gramont,AIO,AIO治疗治疗ACRCACRC比较比较Mayode GramontAIOPts21621791疗效：RR(%)14%33%44%TTP(w)222828OS(w)56.862.064.8毒性：腹泻7.3%3%23%3-4(%)恶心/呕吐3%4%9%粘膜炎13%2%2%ANC7%2%0%PLT1%1%1%Kohne(1998)辅助化疗辅助化疗在大肠癌治疗中的作用？在大肠癌治疗中的作用？III 期大肠癌的辅助化疗(Royc

12、e ME,Hoff PM,Pazdur R.Drugs Aging 2000 Sep;17(3):201-16)(Midgley R,Kerr D.Expert Opin Investig Drugs 2001 Jun;10(6):1011-9)III期大肠癌的辅助化疗(1)Ann Intern Med 1995;122:321-326 5-FU联合左旋咪唑是手术后可以耐受的辅助化疗方案联合左旋咪唑是手术后可以耐受的辅助化疗方案.该方案已被证实可以提高该方案已被证实可以提高III期期CRC病人的病人的无病生存期无病生存期(DFS)和总生存和总生存(OS).手术手术 LEV 5FU-LEV 肿瘤

13、复发率肿瘤复发率 56%55%39%5年生存率年生存率 47%49%60%(929 patients)6 months(12 months)5FU-LEV 5FU-FA+LEV PEvent Free 64%(69%)66%(70%)NSOverall 63%(72%)75%(66%)0.03(915 patients/17%stage II)JCO 1998;16:295-300 在方案相同的情况下在方案相同的情况下,1整年的化疗并不比整年的化疗并不比6个月的化疗更有临床益处个月的化疗更有临床益处 Oncology 1999;13:307-17 6个月的个月的 5-FU/FA可以作为高危切除

14、的结肠癌病人可以作为高危切除的结肠癌病人的标准辅助化疗方案的标准辅助化疗方案(3759 patients)Arm5 ys DFS5ys OS5-FU/LEV56%63%5-FU+HDFA60%66%5-FU+LDFA60%67%5-FU+LDFA+LEV60%67%5FU-FA 5FU-FA+LEV PRisk of Recurrence 34.9%37.0%0.16at 3 Year 3 Years Survival 71.5%69.4%0.06(4947 patients)Lancet 2000;355:1588-1596 5FU/FA-LEV辅助化疗的生存低于辅助化疗的生存低于5FU-F

15、A辅助化疗方案辅助化疗方案高剂量与低剂量高剂量与低剂量FA方案没有区别方案没有区别 5FU-FA 每周或每月方案没有区别每周或每月方案没有区别Pooled analysis of 7 phs III trials 5FU-FA or 5FU+LEV Surgery P (5 trials)(2 trials)aloneRisk of Recurrence?%?%70岁岁)毒付反应的发生率并没有提高毒付反应的发生率并没有提高,只有只有1个研究显示中性粒细胞减少增加个研究显示中性粒细胞减少增加.II期大肠癌的辅助化疗II期大肠癌的辅助化疗(B2)5 Year Survival5FU-FAContr

16、olP(Unilat)Event Free 76%73%0.061(0.137*)Overall 82%80%0.057(0.130*)*After adjustement for age and differentiation(1016 patients)JCO 1999;17:1356-1363 结直肠癌辅助化疗的进一步发展New drugs inadvanced colorectal cancer综合文献数n方 法CRPRRR（%）7（1994-1999）457350mg/m2/3w399522.8%1（1999）50300mg/m2/3w30816.0%3（1994）136125mg/

17、m2/w432319.1%二线RR 13.5%PT-11PT-11单药治疗单药治疗ACRCACRC（一线（一线）Douillard方案：CPT-11联合LV/5-FU治疗大肠癌AIO 方案：FOLFIRI 方案：Irinotecanleucovorin5-FU 5-FUIrinotecan5-FU 500leucovorinIFL(or Saltz)方案：Saltz Irinotecan5FU(b)/LV +5FU(b)/LV Douillard Irinotecan5FU(i)/LV +5FU(i)/LV Khne/Van Cutsem Irinotecan5FU/LV(AIO)+5FU/L

18、V(AIO)RR%21 39 23 41 31.5 54.2 TTP(mos)4.7 6.7 4.4 6.4 (PFS)6.4 8.5 OS(mos)12.9 14.0 14.1 17.4 16.9 20.1开普拓开普拓+5-FU/LV vs 5-FU/LV一线一线治疗治疗ACRC III期随机研究期随机研究L-OHPL-OHP治疗晚期大肠癌 u 单药初治：有效率单药初治：有效率20-24%20-24%，中位缓解期，中位缓解期5-65-6个月，中位生存期个月，中位生存期12-14.512-14.5个月。个月。u单药复治（接受过单药复治（接受过5-FU5-FU）:有效率有效率10%10%。FOL

19、FOX系列方案FOLFOX4 VS LV/5-FU2一线治疗ACRC临床研究D15-FU bolus5-FU bolusD2D15-FU bolus5-FU bolusD2ROXAFOLFOX4:LV5-FU2:de Gramont A,Figer A,Seymour M,et al.J Clin Oncol.2000 Aug;18(16):2938-47.研究设计FOLFOX4 VS LV/5-FU2一线治疗ACRC临床研究结果分析结果分析de Gramont A,Figer A,Seymour M,et al.J Clin Oncol.2000 Aug;18(16):2938-47.Pat

20、(N)RR(%)mTTP(months)mS(months)LV5FU215102.68.7 Oxaliplatin 1561.31.98.1 FOLFOX41529.9p0.00015.6p0.00019.8n.s.Intergroup Study2nd line MCRC after failure to IFL(N=459)Randomized phase III studyM.Rothenberg et al.,ASCO 2003External review of responsesV 308试验试验随机化随机化,多中心多中心,开放性开放性,前瞻性前瞻性,III期临床研究期临床研究L

21、-OHP 100 mg/m2 IV+简化的简化的 LV5FU直至进展直至进展直至进展直至进展直至进展直至进展A组组B组组直至进展直至进展随机分组随机分组2 h1 h 30L Folinic Acid200 mg/m25FU 2,4 to 3 g/m2持续静滴持续静滴CPT-11180 mg/m22 h46 h5FU 400 mg/m2静推静推5FU 400 mg/m2静推静推L Folinic Acid200 mg/m2 5FU 2,4 to 3 g/m2持续静滴持续静滴L-OHP100 mg/m22 h46 h1.5h中位中位至进展时至进展时间间 3563415FOLFOX6n=81二线二线

22、404915个月时无进展个月时无进展0.921.520.4中位总生存期中位总生存期(月月)0.650.68p value11.514.4中位总中位总TTP(月月)8179ORR+SD%54(5)56(3)ORR(CR)%FOLFOX6n=111一线一线FOLFIRIn=109一线一线A组组B组组FOLFIRIn=69二线二线34061391*2095103117FOLFIRIn=68FOLFOX6n=82*+19%neurotoxicity gr.3 related to Folfox 1st line49 56*1 toxic death11031392434011141*644250.05

23、0.050.050.05nsns 30 分钟分钟)开普拓联合希罗达意大利研究 疗效(n=34)病病人人 (%)Treatment arm A(n=18)Treatment arm B(n=16)ORR 72 50 CR 11 25 PR 61 25 RR:62%CI95:44-78%Bajetta et al,ECCO 2001联合希罗达意大利研究 3-4 度不良事件2520151050Incidence(%)腹泻腹泻 手足综合症手足综合症 脱发脱发 恶心恶心 粒细胞减少粒细胞减少Treatment arm A(n=22)Treatment arm B(n=24)(5)(4)(4)(0)(3)

24、(0)(1)(3)(1)(3)()=nE.Bajetta et al.,ECCO 2001联合希罗达RANDOMIZED+5-FU/LV 80 mg/m2+weekly 5-FU/LV(n=93)+80 mg/m2 weekly+85 mg/m2 biweekly(n=91)VERSUSII 期研究 一线治疗研究设计 A.Schalhorn et al,ASCO 2003开普拓联合草酸铂8891疾病控制率(%)5148有效率(%)16.616.7开普拓草酸铂 (n=91)6.93-4度腹泻(%)15.4生存期(月)开普拓5FU/LV(n=93)联合草酸铂 II 期研究 一线治疗初步结果 A.S

25、chalhorn et al,ASCO 2003PtsLineRR(%)95%CISurv.mthsAuthor开普拓 200 mg/m草酸铂 85 mg/m,q d 22302nd*2310-4212Becouarn et al 2001开普拓 200 mg/m草酸铂 85 mg/m,q d 22332nd*176-3611Rougier et al 2001开普拓 300 mg/m,q d 1 或150 mg/m d1 和 8草酸铂 85 mg/m d2,q d 22472nd*4932-66TTP9Beretta et al 2002开普拓 175 mg/m草酸铂 85 mg/m,q d

26、 15*471st4430-6016Scheithauer et al 2002开普拓开普拓联合草酸铂 II 期研究 一线和二线治疗*5-FU/LV治疗失败后治疗失败后;*二线治疗用二线治疗用 raltitrexed希罗达联合草酸铂XELOX方案方案:Xeloda 1000mg/m2 口服 bid d1-14 L-OHP 130mg/m2 iv d1 Q3w多中心国际协作期临床研究 一线治疗E.Van Cutsem,C.Twelves,J.Tabernero,et al.ASCO2003,Abstract1023 疗效疗效 结果结果 95%CI总体有效率总体有效率 55%45-65%病情稳定病

27、情稳定 31%22-42%中位疾病进展时间中位疾病进展时间 7.6月月 6.4-8.4月月 中位总生存期中位总生存期 19.5月月 15.3-?希罗达联合草酸铂度不良反应度不良反应 发生率发生率感觉神经病变感觉神经病变 16%腹泻腹泻 16%恶心恶心/呕吐呕吐 13%中性粒细胞下降中性粒细胞下降 7%血小板下降血小板下降 4%手足综合症手足综合症 2%RANDOMIZEDIFL(+5-FU/LV)+Bevacizumab(n=403)IFL(+5-FU/LV)+(n=412)VERSUS III 期研究 研究设计 Herbert Hurwitz et al,ASCO 2003 开普拓联合5-F

28、U/LV,BevacizumabIFL/Bevacizumab(n=403)IFL/安慰剂 P (n=412)有效率(%)44.9 34.7 0.029有效持续时间(月)10.4 7.1 0.0014无进展生存期(月)10.6 6.24 0.00001中位生存期(月)20.3 15.6 0.00003联合5-FU/LV,5-FU/LV,BevacizumabBevacizumab III 期研究 疗效结果 Herbert Hurwitz et al,ASCO 2003Irinotecan combination therapy Angiogenesis ConclusionsThe addit

29、ion of bevacizumab to the IFL regimen significantly improves reponse rate,PFS and overall survivalHowever,the role of bevacizumab with more potent irinotecan-based regimens(e.g.AIO regimen)needs to be determinedEfficacy of bevacizumab with oxaliplatin-based combinations remains unclearDefinition of

30、best target population(e.g.serum levels of VEGF?)needs to be clarified 10.8 22.9有效率(%)1.54.1TTP(月)6.9 C225 (n=111)8.6中位生存期(月)(n=218)II期研究(开普拓耐药病人)疗效结果D.Cunningham et al,ASCO 2003 开普拓联合Cetuximab(C225)P0.00740.001 Irinotecan combination therapy Epidermal growth factor(EGF)receptor ConclusionsAntitumor

31、al efficacy has been observed for mAb in irinotecan resistant CRC with EGFR expressionThe role of EGFR-TK inhibitors needs to be clarifiedCombination therapy appears to be better than monotherapyTarget population?5-FU/LV5-FU/LVCetuximabCetuximab(C225)(C225)BevacizumabBevacizumab(BV)(BV)开普拓开普拓新药联合的发展方向新药联合的发展方向草酸铂草酸铂氟尿嘧啶为基础的氟尿嘧啶为基础的“前药前药