18实验室超标结果调查OOS

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1、Laboratory OOS InvestigationLaboratory OOS Investigation实验室超标结果调查实验室超标结果调查Dr.Shawn WangDr.Shawn Wang王社义王社义 博士博士20122012年年1010月月1实验室超标结果调查实验室超标结果调查21）相关法规要求2）超标结果调查流程3）案例分析4）风险因素5）GMP检查关键点6）检查缺陷的判定1）相关法规要求实验室超标结果调查实验室超标结果调查2010 GMP2010 GMP第十章质量控制与质量保证第十章质量控制与质量保证第一节质量控制实验室管理第一节质量控制实验室管理第二百二十四条第二百二十四条

2、质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程.任何检验结果超任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查标都必须按照操作规程进行完整的调查,并有相应的记录并有相应的记录.3实验室超标结果调查实验室超标结果调查FDA 法规要求法规要求4链接链接:http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070287.pdf 详述了实验室调查的流程详述了实验室调查的流程,步骤步骤,责任等细节责任等细节实验室超标结果调查实验室超标

3、结果调查WHO 法规要求法规要求要求要求:1.1.质量部要有处理质量部要有处理OOSOOS结结果的规程果的规程2.2.实验室要建立执行调查实验室要建立执行调查异常数据和异常数据和OOSOOS结果的结果的SOPSOP5链接链接:http:/apps.who.int/prequal/info_general/documents/trs957/gpcl_trs957_annex1.pdf 实验室超标结果调查实验室超标结果调查MHRA法规要求法规要求MHRAMHRA的网站上列出了进行的网站上列出了进行OOSOOS调查的调查的2020个问题和解释个问题和解释,其中包括其中包括OOSOOS调查的调查的指导

4、原则指导原则.6链接链接:http:/www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Inspectionandstandards/GoodManufacturingPractice/FAQ/OOSFAQs/index.htm实验室超标结果调查实验室超标结果调查71）相关法规要求2）超标结果调查流程3）案例分析4）风险因素5）GMP检查关键点6）检查缺陷的判定实验室超标结果调查实验室超标结果调查定义定义一般原则一般原则调查流程调查流程文件管理文件管理职责职责8 实验室超标结果调查实验室超标结果调查定义定义OOS(OOS(超标超标):):9结果超出设定质量标准。包

5、括注册标准以及企业内控标准.如果对于产品有多个接受标准，结果的评判采用严格的标准执行。OOE(超出期望超出期望)&OOT(超出趋势超出趋势):结果虽在质量标准之内，但是仍然比较反常，与预期结果或者长时期观察到的趋势不一致。(OOE&OOT 的限度由企业根据产品情况制定)AD(异常数据异常数据):指数据本身可疑或来自异常测试过程的数据或事件。实验室超标结果调查实验室超标结果调查定义定义一般原则一般原则调查流程调查流程文件管理文件管理职责职责10 实验室超标结果调查实验室超标结果调查一般原则一般原则一旦出现超标或超趋势的结果，必须进行实验室调查以便一旦出现超标或超趋势的结果，必须进行实验室调查以便

6、确认结果是确认结果是否有效否有效。调查应在规定的时限内完成：调查应在规定的时限内完成：调查必须迅速开展，优先权高于其他工作。调查必须迅速开展，优先权高于其他工作。应及时上报，并及时跟踪调查进展和调查结果。应及时上报，并及时跟踪调查进展和调查结果。调查不应考虑该批产品是否能被放行。调查不应考虑该批产品是否能被放行。评估评估该产品或其它产品的其它批次该产品或其它产品的其它批次是否受该超标结果的影响。是否受该超标结果的影响。在调查过程中，应对发现的任何错误采取相应的预防和整改措施。在调查过程中，应对发现的任何错误采取相应的预防和整改措施。与上市产品无关的超标或超趋势的结果，也应尽快进行调查，以确定与

7、上市产品无关的超标或超趋势的结果，也应尽快进行调查，以确定超标是否来源于生产过程超标是否来源于生产过程,，如生产设备，等等。，如生产设备，等等。11实验室超标结果调查实验室超标结果调查一般原则一般原则一般情况下，报告结果是分析结果的平均值，一般情况下，报告结果是分析结果的平均值，但下列情况除外：但下列情况除外：q 不要把超标的结果和其他结果平均得到一不要把超标的结果和其他结果平均得到一个符合标准的结果个符合标准的结果.q 不要平均那些可以显示批产品个值差异的不要平均那些可以显示批产品个值差异的结果（例如溶出度，含量均匀度）。结果（例如溶出度，含量均匀度）。12实验室超标结果调查实验室超标结果调

8、查一般原则一般原则取样过程正确，样品具有代表性。取样过程正确，样品具有代表性。实验前必须对样品进行外观检查，如果外观显示可疑、受损或贮存条实验前必须对样品进行外观检查，如果外观显示可疑、受损或贮存条件不合适时，不应进行实验。件不合适时，不应进行实验。实验必须仔细、有效、正确地进行，并及时地完全记录。实验必须仔细、有效、正确地进行，并及时地完全记录。实验溶液必须保留至调查结束。实验溶液必须保留至调查结束。重复取样、复检都须得到相关责任人的批准后进行。重复取样、复检都须得到相关责任人的批准后进行。(除非实验方法和药典规定可以允许进行到下阶段多样品的分析除非实验方法和药典规定可以允许进行到下阶段多样

9、品的分析)13实验室超标结果调查实验室超标结果调查定义定义一般原则一般原则调查流程调查流程文件管理文件管理职责职责14 调查流程调查流程调研阶段调研阶段115调研阶段调研阶段1 1目的目的:确认是否为实验室明显错误例子例子调查流程调查流程调研阶段调研阶段216调研阶段调研阶段2 2目的目的:确认是否为实验室错误例子例子调研阶段调研阶段1OOS/OOT/AD结果判定结果判定OOS/OOT/ADOOS/OOT/AD结果结果?实验者对于每一个分析结果都须对照相应的质量标准和实验者对于每一个分析结果都须对照相应的质量标准和历史趋势进行评判历史趋势进行评判调查确认每一个调查确认每一个OOS/OOT/AD

10、OOS/OOT/AD结果的原因。结果的原因。根据引起差错的原因，以确定哪些其他批次或其他产品根据引起差错的原因，以确定哪些其他批次或其他产品是否被这个差错影响。是否被这个差错影响。调查的过程和方向不应因该批产品放行与否而不同。调查的过程和方向不应因该批产品放行与否而不同。17调研阶段调研阶段1计算和样品计算和样品样品问题样品问题?q 检查原始样品检查原始样品(包括外观，标签及包装，储存条件，并包括外观，标签及包装，储存条件，并与同时检测的其他批次样品比较与同时检测的其他批次样品比较)q 对取样过程进行调查（包括取样环境、取样方法、取样对取样过程进行调查（包括取样环境、取样方法、取样工具和取样人

11、员的操作过程等），以确定原始样品是否工具和取样人员的操作过程等），以确定原始样品是否具有代表性。具有代表性。q 如确定为样品问题，则初始结果及原始样品判为无效，如确定为样品问题，则初始结果及原始样品判为无效，需重新取样测定。需重新取样测定。18计算错误计算错误?q 重新进行计算，以确定是否为计算错误。如必要，重新进行计算公式重新进行计算，以确定是否为计算错误。如必要，重新进行计算公式验证。验证。q 如确定为计算错误，必须在分析文件中改正，改正后的结果为最终结如确定为计算错误，必须在分析文件中改正，改正后的结果为最终结果，不需要进一步调查。果，不需要进一步调查。调研阶段调研阶段1信息确认信息确认

12、实验室分析过程错误实验室分析过程错误?(1)(1)核查与本实验有关的事项核查与本实验有关的事项q 复核实验文件，确认实验过程及方法正确。复核实验文件，确认实验过程及方法正确。q 确认实验是在现行版实验方法规定的条件下进行，且系统适用性在有要求确认实验是在现行版实验方法规定的条件下进行，且系统适用性在有要求的情况下符合要求。的情况下符合要求。q 检查色谱和光谱等原始数据是否有异常或可疑的信息。检查色谱和光谱等原始数据是否有异常或可疑的信息。q 确认所用仪器已经过校验且操作正确，包括可能会对结果有影响的仪器软确认所用仪器已经过校验且操作正确，包括可能会对结果有影响的仪器软件的核实。件的核实。q 确

13、认正确的操作参数或设定。确认正确的操作参数或设定。q 确认试剂、溶剂和标准品使用正确，且在效期内，溶液正确制备。确认试剂、溶剂和标准品使用正确，且在效期内，溶液正确制备。q 检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，并检查所用容器是否使用正确并检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，并检查所用容器是否使用正确并没有可见的污染。没有可见的污染。q 评估实验者的培训历史和经验。评估实验者的培训历史和经验。19调研阶段调研阶段1信息确认信息确认实验室分析过程错误实验室分析过程错误?(2)收集和评估其它有关信息收集和评估其它有关信息q 复测包括原始制备的溶液或进样溶液复测包括原始制备的溶液或进样溶液(如果调查需

14、要如果调查需要)，或者是新制备的溶，或者是新制备的溶液或进样溶液（如果原始溶液不再有效）。液或进样溶液（如果原始溶液不再有效）。q 评估与评估与OOS/OOTOOS/OOT或异常数据同时检测的所有批次。或异常数据同时检测的所有批次。q 收集该产品的历史数据（一般推荐该批次附近的收集该产品的历史数据（一般推荐该批次附近的1010个连续批次的数据或一个连续批次的数据或一至两年的历史数据）并评估，以确认是否有趋势或相关的问题。至两年的历史数据）并评估，以确认是否有趋势或相关的问题。20 此阶段的调查用以证明此阶段的调查用以证明该该OOS/OOT/AD结果是否来结果是否来源于源于明显的实验室错误明显的

15、实验室错误调研阶段调研阶段1报告报告v根据调查的流程根据调查的流程,确认是明显实验室错误确认是明显实验室错误.原始原始OOS/OOT/ADOOS/OOT/AD结果无效结果无效,错误改正后复检结果为最终结果错误改正后复检结果为最终结果 根据原因制定相应的纠正预防措施根据原因制定相应的纠正预防措施(如需要如需要).).21v阶段阶段1 1调调查若不查若不能确定是明显的实验室错误能确定是明显的实验室错误o 提交阶段提交阶段1 1调查报告并得到批准调查报告并得到批准o 与与QAQA商讨进行阶段商讨进行阶段2 2调查调查调查流程调查流程调研阶段调研阶段2目的目的:证明证明OOS/OOE/ADOOS/OO

16、E/AD结果是否为实验室原因或者是产品缺陷结果是否为实验室原因或者是产品缺陷多倍量样品复检多倍量样品复检q 推荐推荐3-6 3-6 倍量，应提前规定于文件中倍量，应提前规定于文件中q 专人复核专人复核q 尽可能使用同一仪器设备进行复检尽可能使用同一仪器设备进行复检q 所用样品必须是初始样品（如不能证明初始样品无效）所用样品必须是初始样品（如不能证明初始样品无效）q 复检必须相关责任人批准后进行。复检必须相关责任人批准后进行。22注意注意:有些公司将以这个阶段的调查和有些公司将以这个阶段的调查和QAQA的偏差调查一起进行。的偏差调查一起进行。调研阶段调研阶段2基本原则基本原则复检可以有下列两种形

17、式：复检可以有下列两种形式：v 对初始样品进行复检对初始样品进行复检q 对相同的样品进行复检，重复处理过程（初始称量），但应由另一检验员对相同的样品进行复检，重复处理过程（初始称量），但应由另一检验员来执行。来执行。q 不能够无限地进行复检不能够无限地进行复检，复检的次数应是提前规定于测试方案中。，复检的次数应是提前规定于测试方案中。q 一旦一旦OOS/OOTOOS/OOT结果被证实，那么这一批次的产品须被判为缺陷产品。结果被证实，那么这一批次的产品须被判为缺陷产品。q 如果如果OOS/OOTOOS/OOT结果未被确认（不能重现），结果未被确认（不能重现），经过评估经过评估之后可以认为第一次的

18、之后可以认为第一次的结果是无效的并由新的数据来取代。结果是无效的并由新的数据来取代。（这一点要非常慎重！）（这一点要非常慎重！）v 对本批新样品进行检测（再取样）对本批新样品进行检测（再取样）q 只有在有适当理由时，才可进行再取样。只有在有适当理由时，才可进行再取样。q 再取样和测试方案应提前得到批准。再取样和测试方案应提前得到批准。23调研阶段调研阶段2基本原则基本原则对复检数据进行计算对复检数据进行计算:q 复检时每个样品的检验结果应分别评估复检时每个样品的检验结果应分别评估.q 只有在特殊情况下才可进行求平均值，如生物学检测时。只有在特殊情况下才可进行求平均值，如生物学检测时。q 在特定

19、情况下，应列出对平均值的相对标准偏差。在特定情况下，应列出对平均值的相对标准偏差。q 如果多次测定所获得的结果有符合标准的也有不符合标准的，一般不如果多次测定所获得的结果有符合标准的也有不符合标准的，一般不允许进行求平均值来处理数据。允许进行求平均值来处理数据。q 异常值异常值(outlier)(outlier)的剔除必须有统计学的分析和相应的论证。的剔除必须有统计学的分析和相应的论证。(这一点这一点使用时要非常慎重！）使用时要非常慎重！）24调查流程调查流程错误类型错误类型实验错误实验错误，如技术问题：，如技术问题：q可重复性的：如文件的错误，不正确的计算，试验条件不合规，不正确的标准，不正

20、确的样品可重复性的：如文件的错误，不正确的计算，试验条件不合规，不正确的标准，不正确的样品/标准品标准品的初始称重，不正确的稀释，未校验的分析仪器，等等的初始称重，不正确的稀释，未校验的分析仪器，等等q不可重复性的：以前未检出过的潜在的错误（例如，分析方法的不精确性，耐用性不强的的分析方法不可重复性的：以前未检出过的潜在的错误（例如，分析方法的不精确性，耐用性不强的的分析方法，等），等）样品错误样品错误：q例如，取样不正确，样品混淆，不正确的标识，样品质量自身的变化。例如，取样不正确，样品混淆，不正确的标识，样品质量自身的变化。产品问题产品问题,如产品质量的缺陷：如产品质量的缺陷：q与生产工艺

21、无关（例如，不正确的初始称重与生产工艺无关（例如，不正确的初始称重/投料，不正确的混合时间，操作错误）投料，不正确的混合时间，操作错误）q与生产工艺有关（例如，工艺验证的不足，不精确的与生产工艺有关（例如，工艺验证的不足，不精确的/不正确的生产配方）。不正确的生产配方）。未知错误未知错误：q不能被定义为以上三种类型，是偶然发生，不可控的。不能被定义为以上三种类型，是偶然发生，不可控的。25调查流程调查流程结果评估与结论结果评估与结论实验室调查中所有结果的状态都必须记录和评估实验室调查中所有结果的状态都必须记录和评估,并为最终的产品放行或并为最终的产品放行或否决提供一部分依据。否决提供一部分依据

22、。q 调查确认的无效调查确认的无效OOS/OOTOOS/OOT数据不能够用于批次评估。数据不能够用于批次评估。q 调查确认（被证实）的调查确认（被证实）的OOS/OOTOOS/OOT数据，在做出放行决定时就必须仔细考虑。数据，在做出放行决定时就必须仔细考虑。一个被证实的一个被证实的OOSOOS结果必将导致批次产品被拒绝或销毁。结果必将导致批次产品被拒绝或销毁。26非实验室或其它已知原因导致非实验室或其它已知原因导致的的OOS/OOTOOS/OOT结果结果,通常由质量通常由质量部，生部，生产产部，技术部，工程部部，技术部，工程部等共等共同进行进一步的调查。同进行进一步的调查。调查流程调查流程纠正

23、与预防措施纠正与预防措施必须基于调查的结果（根本原因）而采取预防措施，从而防止更多必须基于调查的结果（根本原因）而采取预防措施，从而防止更多OOS/OOTOOS/OOT结果的发生。结果的发生。人员人员 分析方法分析方法 分析仪器分析仪器 实验环境实验环境 样品处理样品处理 标准品标准品 试剂试剂。27调查流程调查流程趋势追踪趋势追踪各种趋势分析：各种趋势分析：调查的数目调查的数目完成时限完成时限不同实验室不同实验室错误类别错误类别 产品产品 样品样品 实验仪器实验仪器 实验方法实验方法 实验员实验员等等等等28调查流程调查流程微生物微生物OOS结果调查结果调查q 微生物微生物OOSOOS结果调

24、查同样应遵循以上流程进行。结果调查同样应遵循以上流程进行。q 同时应考虑微生物实验的特殊性。同时应考虑微生物实验的特殊性。29调查流程调查流程微生物微生物OOS结果调查结果调查实验室调查实验室调查-调研阶段调研阶段 1 1：q 计算复核计算复核q 复核试验记录文件复核试验记录文件q 复核原始数据复核原始数据q 复核所有仪器已经过校验且操作正确，包含可能影响实验结果仪器软件的复核所有仪器已经过校验且操作正确，包含可能影响实验结果仪器软件的核实核实q 复核所用试剂和培养基，菌种（如使用）复核所用试剂和培养基，菌种（如使用）q 复核实验环境，包括近期层流操作台复核实验环境，包括近期层流操作台/生物安

25、全柜的环境监测结果生物安全柜的环境监测结果q 复核历史上是否有类似结果复核历史上是否有类似结果q 样品的复核，包括取样过程，转移，接受和贮藏条件样品的复核，包括取样过程，转移，接受和贮藏条件实验室调查实验室调查-调研阶段调研阶段2 2：按照实验室调查流程的调研阶段：按照实验室调查流程的调研阶段2 2进行进行30调查流程调查流程取样过程或包材取样过程或包材OOS调查调查对于取样过程中或包材检验过程中出现的简单的、结果清晰明了的超标对于取样过程中或包材检验过程中出现的简单的、结果清晰明了的超标结果，一般可不必进行复杂的、全面的实验室调查。以下几点供调查时结果，一般可不必进行复杂的、全面的实验室调查

26、。以下几点供调查时参考：参考：q 检查计算。检查计算。q 回顾实验文件，确认遵循正确操作流程和方法。回顾实验文件，确认遵循正确操作流程和方法。q 确保使用现行方法，并在定义的条件下进行实验。确保使用现行方法，并在定义的条件下进行实验。q 确认分析使用的仪器已校正并且正确操作确认分析使用的仪器已校正并且正确操作q 确认使用了正确的试剂，溶剂和标准品。确认使用了正确的试剂，溶剂和标准品。q 检查样品是否由有资质的取样人员取得并且遵循现行取样操作流程？检查样品是否由有资质的取样人员取得并且遵循现行取样操作流程？q 检查样品的储藏条件检查样品的储藏条件q 评估该物料的历史数据评估该物料的历史数据31实

27、验室超标结果调查实验室超标结果调查定义定义一般原则一般原则调查流程调查流程文件管理文件管理职责职责32 文件管理文件管理标准操作规程：标准操作规程：q 建立标准操作规程以明确调查的目的、范围、方式、流程及参与者的职责。建立标准操作规程以明确调查的目的、范围、方式、流程及参与者的职责。实验室调查报告：实验室调查报告：q 调查记录至少包括以下几部分：调查记录至少包括以下几部分：OOS/OOT/OOS/OOT/异常结果的描述异常结果的描述 原始数据的调查原始数据的调查 样品的调查样品的调查 复检计划及试验结果，如涉及复检复检计划及试验结果，如涉及复检 调查结果调查结果 结论结论 纠正预防措施纠正预防

28、措施 调查报告的附件调查报告的附件33文件管理文件管理调查报告应用编号系统（电子或纸质）调查报告应用编号系统（电子或纸质）编号的使用应有管理编号的使用应有管理批准后的调查报告要汇总归档批准后的调查报告要汇总归档34实验室超标结果调查实验室超标结果调查定义定义一般原则一般原则调查流程调查流程文件管理文件管理职责职责35 职责职责实验者：实验者：得到得到准确的实验结果准确的实验结果，警惕可能出现的问，警惕可能出现的问题。题。如果得到如果得到OOS/OOT/ADOOS/OOT/AD结果，必须通知相应结果，必须通知相应实验室负责人。实验室负责人。本着实事求是的原则本着实事求是的原则，同实验室负责人共，

29、同实验室负责人共同执行实验室调查。同执行实验室调查。执行与实验室相关的执行与实验室相关的预防和整改措施。预防和整改措施。36实验室负责人：实验室负责人：客观地、及时地，公正的进客观地、及时地，公正的进行实验室调查。行实验室调查。确认可能的实验室差错。确认可能的实验室差错。确保清晰、完整地记录调查确保清晰、完整地记录调查每一步。每一步。推动调查进程，使调查在既推动调查进程，使调查在既定的时限内完成。定的时限内完成。及时向质量保证部负责人汇及时向质量保证部负责人汇报调查的进展报调查的进展,最终结论和改最终结论和改正预防措施。正预防措施。实验室调查被确证后，告知实验室调查被确证后，告知和培训所有相关

30、的实验者。和培训所有相关的实验者。负责实验室调查的趋势分析负责实验室调查的趋势分析与追踪，制订相应的改进措与追踪，制订相应的改进措施。施。质量保证部负责人：质量保证部负责人：审批报告和文件审批报告和文件检查整改措施的执行检查整改措施的执行情况情况监控已执行的整改措监控已执行的整改措施和预防措施的有效施和预防措施的有效性和适当性性和适当性通过回顾足够的调查通过回顾足够的调查数据放行和否决产品数据放行和否决产品对于在市批次，一旦对于在市批次，一旦确定确定OOSOOS结果，应在短结果，应在短时间内报告权威机构时间内报告权威机构，并采取相应的措施，并采取相应的措施。实验室超标结果调查实验室超标结果调查

31、371）相关法规要求2）超标结果调查流程3）案例分析4）风险因素5）GMP检查关键点6）检查缺陷的判定案例分析案例分析-示例示例1 某产品含量测定结果某产品含量测定结果:样品制备备注:每个样品制备两份溶液,每份溶液进样两针.38批次批次 进样进样 结果结果(%)(%)结果平均值结果平均值(%)(%)标准标准(%)(%)0001TS1-1 98.2381100.278395.0-105.0 TS1-2 98.0849TS2-1 98.9851TS2-2 105.805第四个单值结果超出标准要求第四个单值结果超出标准要求(虽然虽然0001批次平均值符合要求批次平均值符合要求).案例分析案例分析-示

32、例示例1(OOS)检查以下项目检查以下项目:结果描述结果描述检查原始样品S0检查样品的外观(颜色,尺寸,气味,形状等)样品外观符合标准要求,详见分析记录.检查样品的标签及包装样品标示完整,包装完好.检查样品的存储条件储存在空调房间内,温度控制在10-30度.与同时检测的其他样品一致本次试验与批次#,$同时检测,没有发现与这两个批次的外观有差别.复核实验文件，确认实验过程及方法正确.使用方法*进行分析,实验过程正确,详见分析记录.确认实验是在现行版实验方法规定的条件下进行，且系统适用性在有要求的情况下符合要求.本实验使用现行方法*进行测试,系统适用性满足方法要求:理论塔板数:分离度:重复性RSD

33、:确认所用仪器已经过校验且操作正确，包括可能会对结果有影响的仪器软件的核实。用于本实验测试的HPLC1校验期为18.12.2011-17.12.2012,软件使用正常.确认正确的操作参数或设定。液相操作参数设定正确,详见分析记录.确认试剂、溶剂和标准品使用正确，且在效期内，溶液正确制备。试剂,溶剂和标准品使用正确,且都在效期内.详见溶液使用记录本.检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，并检查所用容器是否使用正确并没有可见的污染。剩余样品溶液清晰,未见异常,容量瓶使用正确.评估分析师的培训历史和经验。分析师已经获得分析师的资质,且有两年分析本产品的经验39案例分析案例分析-示例示例1(OOS)1(

34、OOS)系统适用性的压力曲线系统适用性的压力曲线(梯度梯度):OOSOOS结果的压力曲线结果的压力曲线:检查以下项目检查以下项目:结果描述结果描述检查色谱和光谱等原始数据,无异常或可疑的信息。复核样品的色谱图,发现从样品2的第二针进样开始,压力波动比较大.如下图:40正常图谱异常图谱案例分析案例分析-示例示例1(OOS)复测复测41相相同同HPLC,相相同色谱柱同色谱柱不不同同HPLC,相同相同色谱柱色谱柱批号样品含量(%)平均值(%)样品含量(%)平均值(%)0001TS1-1102.173104.9079TS1-198.059997.9771TS1-2105.6865TS1-297.774

35、TS2-1105.3184TS2-197.9447TS2-2106.4537TS2-298.1299结论结论:1.可见可见HPLC故障是引起故障是引起OOS的根本原因的根本原因.2.在另外一台在另外一台HPLC上复测的结果将作为最终报告的结果上复测的结果将作为最终报告的结果(复测时样复测时样品溶液在效期内品溶液在效期内).纠正预防措施纠正预防措施:联系仪器供应商维修联系仪器供应商维修HPLC.案例分析案例分析-示例示例2(AD)批次批次00020002的含量测定结果的含量测定结果:42批号批号样品样品含量含量(%)平均值平均值(%)0002TS1-1102.8383102.9229TS1-21

36、03.0075TS2-198.463798.4827TS2-298.5017备注:每个样品制备两份溶液,每份溶液进样两针.两份平行样的测定结果差别两份平行样的测定结果差别4.4%.案例分析案例分析-示例示例2(AD)检查以下项目:结果描述检查原始样品S0检查样品的外观(颜色,尺寸,气味,形状等)样品外观符合标准要求,详见分析记录.检查样品的标签及包装样品标示完整,包装完好.检查样品的存储条件储存在空调房间内,温度控制在10-30度.与同时检测的其他样品一致本次试验与批次#,$同时检测,没有发现与这两个批次的外观有差别.复核实验文件，确认实验过程及方法正确.使用方法*进行分析,实验过程正确,详见

37、分析记录.确认实验是在现行版实验方法规定的条件下进行，且系统适用性在有要求的情况下符合要求.本实验使用现行方法*进行测试,系统适用性满足方法要求:理论塔板数:分离度:拖尾因子:重复性RSD:检查色谱和光谱等原始数据,无异常或可疑的信息。样品光谱与对照品图谱一致,未发现异常.确认所用仪器已经过校验且操作正确，包括可能会对结果有影响的仪器软件的核实。用于本实验测试的HPLC1校验期为18.12.2011-17.12.2012,软件使用正常.确认正确的操作参数或设定。液相操作参数设定正确,详见分析记录.确认试剂、溶剂和标准品使用正确，且在效期内，溶液正确制备。试剂,溶剂和标准品使用正确,且都在效期内

38、.详见溶液使用记录本.检查玻璃容器中剩余溶液的性状和体积，并检查所用容器是否使用正确并没有可见的污染。剩余样品溶液清晰,未见异常,容量瓶使用正确.评估分析师的培训历史和经验。分析师已经获得分析师的资质,且有两年分析本产品的经验43基本信息检查基本信息检查:案例分析案例分析-示例示例2(AD)实验流程实验流程:44取20片加入1000ml容量瓶中,加溶剂700ml,机械搅拌30分钟,定容.离心,取5.0ml稀释至500ml,摇匀.转移进液相小瓶.液相分析储备液样品溶液测试溶液离心,重新稀释两次,摇匀,转移进液相小瓶,进样(结果:A)摇匀,转移进液相小瓶,进样(结果:B)重新进样(结果:C)样品

39、平均值(%)差值(%)TS197.79350.4TS297.4100TS198.10040.3TS298.3904样品 平均值(%)差值(%)TS198.29070.3TS298.5898样品 平均值(%)差值(%)TS1103.27044.5TS298.8113复测复测:复测结果复测结果:案例分析案例分析-示例示例2(AD)45结论结论:1.异常数据来自样品溶液振摇不均匀异常数据来自样品溶液振摇不均匀2.原始结果无效原始结果无效,以重新处理样品溶液的复测结果平均值为最终结果以重新处理样品溶液的复测结果平均值为最终结果(溶液在溶液在效期范围内效期范围内).纠正预防措施纠正预防措施:对所有分析师

40、进行培训对所有分析师进行培训,在处理样品溶液过程中在处理样品溶液过程中,充分摇匀溶液充分摇匀溶液,确保样品确保样品溶液混合均匀溶液混合均匀.案例分析案例分析-示例示例3(微生物微生物)发现实验室异常结果发现实验室异常结果 ：-实验室在对纯化水系统进行日常监测时，纯化水处理系统中反渗透后的水点实验室在对纯化水系统进行日常监测时，纯化水处理系统中反渗透后的水点(A)(A)总菌总菌落数有升高的趋势，落数有升高的趋势，单仍符合标准单仍符合标准(500cfu/ml)500cfu/ml)。而同时纯化水的质量未受影响。而同时纯化水的质量未受影响。通知部门，质量及工程部负责人通知部门，质量及工程部负责人,并立

41、即进行实验室调查：并立即进行实验室调查：1.1.计算复核，结果：无计算错误；计算复核，结果：无计算错误；2.2.检查使用的方法和试验程序，结果：无错误；检查使用的方法和试验程序，结果：无错误；3.3.检查实验条件是否符合要求，结果：符合；检查实验条件是否符合要求，结果：符合；4.4.确认是否所用的仪器已经过校准且操作正确，结果：符合要求；确认是否所用的仪器已经过校准且操作正确，结果：符合要求；5.5.复核所用的试剂和培养基是否正确且在规定的效期内，结果：符合要求；复核所用的试剂和培养基是否正确且在规定的效期内，结果：符合要求；6.6.复核实验环境，包括近期层流操作台复核实验环境，包括近期层流操

42、作台/生物安全柜的表面，尘埃粒子和微生物的检测生物安全柜的表面，尘埃粒子和微生物的检测数据数据，结果：，结果：无异常发现无异常发现；7.7.回顾回顾A A水点的历史数据及是否有相关的实验室调查，结果：水点的历史数据及是否有相关的实验室调查，结果：无异常发现无异常发现；8.8.实验人员培训及资质情况，结果：符合要求。实验人员培训及资质情况，结果：符合要求。46案例分析案例分析-示例示例3(微生物微生物)调查结果表明实验室的所有处理过程符合要求，无异常发生。根据调查结果表明实验室的所有处理过程符合要求，无异常发生。根据规定的调查流程，开启一个偏差调查。规定的调查流程，开启一个偏差调查。偏差调查偏差

43、调查：1.1.与此取样点相邻的水点的当次和历史数据分析：与此取样点相邻的水点的当次和历史数据分析：回顾了近回顾了近5 5次纯化水处理系统中反渗透后水点的微生物结果发现次纯化水处理系统中反渗透后水点的微生物结果发现有逐步升高的有逐步升高的趋势趋势。进而又回顾了在反渗透之前的单元操作软化前后水点的微生物结果，其微生物进而又回顾了在反渗透之前的单元操作软化前后水点的微生物结果，其微生物结果也有逐步升高的趋势。结果也有逐步升高的趋势。分析了水的理化分析了水的理化参数，参数，反渗透后的电导率也有升高的趋势反渗透后的电导率也有升高的趋势 原水点的微生物质量并无变化。原水点的微生物质量并无变化。2.2.基于

44、上述调查结果决定对上述基于上述调查结果决定对上述4 4个取样点（软化前后及反渗透前后）进行连续个取样点（软化前后及反渗透前后）进行连续3 3天天的取样和测试。测试结果表明此的取样和测试。测试结果表明此2 2个操作单元前后的水点个操作单元前后的水点 (活性碳罐后，软化罐活性碳罐后，软化罐后，后，反渗透后）的微生物质量确实在逐步变差。反渗透后）的微生物质量确实在逐步变差。初步结论：初步结论：-经过对所有数据进行评估，经过对所有数据进行评估，怀疑反渗透前怀疑反渗透前的活性碳罐和软化树脂罐可能造成为微的活性碳罐和软化树脂罐可能造成为微生物滋生。生物滋生。47案例分析案例分析-示例示例3(微生物微生物)

45、求证：求证：经过技术评估，经过技术评估，移除活性碳罐移除活性碳罐 对软化罐每周一次进行灭菌处理。对软化罐每周一次进行灭菌处理。连续连续3 3天的取样和测试，其结果表明所有结果均回归正常。天的取样和测试，其结果表明所有结果均回归正常。结论：结论：此实验室超标原因是此实验室超标原因是反渗透前的活性碳罐和软化树脂反渗透前的活性碳罐和软化树脂罐中的微生物污染。罐中的微生物污染。纠正预防措施纠正预防措施:通过通过变更控制变更控制，每周一，每周一次对次对软化软化罐进行罐进行灭菌处理。灭菌处理。跟踪结果表明纯化水系统回归正常。跟踪结果表明纯化水系统回归正常。措施有效措施有效。48实验室超标结果调查实验室超标

46、结果调查491）相关法规要求2）超标结果调查流程3）案例分析4）风险因素5）GMP检查关键点6）检查缺陷的判定风险因素风险因素50实验室的数据准确可靠与否直接影响患者用药的安全。实验室的数据准确可靠与否直接影响患者用药的安全。实验室的数据管理，包括实验室的数据管理，包括OOSOOS系统，是药品投放市场的前系统，是药品投放市场的前提条件之一。提条件之一。实验室需要确保实验室实验室需要确保实验室数据准确可靠数据准确可靠，以保证患者用药安，以保证患者用药安全。全。风险因素风险因素实验流程实验流程人员培训人员培训实验室设备实验室设备/仪器仪器测试样品测试样品/储存储存对照品对照品试剂试剂测试方法测试方

47、法方法转移方法转移稳定性稳定性偏差偏差/超标结果超标结果数据处理数据处理/复核数据复核数据/数据数据完整性完整性文件管理文件管理存档存档51SOPsSOPs人员培训人员培训样品接收样品接收工作流程工作流程分析方法分析方法仪器仪器/设备验证设备验证对照品对照品试剂试剂/溶液溶液/溶媒溶媒文件管理文件管理记录本记录本原始数据原始数据样品的储存样品的储存可追溯性可追溯性数据处理数据处理报告报告存档存档接收样品接收样品分析测试分析测试数据存档数据存档GMP检查关键点检查关键点52实验室关键步骤实验室关键步骤:检查缺陷的判定检查缺陷的判定抽查一个至多个抽查一个至多个2-32-3年内年内的的OOSOOS处

48、理案例，处理案例，检查检查1)1)是否建立实验室超标结果调查系统（是否建立实验室超标结果调查系统（SOPSOP）2)2)调查过程调查过程是否按照是否按照SOPSOP进行进行3)3)实验室调查系统是否完善实验室调查系统是否完善4)4)调查过程是否调查过程是否全面全面、合理、合理 (其它批次、其它产品、其其它批次、其它产品、其它仪器它仪器/设备，设备，等等）等等）5)5)原因是否合理、恰当原因是否合理、恰当6)6)是否对根本原因有趋势分析是否对根本原因有趋势分析7)7)是否制定纠正预防措施是否制定纠正预防措施8)8)纠正预防措施是否有效纠正预防措施是否有效53致谢致谢侯少瑞侯少瑞张学玲张学玲参与了课件的准备工作参与了课件的准备工作特此致谢！特此致谢！5455是否还有其他问题或意见？是否还有其他问题或意见？5556感谢您的感谢您的参与和关注！参与和关注！