药事管理学第六章药物的研制与开发

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1、第六章 药物的研制与开发,药物的研究开发内容,研究和开发新原料药 研究开发已知化合物用作药物 研究开发已上市药物，进行结构改造 已上市药物的进一步研究开发 研究开发新的复方制剂 研究开发新的中药 新工艺、新材料的研究开发,药物研究开发的特点,多学科协同配合 创新药开发的费用、时间、风险日益增大 60年代 83.2个/年; 70年代 62.6个/年; 80年代 48.5个/年; 90年代 40个/年; RD费用， 60年代 1.3亿美元; 21世纪初,6-8亿美元 RD时间, 8年-14年,药物研究开发的特点,创新药利润巨大 Glaxo 公司的雷尼替丁 1989年销售额23亿美元,占当年世界药品

2、市场销售额1.4% 1990年销售额28亿美元,占当年世界药品市场销售额1.5%,药物研究开发的特点,新药研究开发竞争激烈 创新药的RD由少数国家垄断 1983-1988上市的1039个新化学实体中, 美国占28.3%，日本占15.8%，法国占6.6%, 西德占12.7%，意大利占5.1%，瑞士占9.1%, 英国占7.4%， 比利时占3.6%，8个国家占总数的88.6%.,术语的定义, 已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,化学药品注册分类,改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： 已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制

3、剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； 已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； 国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症,化学药品注册分类,改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂 。 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 已有国家药品标准的原料药或者制剂。,药物的临床前研究,药学研究（药物的合成工艺、提取方法、剂型选择、处方筛选、制备工艺、稳定性） 药理毒理研究 ( 药理、毒理、动物药代动力学) 质量标准研究（理化性质及纯度、检验方法、质量指标）,药物

4、的临床研究,共分四期 I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。病例数一般 20-30 例。,药物的临床研究,II期临床试验：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用随机盲法对照的临床试验。病例数一般为 100 例。,药物的临床研究,III期临床试验：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，最终为药物注册申请提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。病例数一般 300 例。,药物的临床研究,IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研

5、究阶段。目的是考察在广泛条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。病例数一般 2000 例。,新药的申报与审批程序,新药的申报与审批程序,新药的申报与审批程序,药品批准文号的格式,国药准字H 4位年号4位顺序号 （Z、S、J） H 代表化学药品， Z 代表中药， S 代表生物制品， J 代表进口药品分包装。,新药证书号的格式,国药证字H（Z、S）4位年号4位顺序号 H 代表化学药品 Z 代表中药 S 代表生物制品。,进口药品注册证证号的格式,进口药品注册证H（Z、S）4位年号4位顺序号 医药产品注册证H（Z、S）C4位年号4位顺序号 H 代表化学

6、药品 Z 代表中药 S 代表生物制品 对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B。,申请实行快速审批的新药,未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂； 未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品； 用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等的新药； 治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药； 突发事件应急所必需的药品。,新药的申报资料,综述资料 药学研究资料 药理毒理研究资料 临床研究资料,综述资料（化学药品）,药品名称。 证明性文件。 立题目的与依据。 对主要研究结果的总结及评价。 药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 包装、标

7、签设计样稿。,药学研究资料,药学研究资料综述。 原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 质量研究工作的试验资料及文献资料。 药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。 样品的检验报告书。 辅料的来源及质量标准。 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 直接接触药品包装材料和容器的选择依据及质量标准,药理毒理研究资料,药理毒理研究资料综述。 主要药效学试验资料及文献资料。 一般药理研究的试验资料及文献资料。 急性毒性试验资料及文献资料。 长期毒性试验资料及文献资料。 过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药

8、相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 致突变试验资料及文献资料。 生殖毒性试验资料及文献资料。 致癌试验资料及文献资料。 依赖性试验资料及文献资料。 动物药代动力学试验资料及文献资料。,临床研究资料,国内外相关的临床研究资料综述。 临床研究计划及研究方案 临床研究者手册。 知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 临床研究报告。,化学药品新药申报资料项目表,见表（6-5）,综述资料（中药新药）, 药品名称。 证明性文件。 立题目的与依据。 对主要研究结果的总结及评价。 药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 包装、标签设计样稿

9、。,药学研究资料, 药学研究资料综述。 药材来源及鉴定依据。 药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。 药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料及文献资料。 提供植、矿物标本，植物标本应包括花、果实、种子等。 生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。 确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。 质量研究工作的试验资料及文献资料。 药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料。 样品及检验报告书。 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,药理毒理研究资料, 药理毒理研究资料综述。 主要药效学试

10、验资料及文献资料。 一般药理研究的试验资料及文献资料。 急性毒性试验资料及文献资料。 长期毒性试验资料及文献资料；依赖性试验资料及文献资料。 过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。 致突变试验资料及文献资料。 生殖毒性试验资料及文献资料。 致癌试验资料及文献资料。 动物药代动力学试验资料及文献资料。,临床研究资料, 临床研究资料综述。 临床研究计划与研究方案。 临床研究者手册。 知情同意书样稿、伦理委员会批准件 临床研究报告。,中药新药申报资料项目表,见表（6-6）,新药监测期考察内容,药品生产企业每年应将生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应的情

11、况向省级药监局报告。 其它部门发现新药有严重的质量问题、严重或非预期的不良反应时，应及时向省级药监局报告，省级药监局应及时组织调查，并报告SFDA。,进口药品的要求,必须获得生产商所在国的上市许可，或经SFDA确认药品的安全、有效性； 必须符合所在国或地区的药品生产质量管理规范以及中国的GMP； 进口的制剂必须提供直接接触药品的包装材料、容器及用于制剂生产的原料药和辅料合法来源的证明文件。,申报和审批程序（进口药品）,见图（6-3）,药品的补充申请,进口药品向国家食品药品监督管理局申报 其它药品向省级药品监督管理局申报 增加药品适应证、修改药品标准、变更辅料的由国家食品药品监督管理局审批 改变

12、包装规格、变更企业名称、修改说明书的由省级药品监督管理局审批 进口药品的补充申请由由国家食品药品监督管理局审批,非临床安全性评价研究机构人员要求,具备严谨的科学作风和良好的职业道德及相应学历，经过专业培训，具备相应的知识结构、工作经验和业务能力； 熟悉本规范的基本内容，掌握并执行与所承担工作有关的标准操作规程； 及时、准确地进行试验记录，对实验中发生的情况应及时向专题负责人书面报告； 确保供试品、对照品和实验系统不受污染； 定期体检，患有相关疾病者，不得参加研究工作； 经过培训、考核，并取得上岗资格。,GCP 总体要求,各环节的研究工作必须符合世界医学 大会赫尔辛基宣言（即公正、尊重人格、 力

13、求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤 害）的要求。,GCP 内容,消费者权益的保障： 知情同意书 伦理委员会,GCP 内容,伦理委员会由医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少五人组成，并有不同性别的要求 。,GCP 内容,药物临床试验时，试验方案必须经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，也应及时向伦理委员会报告。,伦理委员会审议试验方案的内容,研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求； 试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、

14、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；,伦理委员会审议试验方案的内容,受试者入选的方法，向受试者提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当； 受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施； 对试验方案提出的修正意见是否可接受； 定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。,受试者享有的权利,受试者参加试验应是自愿的，而且有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响； 参加试验及试验中的个人资料均属保密。必要时，药监部门、伦理委员会或申办者，按规定可查阅受试者的资料；,受试者享有的权利,受试者有

15、权了解试验目的、过程与期限、检查操作、可能的受益和风险以及可能被分配到试验的不同组别； 给受试者充分的时间考虑是否愿意参加试验。试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料；,受试者享有的权利,如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿 。,新药的保护,行政保护 专利保护,行政保护,SFDA对获准批准生产的新药设立不超过5年的监测期，其间，不批准其它企业生产和进口该品种。 进入监测期时，已受理申请但尚未进入临床研究的应退审；监测期满后，申请人可提出已有国家标准的药品注册申请。,药品专利制度的建立,1978年，我国起草专利法 1980年，我国加入世界知识产权组织 1984年3月12日，通过了中华人民共和国专利法，1985年4月1日实行 1992年通过了专利法修正案，2000年第二次修正专利法 2001年7月1日，新修订的“专利法”实施,专利保护,类型 发明专利 产品发明 方法发明（生产工艺、工作方法、用途） 实用新型 新形状、剂型、结构等 外观设计,授予专利的条件,新颖性 创造性 实用性,专利保护的期限,发明 20 年 实用新型及外观设计 10 年,非常感谢 ！,