黄永麟ACEI、ARB的临床应用

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1、ACEI、ARB的临床应用,黄永麟,RAAS作用机制,血管紧张素原 血管紧张素 I 血管紧张素 II,替代途径,非ACE (紧张肽、胃促胰酶等),AT1受体,AT2受体,缓激肽 无活性片断,x,x,x,: 肾素抑制剂,：ACEI,：AIIA,血管紧张素 II 的形成,血管紧张素原,血管紧张素 I,血管紧张素 II,血管紧张素 II 受体,肾素,ACE,羧基组织蛋白酶 G 糜蛋白酶,组织型纤维蛋白溶酶原活化剂 羧基组织蛋白酶 G 5-羟色胺,旁路途径*,*The clinical significance of alternate pathways is unknown Dzau et al.

2、J Hypertens 1993;11:S1318,异常的血管收缩,激活SNS, 醛固酮, 血管加压素,肌细胞增生,血管 平滑肌增生, 胶原,重构, PAI-1/血栓形成,血小板聚集,超氧化产物, 内皮素,Ang II,血管紧张素 II的有害作用,Adapted from Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637645. Brown NJ, Vaughan DE. Adv Intern Med. 2000;45:419429.,氧化应激,内皮功能紊乱与平滑肌激活,内皮素儿茶酚胺, NO 组织介质 组织ACE Ang,生长因子细胞因子、基质,蛋白质水

3、解 炎症,VCAM/ICAM细胞因子,PAI-1, 血小板聚集, 组织因子,血管收缩,血栓形成,炎症,斑块破裂,血管损伤与重塑,临床事件,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.,LDL、BP、糖尿病、吸烟,血管紧张素II在血管疾病中的作用,危险因子,Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:1605161

4、2; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fo

5、go AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.,死亡,肾小球滤过率,蛋白尿,醛固酮分泌,肾小球硬化,Ang ,动脉粥样硬化,血管收缩,血管过度增生,内皮功能障碍,左室肥厚,纤维化,重构,细胞凋亡,中风,高血压 MI,心力衰竭,肾功能衰竭,血管紧张素导致靶器官损害,ACEI 制剂的分类,依那普利、培哚普利、 雷米普利、喹那普利、贝那普利、赖诺普利等。,卡托普利、苯那 普利、佐芬普利等。,福辛普利等。,ACEI的双系统保护作用,ACEI同时作用于RAS和KKS， 发挥双系统保护作用,双系统激活理论,RAS系统,水钠储留和血管张力增大,血压升高,激肽释放酶-激肽系统,

6、激活,激活,缓激肽合成增多,血管扩张Vol 2,No.1 1-8.,RAS系统全貌,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-7),血管紧张素家族的重要成员 RAS系统中重要的七肽生物活性组分 通过特异受体介导其作用 作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制 特异性受体拮抗剂：D-AlaAng-(1-7) 特异性受体： AT（1-7）受体,Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams Vol 2,No.1 1-8.,ACEI,Ang-(1-7)对

7、组织、器官的保护作用,增加一氧化氮的释放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的释放 通过抑制ACE，升高缓激肽水平,Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-7)小结,是血管紧张素家族重要成员之一 来源于Ang I, 被ACE降解失活，反过来又可抑制ACE活性 ACEI通过两条途径使Ang-(1-7) 升高 有降压、血管保护、调节水钠平衡作用 与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用,ACEI 的作用,在长期给药期间，血浆中的ACE的抑制作用显得并不十分重要，而ACE在不同组织中的（如血管、心脏、肾脏）抑制作用十分重要。即使

8、连续使用长达数年，ACEI依然持续、平稳降低血压 所有ACEI作用机制相同，它们的作用可归为类效应。然而各个ACEI与组织的亲和力不同，药代动力学特性不同，从而决定不同的组织浓度和不同的临床效果。但这些差异的临床相关性尚待证实。 现有ACEI制剂在降低血压方面是同等有效的。,ACEI在血浆和组织中的亲和力排序,血浆 贝那普利拉、洛汀新 雷米普利拉 培哚普利拉 赖诺普利 依那普利拉 福辛普利拉 卡托普利,组织 洛汀新 、贝那普利拉 雷米普利拉 培哚普利拉 赖诺普利 依那普利拉 福辛普利拉 卡托普利,高,低,Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1

9、L-20L,危险因素,糖尿病,高血压,动脉粥样硬化,与左室肥厚,心肌梗死,重塑,心室扩张,充血性心力衰竭,终末期心脏病与死亡,死亡,Dzau V, et al. Am Heart J. 1991;121:1244-1263,GISSI-3 ISIS-4,AIRE SAVE SOLVD-预防组 TRACE,SOLVD-治疗组,CONSENSUS,HOPEEUROPA PEACE QUIET,ALLHAT ANBP2 INVEST,ACEI全面干预心血管事件链,LVD,醛固酮拮抗剂,强适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风

10、复发,Chobanian AV, et al. JNC 7 report. JAMA.2003;289:2560-72.,JNC7 唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证,心梗后ACEI显著降低总死亡率,n=2231,n=2006,n=1749,SAVE,AIRE,TRACE,0,20,40,60,死亡率 (%),P=0.019,19%,安慰剂,ACEI,P=0.002,27%,p=0.001,24%,心梗后316天开始治疗,Lancet 1993; 342:821-828. N Engl J Med 1992; 327:669-677. N Engl J Med 1995; 333:1670-

11、1676.,ACEI使冠心病危险下降20,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, Lancet 2000; 355: 1955-64,相对危险度,0.5,1.0,2.0,n,ACEI更好,安慰剂更好,RR (95% CI),0.81 (0.72-0.91),HOPE 459 4645 570 4652,0.69 (0.42-1.13),PART II 24 308 35 309,0.88 (0.61-1.29),QUIET 48 878 54 872,0.62 (0.26-1.47),SCAT 8 229 13 23

12、1,0.80 (0.72-0.89),平均 (p homog=0.81),n,ACEI 组事件,安慰剂 组事件,ACEI 对心力衰竭的治疗,舒张血管、降低血压和全身外周血管阻力,减少水钠潴留及血容量,减轻心脏的前后负荷 抑制心肌纤维化和细胞增生、抑制心肌细胞凋亡、抑制心肌细胞钙离子内流,从而抑制并逆转心肌肥厚和扩大性形态重构 诱导心钠素(ANP) 的表达以及逆转心肌肌球蛋白蛋白表型的改变 维持血钾水平 调节纤溶酶原激活剂抑制剂21 ,改善内皮功能和延缓左室重构,从而改善心功能（某些种类的ACEI）,P = 0.019,LVES容积,mL,4 个月,基线,12 个月,4,0, 4, 8,12,

13、12,8,P = 0.025,LVED 容积,mL,4,0, 4, 8,12, 12,8,SOLVD 试验,Greenberg B et al. Circulation. 1995;91:257381.,安慰剂,依那普利,安慰剂,依那普利l,ACEI 对心室重构的作用,4 个月,基线,12 个月,适应症,所有左心室收缩功能不全(左室EF35%-40%)患者，除非有禁忌症或不能耐受；在左室收缩功能不良，ACEI制剂是一线治疗药物。由于ACEI制剂对提高生存率有益，应当尽早开始并坚持治疗。 所有有症状的左室收缩功能不良的心力衰竭病人均应当使用ACEI制剂。,适应症,无症状的左室收缩功能不全NYHA

14、级的患者亦应使用，可预防和延缓发生心力衰竭；左室收缩功能受损但没有症状的病人长期使用ACEI制剂也可受益，可以延缓症状的出现，减少住院。 在中重度左室收缩功能不良的心力衰竭病人中使用ACEI制剂可以明显改善生存率并改善症状，减少住院率。 适用于慢性心力衰竭(轻、中、重度)患者的长期治疗，不能用于抢救急性心衰或难治性心衰正在静脉用药者。,禁 忌 症,对ACEI曾有血管神经性水肿、过敏和无尿性肾衰竭等致命性不良反应。 妊娠。,须慎用ACEI的情况,双侧肾动脉狭窄； 血肌酐水平显著升高(3mg/dL) ； 高钾血症(5.5mmol/L)； 血压较低(收缩压90mmHg)； 心源性休克边缘的低血压病人

15、需经其他处理，待血流动力学稳定后再决定是否应用ACEI。,ACEI应用方法,初始治疗应从小剂量开始。 每隔3-7天剂量倍增一次，剂量调整的快慢取决于每个患者的临床状况(在无症状左心室功能异常、轻度心力衰竭、高血压及住院患者中，剂量增加可更快些；有低血压史、低钠血症、糖尿病、氮质血症者递增速度宜慢)。 滴定剂量的过程需个体化。 起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量。因为液体潴留可减弱ACEI的疗效，而容量不足又可加剧ACEI的不良反应。,总之， ACEI应用的基本原则： 从小剂量开始，逐渐递增， 直至达到目标剂量，终生服用。,ACEI应用方法,迄今为止39个应用ACEI治疗心衰的临床试验：

16、8308例心衰，1361例死亡，不包括心肌梗死后患者。 所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭，EF35-45%，在利尿剂基础上加用ACEI；合用或不用地高辛。 结果：都能改善临床情况 对轻、中、重度心衰均有效，使死亡的危险性下降24%（95%可信限13-33%）。 亚组分析进一步表明ACEI能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展，包括无症状性心衰患者。,39个试验结果总结,降压药的联合使用,ESH-ESC Guidelines 2003,ESH-ESC Guidelines 2007,ACEI,受体阻滞剂,利尿剂,CCB,受体阻滞剂,ARB,ACEI,受体阻滞剂,受体阻滞剂,利尿剂,CCB,ARB,

17、Journal of Hypertension 2003; 21:1011-1053.,European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,研究目的,研究在常规治疗的基础上，长期加用ACE 抑制剂培哚普利，能否在低危的诊断明确的冠心病患者中降低心血管事件。,本试验在推荐有冠心病患者血压应严格目标值中起重要作用。,i,一级终点,心血管死亡, MI 或心脏骤停（%）,安慰剂年事件发生率: 2.4%,培哚普利,安慰剂,事件发生率（%）,一级终点,RRR: 20% 95% CI : 9 - 29,心血管死亡, MI 或心脏骤停,结果总结,EUROPA试验是应用培哚普

18、利8 mg/天治疗稳定低危冠心病患者规模最大、时间最长的试验，其研究结果表明培哚普利可明显降低:,心血管死亡率+ 非致死性MI + 心脏骤停: 20% 心血管死亡率和非致死性MI: 19% 致死性和非致死性MI: 24% 心衰: 39%,雅施达：谷峰比最高，24小时降压效果好,0,25,50,75,100,雅施达,群多普利,赖诺普利,雷米普利,喹钠普利,苯钠普利,依那普利,卡托普利,38%,50%,70%,75%,-,100%,FDA,认证,90%,60%,50%,50%,福新普利,80,%,T/P 比值,Physicians desk reference. 2001. 2. Elliott

19、W. Am J Hpertens . 2001;14;291S-295S,安搏维（厄贝沙坦）,150mg/日，年老者减量降压不显著可用300mg或加其他药 冠心病心梗在伴高血压高危人群中应用 房颤病人在复律后应用，预防复发有效 糖尿病肾病减轻蛋白尿 不易发生新的糖尿病 安搏诺（加12.5mg氢氯噻嗪）主要用于伴高血压的冠心病，注意钾钠水平,代文（颉沙坦）,80mg/日，降压不显著可用160mg/日或加其他药物 冠心病，急梗可减少心衰的发生 对男性性功能可能有益 伴高血压的冠心病尤其作PCI支架植入，可减少再狭窄发生率 复代文（加12.5mg氢氯噻嗪）同安搏诺。,科素亚（氯沙坦）,50-100m

20、g/日 根据观察对尿酸增高者有效 伴高血压的冠心病患者及高危人群 海捷亚（50mg+12.5mg氢氯噻嗪）,美卡索（替米沙坦）,40-80mg/日 适用于肥胖、血脂紊乱腹围增大的高血压病人 伴有高血压及其他危险因素的冠心病 PPARKr促使胰岛素功能增加，减少胰岛素拮抗，对糖脂代谢紊乱及冠心病更适合 不从肾脏排泄，对肾功障碍者影响小，也不从肝内代谢，但肝功能异常，应慎用或不用。,ARB化学结构比较,坎地沙坦(活性成分),氯沙坦 (活性成分),缬沙坦,厄贝沙坦,奥美沙坦 (活性成分),替米沙坦,替米沙坦, 具有一种新型双苯并咪唑结构，两个苯并咪唑环组成的大芳香替代物,亲脂性更强。 独特的化学结构

21、保证了美卡素的高度受体亲合力及优越的药代动力学特性。,与AT1 受体结合能力,Kakuta et al. Int J Clin Pharmacol Res 2005;25:4146,美卡素是受体解离半衰期最长的ARB, 活性代谢物EXP3174,在这项人类血管紧张素II一类受体（AT1）膜上受体的体外试验中，结合亲合力的大小顺序,美卡素临床特点(二),在长效降压药物中，给药后控制最后4-6h血压升高的作用最强，因此能有效控制血压晨峰。,血压晨峰（EMBPS)的意义,血压晨峰现象与心血管并发症的高发时间一致（包括猝死、急性心肌梗死、缺血及出血性脑卒中等） 血压晨峰现象易引起靶器官的损害 清晨是R

22、AAS系统活跃的时刻 控制晨峰血压是预防心血管事件的治疗目标之一,Early morning blood pressure surge,6:00,0:00,12:00,18:00,Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322，Marler et al. Stroke 1989;20:473476,Time of day,各种疾病或事件发生的高峰时段,脑卒中,骨关节炎疼痛,ARBs-FDC研究 PROBE研究,前瞻性、随机、开放标记、盲法终点、多中心、平行组、6周治疗,E,R,（n = 318）,安慰剂,导入,替米沙坦40 mg + HCTZ 12.5

23、 mg,替米沙坦80 mg + HCTZ 12.5 mg,氯沙坦50 mg + HCTZ 12.5 mg,ABPM,ABPM,24周,6周,（n = 167）,（n = 320）,研究设计,Neutel et al. Am J Hypertens 2004;17(5 pt 2):118A.,替米沙坦与吡格列酮 对 PPAR 受体激活效应的比较,(Schupp et al., Circulation, 109:2054-2057, 2004),选择性PPAR 调节剂,两类 PPAR 受体激动剂,脂肪细胞肥大,改善糖脂代谢,增加心血管危险 如：心衰,回顾性分析：依那普利与氢氯噻嗪固定复方制剂（单片

24、）比处方联合治疗（双片）依从性20,选择处方联合还是固定复方制剂？,对ACE2的新认识,Shlomo Keidar, et al. Cardiovascular Research .2006 ,In press,血管紧张素 ,ACE,血管紧张素 ,ACE2,血管紧张素 (1-9),ACE,血管紧张素 (1-7),AT2R,AT1R,Biological Activities,Biological Activities,Biological Activities,MAS,ACEI,ARB,ACE2,+,ARB ACEI避免CCB引起水肿,CCB作用 机制单一,CCB,ARB ACEI避免CCB引

25、起水肿,ARB ACEI与 CCB 合用-双重机制,CCB,同时扩张动脉和静脉 降低过高的毛细血管 压力负荷 避免CCB引起的水肿,对于缬沙坦单药治疗4周未达标者，换用海捷亚后血压控制率（SiDBP 90 mmHg）高达72！,强效降压：海捷亚在ARB单药基础显著提高达标率,Watanabe LA, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22: 1995-64,110 mmHg,包氏囊,肾小球囊内压,微量白蛋白尿 蛋白尿 高滤过,Ang II,Ang II,动脉压,50 mmHg,+,肾小球囊内压升高,20 mmHg,出球小动脉,入球小动脉,蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:

26、肌酐比率计算,RENAAL研究证实科素亚显著降低蛋白尿起效迅速持续有效,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001;345(12):861869. Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630,月,蛋白尿与基线的变化%,0,12,24,36,48,60,40,20,0,20,40,35% P0.001,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,时间 (月),0,6,12,24,36,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,% 蛋白尿的下降,Chan JCN et al. Diabetes Care 2004; 27:874879.,科素亚持续显著降低蛋白尿亚洲人群获益更多,47% P=0.001,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,ADA (美国糖尿病协会) 治疗指南推荐2 型糖尿病高血压首选 ARB,在治疗蛋白尿/肾病，ACEI和ARB的选择如下： 1型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，不论有无高血压，应首选 ACEI 治疗； 2型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，不论有无高血压， 应首选 ARB 作为初始治疗; 如果一类药物不能耐受，可选择另一类代替。,Diabetes Care 2004, 27Suppl: S65-67,