伊伐布雷定证据转变心衰治疗

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1、伊伐布雷定伊伐布雷定证据转变心衰治疗证据转变心衰治疗阜外医院 张健ESC 2021年心衰指南年心衰指南新的治疗药物？新的治疗药物？只有一个：窦房结抑制剂伊伐布雷定只有一个：窦房结抑制剂伊伐布雷定伊伐布雷定伊伐布雷定 特异性的窦房结特异性的窦房结If抑制剂抑制剂 兼具解剖选择性窦房结与功能选择性兼具解剖选择性窦房结与功能选择性funny 通道通道 特异性减慢窦性心率，不影响其他传导系特异性减慢窦性心率，不影响其他传导系统，不影响其他脏器统，不影响其他脏器 全新的心血管治疗概念全新的心血管治疗概念FFunny通道通道 存在于窦房结细胞存在于窦房结细胞 电压门控，为超极化所激活电压门控，为超极化所激

2、活 净内向电流净内向电流Na+内流为主内流为主 调节窦房结细胞动作电位调节窦房结细胞动作电位4期除极斜率，从期除极斜率，从而决定窦性心率而决定窦性心率 伊伐布雷定是其特异性的阻滞剂伊伐布雷定是其特异性的阻滞剂窦房结窦房结If电流：心率的决定因素电流：心率的决定因素mVpA500-50-50 I ICaL50 I IKms0-50 I INaCa-50 I ICaT-50 I If f窦房结的动作电位及电流窦房结的动作电位及电流Ca channelCa channelT-typeT-typeCa channelCa channelL-typeL-typeK channelK channelf-c

3、hannelf-channel窦房结窦房结Robinson RB,DiFrancesco D.Fundamental and Clinical Cardiology;NY;Marcel Decker;2001:151-170.窦房结通道窦房结通道伊伐布雷定特异性阻断伊伐布雷定特异性阻断 f 通道通道降低窦房结降低窦房结4期自发除极曲线的斜率期自发除极曲线的斜率RR0 mV-40 mV-70 mV特异性特异性减慢心率减慢心率Br J Pharmacol.1994 May;112(1):37-42.细胞外关闭开放抑制Na+K+伊伐布雷定细胞内J Gen Physiol.2002;120:1-13.

4、伊伐布雷特异性作用于开放的伊伐布雷特异性作用于开放的f f通道：通道：平安阀！平安阀！l伊伐布雷定进入开放的伊伐布雷定进入开放的f f通道孔洞，与通道内部的结合位点结合通道孔洞，与通道内部的结合位点结合l在心率快时在心率快时(f(f通道开放增加通道开放增加)发挥更大的疗效发挥更大的疗效l在心率减慢时如在心率减慢时如5560bpm5560bpm，f f通道大量关闭，伊伐布雷定无通道大量关闭，伊伐布雷定无法发挥作用法发挥作用If通道通道伊伐布雷定的作用呈心率依赖性伊伐布雷定的作用呈心率依赖性基线心率越高，降低心率的作用就越显著，基线心率越高，降低心率的作用就越显著，基线心率接近基线心率接近5560

5、bpm5560bpm，降低心率的作用几乎消失。，降低心率的作用几乎消失。Camm J et al.JACC.2007;49(Suppl1).Abstract.伊伐布雷定研究概述伊伐布雷定研究概述20052021202120212021冠心病冠心病心衰心衰If抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭研究抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭研究研究背景和目的研究背景和目的 心率加快预示多种心血管疾病预后不良心率加快预示多种心血管疾病预后不良 尽管多数心衰患者经尽管多数心衰患者经受体阻滞剂治疗，但静受体阻滞剂治疗，但静息心率仍较高息心率仍较高 伊伐布雷定是选择性、特异性窦房结伊伐布雷定是选择性、特异性窦房结

6、IfIf通道抑通道抑制剂，单纯减慢心率，不影响心内传导系统制剂，单纯减慢心率，不影响心内传导系统 研究目的：评价在常规治疗根底上联合伊伐布研究目的：评价在常规治疗根底上联合伊伐布雷定是否能进一步改善静息心率雷定是否能进一步改善静息心率70 bpm70 bpm的心的心力衰竭患者预后力衰竭患者预后国际多中心研究国际多中心研究欧洲欧洲德国德国葡萄牙葡萄牙比利时比利时希腊希腊西班牙西班牙丹麦丹麦爱尔兰爱尔兰瑞典瑞典芬兰芬兰 意大利意大利 土耳其土耳其法国法国 荷兰荷兰英国英国保加利亚保加利亚 捷克共和国捷克共和国 爱沙尼亚爱沙尼亚 匈牙利匈牙利 南美洲南美洲阿根廷阿根廷巴西巴西智利智利北美洲北美洲加拿

7、大加拿大亚洲亚洲中国中国香港香港印度印度韩国韩国马来西亚马来西亚澳洲澳洲拉脱维亚拉脱维亚 立陶宛立陶宛 挪威挪威 波兰波兰 罗马尼亚罗马尼亚俄罗斯俄罗斯 斯洛伐克斯洛伐克 斯洛文尼亚斯洛文尼亚 乌克兰乌克兰6505 6505 例患者例患者,37,37 个国家个国家,677,677 个中心个中心入选标准入选标准Eur J Heart Fail.2021;12:75-81.1818岁岁 心力衰竭心力衰竭NYHANYHA分级分级IIIVIIIV级级 缺血性缺血性非缺血性病因非缺血性病因 左室收缩功能不全左室收缩功能不全(EF(EF 35%)35%)心率心率7070次次分分 窦性心律窦性心律 1212

8、个月内有因心力衰竭恶化而住院的病史个月内有因心力衰竭恶化而住院的病史伊伐布雷定 5mg，2次/日抚慰剂，2次/日每4个月随访一次D0 D14 D28 M4根据心率及耐受性可调整伊伐布雷定剂量为7.5、5或2.5 mg,bid3.5 年筛选期 7-30 天研究设计方案研究设计方案Eur J Heart Fail.2021;12:75-81.研究终点研究终点 心血管死亡及因心衰恶化入院的复合终点 全因死亡、心血管死亡或心衰死亡 全因入院、心血管源性入院或因心衰入院 心血管死亡、心衰入院或非致死性心梗入院组成的复合终点 NYHA分级、患者和医生的整体评价Eur J Heart Fail.2021;1

9、2:75-81.基线资料基线资料Ivabradine3241Placebo3264 Mean age,y60.760.1 Male,%7677 Ischaemic aetiology,%6867 NYHA II,%4949 NYHA III/IV,%5151 Previous MI,%5656 Diabetes,%3031 Hypertension,%6766Swedberg K,et al.Lancet.2021;online August 29.Ivabradine3241Placebo3264Mean heart rate,bpmMean LVEF,%Mean SBP,mm HgMean

10、 DBP,mm HgeGFR,mL/min/1.73 m2Swedberg K,et al.Lancet.2021;online August 29.基线资料基线资料-受体阻滞剂用量情况受体阻滞剂用量情况0102030405060708090100受体阻滞剂随机剂量至少50%每日目标剂量到达每日靶剂量895626895626患者(%)Lancet.2021 Sep 11;376(9744):875-85.Lancet.2021 Sep 11;376(9744):875-85.SHIFT研究入组前，研究者被要求在入组前上调受试者受体阻滞剂的使用剂量，如仍未到达目标剂量，经治医生需说明原因70%的

11、受试者使用伊伐布雷定的剂量为7.5 mg bid02 周148121620242832月90807060506775758064心率bpm抚慰剂伊伐布雷定伊伐布雷定有效降低心衰患者的静息心率伊伐布雷定有效降低心衰患者的静息心率Lancet.2021 Sep 11;376(9744):875-85.伊伐布雷定使主要终点事件风险降低伊伐布雷定使主要终点事件风险降低18%18%累积发生率(%)HR=0.82,95%CI:0.750.90p0.0001061218243040302010018%抚慰剂伊伐布雷定月主要终点事件：心血管源性死亡及因心衰恶化而入院3个月个月Lancet.2021 Sep 1

12、1;376(9744):875-85.6558例EF70bpm的慢性心衰患者0612182430302010026%26%HR=0.74,95%CI:0.660.83p0.0001累积心衰入院率(%)月抚慰剂伊伐布雷定06121824301050HR=0.74,95%CI:0.580.94p=0.014累积心衰死亡率(%)月抚慰剂伊伐布雷定26%26%心衰入院心衰入院心衰死亡心衰死亡Lancet.2021 Sep 11;376(9744):875-85.其它次要终点的疗效其它次要终点的疗效全因死亡全因死亡心衰死亡心衰死亡全因入院全因入院心血管入院心血管入院心血管死亡、心衰入院或非心血管死亡、心

13、衰入院或非致死性心梗入院致死性心梗入院Lancet.2021 Sep 11;376(9744):875-85.年龄年龄 65 岁 65 岁 性别性别 男性男性 女性Beta-Beta-阻滞剂阻滞剂s s 未使用未使用 使用心衰病因心衰病因 非缺血非缺血 缺血NYHA NYHA 分级分级 NYHA class II NYHA class III or IV糖尿病糖尿病s s 无 有高血压高血压 无 有基线心率基线心率 77 bpm 77 bpmTest for interactionp=0.0291.51.00.5Hazard ratio伊伐布雷定更好伊伐布雷定更好抚慰剂更好抚慰剂更好伊伐布雷定

14、伊伐布雷定在预设亚组中的疗效在预设亚组中的疗效出现不良反应事件的患者比例伊伐布雷定 n=3232,%(n)安慰剂 n=3260,%(n)p 值全部严重不良事件45%（1450）48%（1553）0.025症状性心动过缓5%(150)1%(32)0.0001无症状性心动过缓6%(184)1%(48)0.0001房颤9%(306)8%(251)0.012眼内闪光(phosphene)3%(89)1%(17)0.0001视力模糊1%(17)1%(7)0.042伊伐布雷定不良反响发生率伊伐布雷定不良反响发生率Lancet.2021 Sep 11;376(9744):875-85.结论结论:在推荐标准治

15、疗根底上在推荐标准治疗根底上伊伐布雷定能带来进一步获益伊伐布雷定能带来进一步获益012345SOLVD 1991CIBIS II1999SHIFT2010ACEI+BB+BBACEIs+ACEIs安慰剂组随访人群心衰死亡率(%/人年)+伊伐布雷定SHIFT研究带来的思考研究带来的思考心衰的临床预后与心率相关吗心衰的临床预后与心率相关吗?伊伐布雷定带来的获益与其降低心率的作用相关伊伐布雷定带来的获益与其降低心率的作用相关吗？吗？伊伐布雷定能逆转心衰患者的左室重构吗伊伐布雷定能逆转心衰患者的左室重构吗?伊伐布雷定能够改善左室功能吗？伊伐布雷定能够改善左室功能吗？伊伐布雷定对于伊伐布雷定对于CHF临

16、床治疗有什么影响？临床治疗有什么影响？基线心率能够预测心衰预后基线心率能够预测心衰预后504030201000612182430Months87 bpm80 to 87 bpm75 to 80 bpm72 to 75 bpm70 to 72 bpmP0.001达到主要复合终点的患者达到主要复合终点的患者(%)心率每增加心率每增加1bpm1bpm心血管死亡及心衰入院风险增加心血管死亡及心衰入院风险增加3%3%主要复合终点：主要复合终点：根据治疗根据治疗2828天的心率情况天的心率情况75 bpm70-75 bpm60-65 bpm65-70 bpm60 bpm发生主要复合终点事件的患者发生主要复

17、合终点事件的患者(%)Months0612182430Day 2850403020100接受伊伐布雷定治疗的患者接受伊伐布雷定治疗的患者如果心率反响较好下降较多，那么预后较好如果心率反响较好下降较多，那么预后较好超声亚研究超声亚研究伊伐布雷定显著改善心室重构伊伐布雷定显著改善心室重构0507570656055 D D-7.0 mL/m2 D D-0.9 mL/m2 DDDD=-5.8;p=0.0002 基线基线 第第8个月个月伊伐布雷定伊伐布雷定(n=208)基线基线 第第8个月个月 抚慰剂抚慰剂(n=203)左室收缩末期容积指数左室收缩末期容积指数I,mL/m2Tardif JC et al

18、.Eur Heart J 2021;32(20):2507-15DDDD=2.7;p=0.0003D=+2.4%D=-0.1%65.2 29.10510152025303540LVEF(%)基线基线 第第8个月个月伊伐布雷定伊伐布雷定(n=204)基线基线 第第8个月个月 抚慰剂抚慰剂(n=199)Tardif JC et al.Eur Heart J 2021;32(20):2507-15超声亚研究超声亚研究伊伐布雷定显著改善射血分数伊伐布雷定显著改善射血分数伊伐布雷定的不良反响伊伐布雷定的不良反响 总体平安性、耐受性良好总体平安性、耐受性良好 SHIFT研究中，严重不良反响发生率低于研究中

19、，严重不良反响发生率低于抚慰剂组抚慰剂组 临床研究撤药率与抚慰剂组相似临床研究撤药率与抚慰剂组相似 常见不良反响常见不良反响 心脏：心动过缓心脏：心动过缓 视觉：眼内闪光视觉：眼内闪光Phosphenes心动过缓心动过缓 发生率发生率3.3%伊伐布雷定降低心率伊伐布雷定降低心率 依赖于根底心率依赖于根底心率Borer Am.J of Ther.2021 依赖于患者的活动强度依赖于患者的活动强度(ASSOCIATE Study Analysis)对日间心率的降低大于夜间心率的降低对日间心率的降低大于夜间心率的降低(SHIFT Holter)能够保存心输出量能够保存心输出量SHIFT hemody

20、namics，从而减少病症性心动过缓从而减少病症性心动过缓 因此，防止了对心率的因此，防止了对心率的“过度降低。过度降低。眼内闪光眼内闪光Phosphenes 发生率发生率14.5%，与局部人视网膜，与局部人视网膜I h通道存在变异通道存在变异有关有关 表现为光线变化时视野局部的亮度增加表现为光线变化时视野局部的亮度增加 通常出现在治疗的通常出现在治疗的2个月内个月内,大多为轻到中度，大多为轻到中度，77.5%在治疗过程中缓解在治疗过程中缓解 特点特点 一过性一过性 可逆性可逆性 对驾驶能力及机器操作能力无影响对驾驶能力及机器操作能力无影响欧洲药监局批准适应症欧洲药监局批准适应症目前欧洲药品管

21、理局EMEA已批准伊伐布雷定如下适应证:窦性心律、对受体阻滞剂不耐受或存在禁忌症的慢性稳定型心绞痛(2005年，Initiative研究)靶剂量的受体阻滞剂不能充分控制病情且心率高于60 bpm的慢性稳定型心绞痛2021年，Associate研究窦性心律75bpm/伴收缩功能障碍/心功能II-IV级的心衰患者，接受包括受体阻滞剂在内的标准治疗，或者受体阻滞剂禁忌2021年，SHIFT研究ESC 2021新修的心衰指南推荐新修的心衰指南推荐总结总结 心率是心率是CHF的重要危险因素。的重要危险因素。伊伐布雷定是选择性窦房结伊伐布雷定是选择性窦房结If抑制剂，能够特异抑制剂，能够特异性降低窦性心率。性降低窦性心率。SHIFT研究证实了在推荐的研究证实了在推荐的CHF标准治疗根底上，标准治疗根底上，伊伐布雷定能带来进一步获益。伊伐布雷定能带来进一步获益。伊伐布雷定成为继伊伐布雷定成为继受体阻滞剂、受体阻滞剂、RASS抑制剂后抑制剂后CHF治疗的突破，对临床实践将产生重要影响。治疗的突破，对临床实践将产生重要影响。