急性溶血性输血反应诊断治疗指南

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1、急性溶血性输血反应诊断治疗指南 急性溶血性输血反应(acute hemolytic transfusion reactions，AHTR)是最严重的输血不良反应，主要指免疫介导的溶血性输血反应，其发生率女性是男性的3倍，原因可能是女性既往妊娠时发生红细胞同种免疫，产生抗体的概率高于男性。男性和女性通过输血引起同种免疫的概率相似；随着年龄和输血频率的增加，免疫性溶血反应的发生率也增加。国外报道AHTR的发生率为1：70001：3800，由于ABO不相容性输血引起死亡的概率约为1：1 800 000。 1. 原因 (1) ABO血型不合的输血：是AHTR最常见原因。出现ABO血型不合输血的原因，主

2、要是由于工作责任心不强，违反操作规程，引起配血或输血错误。也可由于技术方面或其他原因造成血型鉴定的错误： 1) 血型定型试剂质量差。如试剂效价太低，亲和力不强。 2) 由于被检红细胞发生变化。如大肠埃希菌等细菌可产生“类B”抗原，当细菌感染时，“类B”抗原吸附于红细胞膜上，可误定为B型或AB型；在急性白血病或其他恶性肿瘤患者或某些老年人，红细胞血型抗原可以减弱或消失；某些细菌或细菌酶污染红细胞后，激活红细胞上无活性的T抗原，可与正常血清中抗T抗体发生全凝集现象。 3）由于受血者血浆异常而出现假凝集。某些肝病、传染病、多发性骨髓瘤等疾病，使血浆白蛋白或球蛋白比例增加，或感染、外伤、肿瘤等疾病时的

3、纤维蛋白原增加，均易使红细胞呈缗钱状凝集；某些自身免疫性疾病、支原体肺炎、病毒性肺炎等，血清中有高效价的冷抗体，引起非特异性凝集；患者在输血前输注右旋糖酐等大分子物质，易造成假凝集现象。 4) 由于技术操作不当造成差错。若红细胞浓度过高，则抗原过剩，抗体不足，每个红细胞均结合少量抗体，不足以形成凝集。红细胞浓度过低，细胞间距离较大不易聚集在一起；反应时间不足或过长，可以造成假阴性或假阳性。反应时间不足使凝集尚未出现，造成假阴性反应。反应时间过长，血清浓缩，细胞集聚，造成假阳性反应。 (2) A、B、AB型患者输注O型全血：过去曾认为O型全血可输给A、B、O、AB型受血者，但是，当献血者血浆中抗

4、A(B)抗体效价较高时，则可引起受血者A、B或AB型红细胞破坏溶解，发生溶血现象。因此，目前一般多为ABO同型输血。 (3) 输注不相容性血浆：当输入不相容性血浆量较大，或血浆中抗体效价较高时，可引起受血者红细胞溶解破坏。 (4) 献血者之间血型不合：在短时间内，一次大量输入多个献血者的血液，可因献血者之间血型不合而发生AHTR。 (5) A2亚型不合：如A2型患者因输过A1型血液或妊娠过A1型胎儿，已产生免疫性抗A1抗体，如再次输入A1型血则可发生急性溶血反应。此外，1%27%A2型及25%A2B型人血清中有天然抗A1抗体(IgM)，当输入A1型血液时可发生AHTR（血管内溶血）。 (6)

5、Rh血型不合：血清中很少有抗-Rh血型抗原的天然抗体，但若多次输血或多次妊娠，可产生特异性的免疫抗体。当血清中抗体效价较高时，再次输入不相容血液，也可发生AHTR。 (7) 其他稀有血型不合：如Lewis、MNS、Kell、Kidd、Duffy血型不合，可引起急性溶血反应。 (8) 一般血清学方法未能发现的血型抗体。 2 . AHTR的免疫机制 AHTR主要是血管内溶血，其免疫机制是输入不相容的血液成分（红细胞血浆）时，受者/供者血浆中的血型抗体与供者/受者红细胞膜上的血型抗原结合成免疫复合物，导致补体活化，形成攻膜复合物(membrane attack complex)，随后由攻膜复合物穿透

6、红细胞膜造成孔道，红细胞因细胞内容物外流或水分进入细胞内，导致渗透压改变而迅速溶解，血红蛋白直接释放入血浆。少量血红蛋白可被血浆中的结合珠蛋白结合，继而经肝脏清除。大量血红蛋白释放人血液循环，结合珠蛋白被饱和后，血浆中出现游离血红蛋白；游离血红蛋白超过肾阈值，将出现血红蛋白尿。 所有在37条件下通过经典途径活化补体的抗体均能导致血管内溶血，典型的补体结合抗体是IgM和IgG（IgG3和IgG1）。理论上，单个IgM分子与相应红细胞膜抗原结合后就能提供与C1q结合的两个结合点，活化C1q；IgG与红细胞膜抗原结合，必须是两个以上IgG分子，而且两个IgG分子之间的距离很小，C1q分子才有可能以搭

7、桥的方式与这两个IgG分子结合而形成两个结合点，满足活化补体的条件。因此，补体的活化不仅取决于血型抗体的类和亚类，还取决于红细胞膜表而的抗原位点密度以及每个红细胞结合的抗体分子数量。IgM类抗体活化补体的能力远远大于IgG类抗体，IgG四个亚类中，IgG3和IgG1结合补体的活性较强。 IgM类抗体常见于ABO血型系统，较少见于其他血型系统，人类血浆中天然抗A和抗B抗体以IgM为主，而免疫产生的抗A抗体、抗B抗体和抗AB抗体通常是IgG。ABO血型抗原大量存在于红细胞表面，每个红细胞表面大约有5l05个，而Rh、Kell、Kidd和Duffy血型系统存在于红细胞表面的抗原数量仅为103104个

8、。正因为红细胞表面ABH抗原位点密度非常高，不论是IgM还是IgG3、IgG1类的ABO血型抗体，都能有效地活化补体连锁反应全过程导致血管内溶血；Kell、Kidd和Duffy血型系统中某些抗体也能完全活化补体引起血管内溶血，但较少见。 临床实践中，绝大部分血管内溶血和致死性AHTR是由ABO血型抗体引起的。83%的AHTR是由于ABO不合输血所致，AHTR的病死率很高，但实际的病死率很难确定。AHTR的病死率和输入不相容红细胞的量有关，输注1015ml ABO不相容血液即可发生溶血。30ml不相容的红细胞输血即可能致死。输注ABO不相容血浆或血小扳可引起AHTR，以O型单采血小板输注给A型患

9、者风险最大。 3 . AHTR的病理生理 AHTR的临床特征及其休克、肾功能衰竭和弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）三大并发症已经众所周知，但其确切的病理生理学尚未完全明了。一般将其病理生理过程分为三期：第一期抗体和红细胞抗原结合，导致补体活化。第二期抗体和补体致敏的红细胞与吞噬细胞相互作用，一方面红细胞被吞噬清除，另一方面是炎症细胞被激活。第三期是前两期产生的炎性介质作用于全身各类型细胞，引起临床症状和体征。 (1) 低血压和休克：补体活化是低血压的主要原因。补体活化过程中释放的C3a和C5a片段具有很强的过敏毒素作用，能

10、刺激肥大细胞释放5一羟色胺和组胺，导致血管扩张和低血压。红细胞的破坏激活凝血因子，作用于激肽系统释放缓激肽，缓激肽使毛细血管壁通透性增加、小动脉扩张而导致低血压。新近研究表明，TNF-、白细胞介素一8(interleukin-8，IL-8)等炎性因子在输血反应中对引起低血压和休克起着重要作用。 (2) 急性肾功能衰竭：过去认为，溶血反应时游离血红蛋白在肾小管内沉积并堵塞肾小管是导致急性肾功能衰竭的主要原因，这一观点已被推翻。目前认为导致急性肾功能衰竭的关键是肾缺血，造成肾缺血的因素包括：低血压；肾小动脉内微血栓形成；肾血管痉挛。AHTR时急性肾功能衰竭的原因是复杂的多因素过程。严重反应时常伴有

11、明显休克和DIC，肾脏低灌注和广泛的纤维蛋白沉积，这可能是诱导肾脏缺血的关键因素。游离血红蛋白的释放和内皮细胞产生的多种血管活性介质可能起着重要的辅助作用。对肾脏而言，血管阻力和肾血流灌注的控制在很大程度上依赖于血管舒张因子和血管收缩因子之间的平衡。已知血管内皮素和一氧化氮分别是强力血管收缩因子和血管松弛因子。在AHTR中，凝血酶、组胺、肾上腺素和IL-1诱导肾脏内皮产生并释放血管内皮素导致肾血管收缩乃至痉挛，大量游离血红蛋白通过黏附血红素与一氧化氮紧密结合，抑制它的血管松弛活性，也引起肾血管收缩，从而导致肾实质缺血和急性肾功能衰竭。 (3) 呼吸衰竭：在AHTR中，传统认为肺不是主要的受损靶

12、器官。但是在大多数严重反应患者可发生肺功能受损伴多器官衰竭。在一些AHTR患者中可观察到伴低氧血症和（或）高碳酸血症的呼吸衰竭，特征是肺缺血和成人呼吸窘迫综合征。其病理生理学机制尚未完全明了，可能与以下因素有关：输入不相容血液，补体介导的红细胞溶解，产生血红蛋白血症。当游离血红蛋白通过肺血管床时，它可能与内皮起源的一氧化氮相互作用，导致局部血管收缩。各种血管活性物质的释放可能增加血管收缩过程，导致肺血管阻力增加和心排出量下降。TNF在败血症性成人呼吸窘迫综合征的发生发展中起着重要作用，其中部分是由于其影响中性粒细胞和过氧化物的产生。在发生AHTR时，TNF释放，通过类似机制参与急性肺损伤。在A

13、BO血型不合输血时血浆弹性蛋白酶显著增加，这种酶大最释放可引起肺毛细血管内皮损伤，从而导致肺功能受损。 (4) DIC：发生严重的血管内溶血时，抗原抗体复合物激活补体系统和凝血因子，加上白细胞和血小板释放促凝物质，促使内源性凝血系统激活，导致广泛的微血栓形成、凝血因子及血小板消耗、纤溶系统激活，造成DIC。此外，溶血时产生的大量炎性细胞因子（如TNF和IL-1）在DIC的发生发展中起到重要作用。 4. 症状与体征 急性溶血反应发生迅速，只要输入1050ml异型血，即可引起溶血反应，主要表现为寒战、发热、头痛、腰背疼痛、腹痛、胸前压迫感、呼吸困难、发绀、血红蛋白尿、黄疸等，严重者，发生休克、DI

14、C和急性肾功能衰竭。在处于全麻状态下，出现不能解释的手术区广泛渗血及低血压，可为溶血反应的唯一表现。 个别患者因免疫功能低下，血中抗体效价低，误输入少量异型血而不出现典型溶血反应症状而被忽视。 5. 诊断 (1) 根据症状判断分析：在输血过程中或输血后患者出现寒战、高热、腰背剧痛、面部发红、尿呈酱油或葡萄酒色，或全麻状态下，手术野过度渗血或出血不止，患者发生不明原因的血压下降，均应考虑急性溶血反应的可能。 (2) 实验室检查：当疑有溶血反应时立即进行下列各种检查：核对供者配血试管的血标本、患者血标本和血袋标签是否同型；用输血前、后患者血液标本重复ABO血型和Rh血型鉴定，并分别于低温（10）、

15、室温（2025）和体温（37）与所输的剩余血液重复交叉配血试验；立即取静脉血5ml，离心后观察血浆颜色，血管内溶血25ml时血浆呈红色；测定血浆游离血红蛋白，溶血后游离血红蛋白立即升高，12小时达高峰；血浆结合珠蛋白测定，血管内溶血后血浆结合珠蛋白可立即降低；观察输血后每一次尿液的颜色、或隐血试验，血管内溶血50ml，即可出现血红蛋白尿，4小时后开始减少，血红蛋白尿可仅见于第一次尿；溶血反应后57小时测血清胆红素明显升高；用输血后患者血液标本做直接抗球蛋白试验；立即将患者血液作涂片检查，可发现大量红细胞碎片。 (3) 检查或排除非免疫性溶血反应（非血型不合性溶血）。 (4) 注意与细菌污染的输

16、血反应和过敏性休克相鉴别。 (5) 必要时做DIC的筛选试验。 6. 治疗 AHTR病死率很高，其病死率的高低和输入不相容血液的量有关，一般认为输入200ml以上不相容血液即可引起死亡。也有人认为输入不相容血液30ml就有可能致死。溶血反应引起死亡的原因主要是休克、DIC和急性肾功能衰竭。所以，积极预防和治疗休克、DIC及急性肾功能衰竭是抢救AHTR成功的关键。 (1) 停止输血：发现或怀疑溶血反应，应立即停止输血，保留静脉输液通路，严密观察血压、尿色、尿量和出血倾向等。立即采集患者血液标本，连同所输的剩余血送输血科（血库）进行复查。 (2) 补充血容量：尽早输注低分子右旋糖酐、晶体液（平衡盐

17、液、5%葡萄糖盐水、0.9%氯化钠液）补充血容量。每日补液应在3000ml以上，注意水电解质平衡及液体出入量平衡。如发生急性肾功能衰竭应限制液体输入量。 输注6%低分子右旋糖酐，除补充血容量外，还可消除红细胞聚集，减低血液黏稠度，减少红细胞破坏；小动脉痉挛，改善微循环和血小板功能，防止微血栓形成，对预防急性肾功能衰竭及DIC的发生有一定作用。但对有出血倾向者，右旋糖酐应慎用。 输注AB型或同型新鲜冰冻血浆，除增加血容量外，还可由血浆中的血型物质，结合ABO血型天然抗体，减轻溶血；另外新鲜冰冻血浆中含有游离半抗原和结合珠蛋白，可与游离血红蛋白结合，防止其沉积于肾小管。 贫血严重者，应输同型或O型

18、洗涤红细胞。 (3) 换血疗法：严重溶血反应，应尽早施行红细胞交换输血（red cell exchange transfusion），即换血疗法。换血可移除血液中部分异型红细胞、免疫复合物及游离血红蛋白，减轻溶血反应过程；输入血宜选择同型或O型洗涤红细胞，也可输同型新鲜红细胞（储存5天内）。换血量多少应根据病情轻重或误输异型血量多少而异，一般输异型血200300ml，换血量应为20003000ml，输入血量应稍多于放血量。如无条件换血，亦可进行血浆置换以降低异型红细胞输注所致的抗体效价。一次置换11.5个血浆容量，置换液选用AB型血浆。 (4) 应用利尿药物：在充分补液的同时尽早利尿治疗，以保

19、证每小时尿量l00ml。利尿的方法如静脉注射利尿酸钠2550mg或呋塞米2040mg，或静脉滴注20%甘露醇200ml，有明显的利尿作用，防止游离血红蛋白和肾小管脱落上皮细胞在肾小管沉积堵塞。静脉滴注利尿合剂（普鲁卡因1.0g、氨茶碱0.250.5 g、安钠咖0.250.5g、维生素C1.03.0g、罂粟碱30mg加入10%葡萄糖液250500ml），每日12次。利尿合剂可以解除肾动脉痉挛，增加肾血流量，预防肾衰和改善肾功能。 (5) 应用碱性药物：保持尿为微碱性，以防止游离血红蛋白和红细胞基质在肾小管沉积。 (6) 预防DIC发生：除应用右旋糖酐外，可静脉滴注双嘧达莫400600mg。也有人

20、主张尽早用小剂量肝素，先静脉滴注4000U以后1500U/h，维持624小时。 (7) 糖皮质激素：能减轻输血反应症状、防止过敏性休克，也可防止和减轻因致敏或回忆反应而再次加重溶血。静脉滴注氢化可的松300600mg或地塞米松1030mg。 (8) 其他治疗措施：为了预防急性肾功能衰竭还可用扩张肾血管的药物或活血化瘀药物，如静脉滴注多巴胺，或苄胺唑啉。 如有过敏性休克，或急性肾功能衰竭，则按急性肾功能衰竭常规处理，或抗休克治疗。 7. 预防 (1) 防止同名同姓，相邻床位或住同一床位的前后两位患者之间混淆造成采错血液标本。 (2) 认真填写血袋、配血试管标签和患者的血标本试管标签，严防差错。 (3) 发血时，由发血者与取血者共同核对患者姓名、血型及献血者姓名、血型与配血单是否相符。 (4) 输血前，应由两名工作人员在床边核对患者血型与献血者血型是否相符，与配血单是否相符。 (5) 认真做好患者血液标本及献血者血液标本的血型鉴定和交叉配血试验。 (6) 对一次大量输血者，献血者之间的血液作交叉配血试验。 (7) 尽量不将O型全血输给A、B、AB型患者。 (8) 对反复多次输血或多次妊娠的患者，输血前应做不规则抗体筛选试验。 (9) 医护人员应提高对溶血性输血反应的认识和诊断水平。 采用一些新的身份识别技术可以降低人为差错，如无线射频识别技术和条形码技术可以帮助识别患者的身份。