《外周神经系统药物》PPT课件

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1、 第三章第三章外周神经系统药物外周神经系统药物本章内容本章内容 拟拟胆碱药胆碱药 抗胆碱药抗胆碱药 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂 局部麻醉药局部麻醉药第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药Ach的生物合成、贮存、释放和摄取的生物合成、贮存、释放和摄取 cholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosphorylcholineCa2+AchE催化催化Ach水解

2、的机制水解的机制 B(CH3)3N+OHA(CH3)3N+OCH3HO O Ser AChE(CH3)3N+OCH3OAChE Ser OH O Ser AChEOH3C+AChE Ser OH +OOHH3C乙酰化酶乙酰化酶 无活性无活性胆碱酯酶胆碱酯酶 有活性有活性酶的复活酶的复活胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 （抗胆碱酯酶药）（抗胆碱酯酶药）分类分类M受体激动剂受体激动剂N受体激动剂受体激动剂胆碱酯类胆碱酯类氯贝胆碱氯贝胆碱生物碱类生物碱类毛果芸香碱毛果芸香碱选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂拟胆拟胆碱药碱药 M1受体激动剂为抗老年痴呆受体激动剂

3、为抗老年痴呆（阿尔茨海默病，（阿尔茨海默病，AD）药物）药物不可（难）逆性不可（难）逆性可逆性可逆性生物碱类生物碱类季铵类季铵类溴新斯的明溴新斯的明叔胺类叔胺类盐酸多奈哌齐盐酸多奈哌齐 其他类其他类 AchE复活剂复活剂抗老年痴呆药物抗老年痴呆药物胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂名称 结构式 临床应用 乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳 氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留 OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3 Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3 Cl

4、-OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3氯贝胆碱氯贝胆碱胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3季胺季胺酯键酯键理化性质理化性质1、溶解性：、溶解性：极易溶于水极易溶于水2、稳定性、稳定性 P-共轭效应共轭效应 CH3空间位阻效应空间位阻效应 水溶液稳定水溶液稳定可高温消毒可高温消毒OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH33、旋光性、旋光性S-异构体的活性大大高于异构体的活性大大高于R-异构体异构体 CH3CH2N+(CH3)3OHONH2HCH2N+(CH3)3OH3CONH2S-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol拟胆碱药

5、的构效关系拟胆碱药的构效关系 ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子五原子 规则规则C(CH3)3代替无活性代替无活性如氯贝胆碱如氯贝胆碱OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH32.亚乙基桥亚乙基桥位位3.季铵基季铵基若乙基或含若乙基或含C更多的烷基取代则活性下降更多的烷基

6、取代则活性下降被丙酰基或丁酰基等取代则活性下被丙酰基或丁酰基等取代则活性下降降被芳环酰基或大基团取代则为抗胆被芳环酰基或大基团取代则为抗胆碱碱被氨甲酰基取代则酯键稳定不易水被氨甲酰基取代则酯键稳定不易水解解 如卡巴胆碱如卡巴胆碱2.亚乙基桥亚乙基桥位位2.亚乙基桥亚乙基桥3.季铵基季铵基1.乙酰氧基乙酰氧基问：为什么卡巴胆碱较乙酰胆碱问：为什么卡巴胆碱较乙酰胆碱不易水解，作用持久？不易水解，作用持久？氨甲酰基氨甲酰基N上孤对电子与羰基形成上孤对电子与羰基形成P-共轭，使共轭，使羰基羰基C正电性较乙酰基低，不易水解，作用持久正电性较乙酰基低，不易水解，作用持久生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动

7、剂名称 结构式 临床应用 毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼 槟榔碱Arecoline驱绦虫药泻药OH3CN+(CH3)3HONNOH3CCH3ONCH3OCH3O毛果芸香碱毛果芸香碱生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂 内酯环内酯环 叔胺，在体内以季铵正离子为活性形式叔胺，在体内以季铵正离子为活性形式NNOH3CCH3O稳定性稳定性NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱无活性无活性无活性无活性C3-差向异构化差向异构化内酯环水解开环内酯环水解开环碱性条件碱性

8、条件衍生药物衍生药物NNH3CCH3OOROR前药：前药：内酯环水解开环，羧基、羟基酯化内酯环水解开环，羧基、羟基酯化氨甲酸酯类似物：氨甲酸酯类似物：水解失活慢，长效水解失活慢，长效NNNOH3CCH3ONNOH3CCH3O溴新斯的明溴新斯的明可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂ONON+氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分.X-X=-Br,-CH3SO4（熟悉）（熟悉）N+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3性质性质水溶液呈中性水溶液呈中性水解后重氮化偶合反应，显红色水解后重氮化偶合反应，显红色 N+(CH3)3 Br-HONa偶合部位偶合部位水解产物水解产物间二甲氨基酚钠盐间二甲氨基酚

9、钠盐P66代谢代谢主要代谢物是主要代谢物是酯水解产物酯水解产物溴化溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与溴新斯羟基苯基三甲铵，具有与溴新斯的明相似，但较弱的活性的明相似，但较弱的活性 N+(CH3)3 Br-HO作用机制作用机制OH (CH3)2NOCN+(CH3)3 Br-HOSerO (CH3)2NOAChEN+(CH3)3 Br-O (CH3)2NOAChE-Ser-OH +H2OAChE-Ser-OH+酰化酰化失活失活水解水解 慢慢复能复能可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 Ach 胆碱胆碱+乙酸乙酸积聚积聚水解水解 快快作用增强并延长作用增强并延长构效关系构效关系N+(CH3)

10、3 Br-ONOH3CCH3季铵离子季铵离子增强与胆碱酯酶结增强与胆碱酯酶结合，降低脂溶性，不易穿过合，降低脂溶性，不易穿过血脑屏障，从而降低中枢作用血脑屏障，从而降低中枢作用N,N-二甲基取代二甲基取代比比N-甲基取甲基取代更稳定，不易水解而失活代更稳定，不易水解而失活第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药分类分类M受体拮抗剂受体拮抗剂N受体拮抗剂受体拮抗剂茄科生物碱类茄科生物碱类硫酸阿托品硫酸阿托品合成合成溴丙胺太林溴丙胺太林M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平哌仑西平神经节神经节N1（降压药）（降压药）神经肌肉神经肌肉N2（肌松药）（肌松药）生物碱类生物碱类合成合成甾类甾类泮库溴铵

11、泮库溴铵四氢异喹啉类四氢异喹啉类苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵抗胆抗胆碱药碱药去极化型去极化型非去极化型非去极化型莨菪碱莨菪碱莨菪酸莨菪酸莨菪醇莨菪醇莨菪烷莨菪烷.H2S O4 .H2ONOO HOC H32硫酸阿托品硫酸阿托品茄科生物碱类茄科生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂 莨菪醇（托品，莨菪醇（托品，3-羟基莨菪烷）羟基莨菪烷）无旋光性（内消旋体）无旋光性（内消旋体）莨菪酸（托品酸，莨菪酸（托品酸，-羟甲基苯乙酸）羟甲基苯乙酸）有旋光性（手性有旋光性（手性C）酯酯莨菪碱莨菪碱（有旋光性）（有旋光性）外消旋体外消旋体阿托品阿托品*（掌握）（掌握）NOOHO2H2SO4H2O性质性质1）碱性）碱性叔叔

12、N原子原子 较强，使酚酞变红。硫酸阿托品呈中性较强，使酚酞变红。硫酸阿托品呈中性2）水解）水解酯键酯键 弱酸、近中性下稳定，碱性下易水解弱酸、近中性下稳定，碱性下易水解NCH3OCOCHCH2OHH2ONCH3OHCHCOOHCH2OH+阿托品莨菪醇消旋莨菪酸酯键水解3）Vitali反应：反应：含莨菪酸药物，用发烟硝酸加含莨菪酸药物，用发烟硝酸加热处理，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物；热处理，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物；再加氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初再加氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失的反应。显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失的反应。CH

13、COOHCH2OHHNO3CHCOOHCH2OHNO2NO2O2NCHCH2OHNO2NO2NKOOKOH,C2H5OHCO2-莨菪酸硝化三硝基衍生物醌型化合物（紫色）4）氧化反应：）氧化反应：与硫酸、重铬酸钾加热，水解与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁臭味。产物莨菪酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁臭味。CHCOOHCH2OH莨菪酸H2OCCH2COOHCHOH2OCO2K2Cr2O7+苯甲醛苦杏仁气味其它茄科生物碱类其它茄科生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO 莨菪碱莨菪碱 山莨菪碱山莨菪碱 东莨菪碱东莨菪碱 樟柳碱樟柳碱

14、 莨菪醇莨菪醇(托品托品)6-羟基莨菪醇羟基莨菪醇 东莨菪醇东莨菪醇(莨菪品莨菪品)东莨菪醇东莨菪醇(莨菪品莨菪品)6,7-氧桥氧桥 6,7-氧桥氧桥 +莨菪酸莨菪酸(托品酸托品酸)莨菪酸莨菪酸(托品酸托品酸)莨菪酸莨菪酸(托品酸托品酸)樟柳酸樟柳酸 (-羟基托品酸羟基托品酸)NOOCH3OHOOH问：试根据阿托品、东莨菪碱、问：试根据阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱的结构，比山莨菪碱、樟柳碱的结构，比较中枢作用强弱，并说明理由。较中枢作用强弱，并说明理由。NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO东莨菪碱东莨菪碱 阿托品阿托品 樟柳碱樟柳碱 山莨菪碱山莨菪碱NOOCH3OHOO

15、HNOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO东莨菪碱东莨菪碱 阿托品阿托品 樟柳碱樟柳碱 山莨菪碱山莨菪碱NOOCH3OHOOH 构效关系：构效关系：氧桥氧桥，羟基，羟基 溴丙胺太林溴丙胺太林合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂Br-OOONH3CCH3CH3CH3CH3+P74酯键水解酯键水解NCH3O COCHCH2OHAtropine阻断阻断M受体受体酰基上的大基团酰基上的大基团M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系H3CON(CH3)3 ClO药效基本结构药效基本结构氨基乙醇酯氨基乙醇酯CR1R3R2X(C)nN+R4R5M胆碱受体拮抗剂的基本结构胆碱受体拮抗剂的基本结构1.

16、分子一端有正离子基分子一端有正离子基 团，与受体负离子结团，与受体负离子结 合。此结构与激动剂合。此结构与激动剂 相似，可竞争相似，可竞争M受体受体2.分子另一端有较大环状基团，与分子另一端有较大环状基团，与 受体附加结合，此外分子特定位受体附加结合，此外分子特定位 置有羟基，也可增加与受体结合，置有羟基，也可增加与受体结合，这些均与激动剂区别，产生拮抗这些均与激动剂区别，产生拮抗3.一定长度的结构单元（如酯基）将两端连接起来一定长度的结构单元（如酯基）将两端连接起来CR1R3R2X(C)nN+R4R51、R1、R2为较大疏水基团，如碳环或杂环，通过疏为较大疏水基团，如碳环或杂环，通过疏 水性

17、力或范德华力与受体结合，产生强拮抗活性，水性力或范德华力与受体结合，产生强拮抗活性，尤其两个环不同时活性更强；但基团太大，如萘尤其两个环不同时活性更强；但基团太大，如萘 基，会产生立体位阻，妨碍与受体结合，无活性基，会产生立体位阻，妨碍与受体结合，无活性2、R3多为多为OH，可通过形成氢键，与受体结合增强。，可通过形成氢键，与受体结合增强。3、X多为酯键多为酯键-COO-，但不是活性必需的。，但不是活性必需的。M胆碱受体拮抗剂的基本结构胆碱受体拮抗剂的基本结构CR1R3R2X(C)nN+R4R54、n在在24之间，之间，n=2最佳，最佳，n4活性降低或消失活性降低或消失5、N为季铵盐或叔胺，与

18、受体负离子部位结合为季铵盐或叔胺，与受体负离子部位结合6、R4、R5以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好，以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好，也可形成杂环。也可形成杂环。M胆碱受体拮抗剂的基本结构胆碱受体拮抗剂的基本结构苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵+NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3CSOOO-.2非去极化型肌松药的结构特点：非去极化型肌松药的结构特点：双季胺结构，两个季双季胺结构，两个季胺胺N间隔间隔1012个原子，季胺个原子，季胺N上有较大取代基，多数上有较大取代基，多数含苄基四氢异喹啉结构。含苄基四氢异喹啉结构。设计原理设计原理软药：软药

19、：容易代谢失活的药物，完成治疗容易代谢失活的药物，完成治疗后，按预先规定的代谢途径和可控制的速率分解、失后，按预先规定的代谢途径和可控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性 对称结构对称结构四氢异喹啉四氢异喹啉baNOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CHO+NH3COH3COOCH3H3COOOCH3OH+OONOOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CH2CNH3COH3COOCH3H3COCH3NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3C+C主要代谢方式：主要代谢方式：a.Hofman

20、n消除反应消除反应,b.酯水解反应酯水解反应旋光异构体旋光异构体 4个手性中心个手性中心顺苯磺阿曲库铵顺苯磺阿曲库铵（1R-cis，1 R-cis）活性最强）活性最强+NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3CSOOO-.2泮库溴铵泮库溴铵 双季铵结构双季铵结构 5 雄甾烷衍生物雄甾烷衍生物 无雄性激素作用无雄性激素作用 大手术辅助药首选药物大手术辅助药首选药物 +HNHHHONCH3CH3H3COH3CH3COH3CO.2Br-第三节第三节 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂肾上腺素药的分类肾上腺素药的分类 拟肾上腺素药（肾上腺素受体激动剂）拟

21、肾上腺素药（肾上腺素受体激动剂）（拟交感神经药，拟交感胺，儿茶酚胺）（拟交感神经药，拟交感胺，儿茶酚胺）抗肾上腺素药（肾上腺素受体阻滞剂）抗肾上腺素药（肾上腺素受体阻滞剂）属于循环系统药物属于循环系统药物肾上腺素受体激动剂的分类肾上腺素受体激动剂的分类受体激动剂受体激动剂 受体激动剂受体激动剂和和受体激动剂：如肾上腺素、盐酸麻黄碱受体激动剂：如肾上腺素、盐酸麻黄碱1受体：升高血压，抗休克受体：升高血压，抗休克 2受体受体1和和2受体受体外周：治鼻黏膜充血，降眼压外周：治鼻黏膜充血，降眼压中枢：降血压中枢：降血压1受体：强心，抗休克受体：强心，抗休克2受体：平喘，改善微循环，沙丁胺醇受体：平喘，

22、改善微循环，沙丁胺醇3受体：调节人体热量平衡、葡萄糖代受体：调节人体热量平衡、葡萄糖代 谢，治疗糖尿病谢，治疗糖尿病肾上腺肾上腺素受体素受体激动剂激动剂HOHNOHHOCH3肾上腺素肾上腺素（了解）（了解）基本结构基本结构-苯乙胺苯乙胺儿茶酚胺结构：具有儿茶酚胺结构：具有1,2-苯二酚（儿茶酚）苯二酚（儿茶酚）结构和胺基的化合物结构和胺基的化合物*HOHNOHHOCH3性质：性质：1）饱和水溶液显弱碱性反应）饱和水溶液显弱碱性反应 酚羟基酚羟基，酸性弱，易，酸性弱，易溶于溶于 NaOH，不溶于，不溶于氨溶液和氨溶液和 Na2CO3仲胺仲胺，碱性强，易溶于，碱性强，易溶于矿酸（无机酸，如硫酸、矿

23、酸（无机酸，如硫酸、盐酸、硝酸、磷酸等）盐酸、硝酸、磷酸等）C HH NH OH OO HRC HH NOOO HRC HNOOO HRC HNO-OO HRC HNOOO HRnR =H ,C H3,C H(C H3)2 O -H2性质性质2）还原性）还原性邻苯二酚邻苯二酚结构易被氧化结构易被氧化聚合聚合肾上腺素红（红色）肾上腺素红（红色）多聚体（棕色）多聚体（棕色）空气中的空气中的氧、光照氧、光照问：问：肾上腺素为什么应避光并肾上腺素为什么应避光并避免与空气接触？此外，储存避免与空气接触？此外，储存时还应注意什么？时还应注意什么？或：或：肾上腺素为什么易氧化变肾上腺素为什么易氧化变质？应如

24、何储存？质？应如何储存？稳定性：稳定性：肾上腺素具邻苯二酚结肾上腺素具邻苯二酚结构，具还原性，与空气中的氧接构，具还原性，与空气中的氧接触或光照易氧化变色触或光照易氧化变色储存：储存：避光，避免与空气接触，避光，避免与空气接触，加入焦亚硫酸钠等抗氧剂加入焦亚硫酸钠等抗氧剂HOHOHNOHCH3HOHNOHCH3OCH3HOHOCHOOHHOCHOOHCH3OHOHOOHCH2OHHOHOOHCOOHHOOHCH3OCH2OHHOOHCH3OCOOHARADADARMAOMAOCOMTCOMTCOMTCOMT代谢代谢儿茶酚氧位甲基转移酶儿茶酚氧位甲基转移酶单胺氧化酶单胺氧化酶肾上腺素的前药肾上腺

25、素的前药OHNOHOCH3OH3CCH3H3COH3CCH3H3C地匹福林地匹福林 肾上腺素苯环上的两个酚羟基被酯化形成的双特戊酯肾上腺素苯环上的两个酚羟基被酯化形成的双特戊酯HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH3盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱（了解）（了解）HCl又称麻黄素又称麻黄素苯环不含酚羟基，即苯环不含酚羟基，即不含儿茶酚胺结构不含儿茶酚胺结构 碳含一个甲基碳含一个甲基*HOHNOHHOCH31）旋光性：）旋光性：两个手性两个手性C，四个异构体，四个异构体，均具肾上腺素作用，但强度不同，其中均具肾上腺素作用，但强度不同，其中(-)麻黄碱活性最强。麻黄碱活性最强。水溶液呈左旋性水溶液呈左旋性性

26、质性质 CH3HNOHCH3*苏阿糖型赤藓糖型伪麻)+(一)伪麻麻)+(一)麻1S,2S1R,2R1S,2R1R,2SHHONHCH3CH3HOHHHCH3H3CHNHHOHCH3H3NHNOHHNHCH3CH3H2）-氨基氨基-羟基特征反应：羟基特征反应：被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化为苯甲醛（特臭）和甲胺（红为苯甲醛（特臭）和甲胺（红色石蕊试纸变蓝）色石蕊试纸变蓝）性质性质 CH3HNOHCH3P91N上引入叔丁基，上引入叔丁基，2 受体选择性增强受体选择性增强 酚羟基，与酚羟基，与FeCl3作用显紫色，与作用显紫色，与NaHCO3 作用产生橙黄色沉淀作用产生橙黄色沉

27、淀 HOHOHNOH沙丁胺醇沙丁胺醇肾上腺素受体激动剂的肾上腺素受体激动剂的构效关系构效关系-苯乙胺基本结构，即取代苯基与脂肪族伯胺（或苯乙胺基本结构，即取代苯基与脂肪族伯胺（或 仲胺）以二碳链相连，为活性必需仲胺）以二碳链相连，为活性必需两个两个C最好，碳链增长或缩短均使作用降低最好，碳链增长或缩短均使作用降低-C上常连醇羟基，可通过氢键与受体结合，故立上常连醇羟基，可通过氢键与受体结合，故立 体构型影响活性，其中体构型影响活性，其中R构型（左旋体）活性最强构型（左旋体）活性最强-C上连一个甲基，外周活性降低，中枢毒性增大，上连一个甲基，外周活性降低，中枢毒性增大，取代基越大，活性越弱，毒性

28、越强。还可产生空间取代基越大，活性越弱，毒性越强。还可产生空间 位阻，不易受位阻，不易受MAO代谢代谢，稳定性增加，时间延长，稳定性增加，时间延长XHNR2OHR1XHNR2OHR1N上取代基对上取代基对和和效应的相对强弱有显著影响。取效应的相对强弱有显著影响。取 代基越大，代基越大，效应越弱，效应越弱，效应越强。其中异丙基、效应越强。其中异丙基、叔丁基和环戊基取代，叔丁基和环戊基取代，效应最强。原因：效应最强。原因：受体上受体上 有亲脂性口袋，可容纳加大烷基，而有亲脂性口袋，可容纳加大烷基，而受体上没有。受体上没有。此外，不同的取代基对此外，不同的取代基对亚型的选择性不同。亚型的选择性不同。

29、取代基取代基代表药物代表药物效应效应H去甲肾上腺素去甲肾上腺素甲基甲基肾上腺素肾上腺素、异丙基异丙基异丙肾上腺素异丙肾上腺素叔丁基叔丁基沙丁胺醇沙丁胺醇2XHNR2OHR1苯环上有酚羟基，作用增强，尤其苯环上有酚羟基，作用增强，尤其3,4-（儿茶酚胺）（儿茶酚胺）活性最强。其中活性最强。其中4-羟基是活性必需的。羟基是活性必需的。苯环上无酚羟基，作用减弱，苯环上无酚羟基，作用减弱，但但极性小，易透过血极性小，易透过血 脑屏障，具中枢作用，且脑屏障，具中枢作用，且不易被不易被COMT代谢，作用代谢，作用 时间延长时间延长苯环上苯环上3-取代基的活性：羟乙基羟甲基羟丙基取代基的活性：羟乙基羟甲基羟

30、丙基苯环被其它环代替，外周活性保留，中枢活性降低苯环被其它环代替，外周活性保留，中枢活性降低 第四节第四节组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂抗抗组胺组胺药物的分类药物的分类组胺酸脱羧酶抑制剂组胺酸脱羧酶抑制剂阻断组胺释放的抗组胺药阻断组胺释放的抗组胺药组胺组胺H1受体受体拮抗剂拮抗剂组胺组胺H2受体受体拮抗剂（消化系统药物）拮抗剂（消化系统药物）组胺组胺H1受体拮抗剂的分类受体拮抗剂的分类亲亲脂脂性性芳芳环环部部分分NNONCN乙乙二二胺胺类类，哌哌嗪嗪类类氨氨基基醚醚类类丙丙胺胺类类、哌哌啶啶类类、三三环环类类YXN RRArNArNRXR1R2CNCH3CH3（）n组胺组胺H1受体拮抗剂的结

31、构通式受体拮抗剂的结构通式XCHONCHR1、R2=芳环芳环、杂环、杂环、联成三环、联成三环.NClNOOOHOH马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏（了解）（了解）丙胺类丙胺类又名扑尔敏又名扑尔敏 马来酸马来酸氯苯那敏氯苯那敏枸橼酸枸橼酸-醋酐醋酐水浴水浴 性质性质红紫色红紫色.NClNOOOHOH1、升华性、升华性2、叔胺类反应叔胺类反应（脂肪、脂环、芳香叔胺）（脂肪、脂环、芳香叔胺）3、马来酸反应：不饱和键，、马来酸反应：不饱和键，KMnO4褪色褪色4、吡啶反应、吡啶反应P100S构型（构型（右右旋体）旋体）COCH2CH2NMe2HNClNCOCH2CH2NMe2HCl光学活性：光学活性：一个

32、手性一个手性C，两个异构体，两个异构体R构型（左旋体）构型（左旋体）消旋体（药用）消旋体（药用）代谢代谢氯苯那敏：氯苯那敏：N-去一甲基、去二甲基、氧化去一甲基、去二甲基、氧化马来酸：马来酸：羟化为酒石酸羟化为酒石酸.NClNOOOHOH氯雷他定氯雷他定 与其他三环类抗组胺药的主要区别：与其他三环类抗组胺药的主要区别：用中性的氨基甲酸酯代替碱性的叔胺，用中性的氨基甲酸酯代替碱性的叔胺，导致其中枢镇静作用降低导致其中枢镇静作用降低 活性代谢产物：去乙氧羧基氯雷他定活性代谢产物：去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定），已上市（地氯雷他定），已上市NNOOCl三环类三环类盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪.2HCl

33、OOOHClNN安定药羟嗪安定药羟嗪的代谢产物的代谢产物哌嗪类哌嗪类NNHNNONNF咪唑斯汀咪唑斯汀一个芳环和三个含一个芳环和三个含N杂环以杂环以C-N键相连键相连含两个胍基结构含两个胍基结构N处于芳胺、酰胺中，碱性很弱处于芳胺、酰胺中，碱性很弱哌啶类哌啶类 具有双重作用：具有双重作用：高特异性和选择性组胺高特异性和选择性组胺H1受受体拮抗剂，同时有效抑制其它炎性介质释放体拮抗剂，同时有效抑制其它炎性介质释放 不良反应极少：不良反应极少：无显著的抗胆碱能样作用，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的荐剂量的4倍也未发现明显

34、的心脏副作用倍也未发现明显的心脏副作用 主要代谢途径：主要代谢途径：肝中的葡萄糖醛酸化，不经肝中的葡萄糖醛酸化，不经P450代谢，且代谢物无抗组胺活性代谢，且代谢物无抗组胺活性不具中枢镇静作用，但优于其他第二代不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受体拮抗剂受体拮抗剂第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药局部麻醉药：局部麻醉药：局部使用时能够局部使用时能够可逆性阻断周围神经冲动从局可逆性阻断周围神经冲动从局部向大脑传递的药物。部向大脑传递的药物。分类分类酯类酯类盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因酰胺类酰胺类盐酸利多卡因盐酸利多卡因氨基酮类氨基酮类、氨基醚类、氨基甲酸、氨基醚类、氨基甲酸 酯类、脒类等酯类、脒

35、类等盐酸达克罗宁盐酸达克罗宁P119 表表3-17局麻药的化学结构组成局麻药的化学结构组成 亲脂性芳环亲脂性芳环脂溶性，穿透细胞膜到脂溶性，穿透细胞膜到达作用部位达作用部位 中间连接功能基（酯、酰胺、酮基等）中间连接功能基（酯、酰胺、酮基等）亲水性胺基（叔胺）亲水性胺基（叔胺）水溶性，利于水溶性，利于转运，并可与转运，并可与NaNa+通道受点部位结合通道受点部位结合 P P111 111 图图3-153-15局麻药的作用机制局麻药的作用机制 P P111 111 图图3-163-16局麻药通过与局麻药通过与 Na+通道受点部位结合直接作用通道受点部位结合直接作用于于 Na+通道，阻断通道，阻断

36、 Na+内流，降低或防止神经内流，降低或防止神经细胞膜去极化，降低兴奋性，使其稳定，从而细胞膜去极化，降低兴奋性，使其稳定，从而阻断神经冲动的传导阻断神经冲动的传导 亲脂性芳环、烃基、碳链亲脂性芳环、烃基、碳链范德华力范德华力 羰基羰基偶极偶极-偶极吸引偶极吸引(受芳环取代基影响受芳环取代基影响)N正离子正离子电性作用电性作用.HClH2NOON盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因（掌握）（掌握）酯类酯类酯类局麻药的基本结构组成：芳香酸和氨基醇酯类局麻药的基本结构组成：芳香酸和氨基醇酸碱性酸碱性普鲁卡因显碱性普鲁卡因显碱性 叔胺叔胺N：碱性较强：碱性较强 芳胺芳胺N：碱性较弱：碱性较弱水溶液（盐酸普鲁卡因

37、）呈中性水溶液（盐酸普鲁卡因）呈中性.HClH2NOON鉴别鉴别芳香第一胺（芳伯氨基）芳香第一胺（芳伯氨基）H2NCOCH2CH2N(CH5)2ONaNO2，HCICINNCOCH2CH2N(CH5)2OHO.NaOHOHNNCOOCH2CH2N(C2H5)2猩红色偶氮颜料猩红色偶氮颜料碱性碱性-萘酚萘酚重氮盐重氮盐亚硝酸钠亚硝酸钠与碱的反应与碱的反应室温：析出油状普鲁卡因，放置后形成结晶室温：析出油状普鲁卡因，放置后形成结晶加热：水解生成加热：水解生成 二乙氨基醇：挥发性游离胺，蒸气可使红色二乙氨基醇：挥发性游离胺，蒸气可使红色 石蕊试纸变蓝石蕊试纸变蓝 对氨基苯甲酸钠：酸化后析出对氨基苯甲

38、酸对氨基苯甲酸钠：酸化后析出对氨基苯甲酸.HClH2NOONP112稳定性稳定性1）易氧化变色）易氧化变色芳伯氨基芳伯氨基 2）易水解失效）易水解失效酯基酯基 影响因素影响因素 pH值：值：pH33.5最稳定，最稳定，pH4水解加快水解加快 温度：温度升高，水解加快温度：温度升高，水解加快 产物：二乙氨基醇，对氨基苯甲酸产物：二乙氨基醇，对氨基苯甲酸 后果：贮存中不稳定，作用时间短后果：贮存中不稳定，作用时间短.HClH2NOON1）易氧化变色）易氧化变色芳伯氨基芳伯氨基 2）易水解失效）易水解失效酯基酯基 影响因素影响因素 pH值：值：pH33.5最稳定，最稳定，pH4水解加快水解加快 温度

39、：温度升高，水解加快温度：温度升高，水解加快 产物：二乙氨基醇，对氨基苯甲酸产物：二乙氨基醇，对氨基苯甲酸 后果：贮存中不稳定，作用时间短后果：贮存中不稳定，作用时间短对氨基苯甲酸：引起过敏反应，直接排出对氨基苯甲酸：引起过敏反应，直接排出二乙氨基乙醇：微弱麻醉作用，代谢后排出二乙氨基乙醇：微弱麻醉作用，代谢后排出体内酶水解代谢失活体内酶水解代谢失活.HClH2NOONH2NOONH2NOON.HCl2.HCl1.Fe,HClO2NO2NOHONa2Cr2O7H2SO4HOCH2CH2N(C2H5)2C6H4(CH3)2合成合成对硝基甲苯（原料）对硝基甲苯（原料）O氧化氧化 酯化酯化还原还原成

40、盐成盐HNNOHClH2O盐酸利多卡因盐酸利多卡因（熟悉）（熟悉）酰胺类酰胺类 分子中无芳伯氨基分子中无芳伯氨基酸碱性酸碱性利多卡因显弱碱性利多卡因显弱碱性 叔胺叔胺N：受羰基影响，碱性较弱：受羰基影响，碱性较弱 酰胺与芳胺酰胺与芳胺N：碱性极弱：碱性极弱水溶液（盐酸利多卡因）弱酸性水溶液（盐酸利多卡因）弱酸性HNNOHClH2O.HClH2NOON原因：原因：酰胺键比酯键稳定，不易水解酰胺键比酯键稳定，不易水解酰胺键两个邻位均有甲基，产生空间位阻，酰胺键两个邻位均有甲基，产生空间位阻，也使其不易水解也使其不易水解稳定性稳定性较普鲁卡因难水解较普鲁卡因难水解HNNOHClH2O.HClH2NO

41、ON利多卡因利多卡因 普鲁卡因普鲁卡因问：为什么利多卡因较普鲁卡问：为什么利多卡因较普鲁卡因作用强，维持长，毒性大？因作用强，维持长，毒性大？HNNOHClH2O.HClH2NOON1、利多卡因可形成两性离子，使其羰基的极、利多卡因可形成两性离子，使其羰基的极化程度较普鲁卡因强，因而与受体的偶极化程度较普鲁卡因强，因而与受体的偶极-偶偶极吸引增强，作用也增强极吸引增强，作用也增强2、酰胺键比酯键稳定，且酰胺键两个邻位均、酰胺键比酯键稳定，且酰胺键两个邻位均有甲基，产生空间位阻，不易水解代谢失活，有甲基，产生空间位阻，不易水解代谢失活，因而维持长，毒性大因而维持长，毒性大HNNOHClH2O.H

42、ClH2NOON：+-P111,116N-去烷基（去一乙基、二乙基）去烷基（去一乙基、二乙基）水解（酰胺）水解（酰胺）氧化（苯环羟基化）氧化（苯环羟基化）代谢代谢HNNOHClH2OP116CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3NHCOCH2ClCH3CH3NH2,HN(C2H5)2HAc,NaAcClCH2COCl,Fe HClHNO3,H2SO41530 CH3CH3CH3CH3NO2 HCl丙酮成盐合成合成间二甲苯（原料）间二甲苯（原料）普鲁卡因的酯基易水解失效，使其作用普鲁卡因的酯基易水解失效，使其作用时间缩短。若侧链引入甲基，产生空间时间缩短。若侧链引入甲基，产生空间位阻，使酯键不易水解，作用时间延长位阻，使酯键不易水解，作用时间延长H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCHCH2N(C2H5)2CH3H2NCOOCCH2N(C2H5)2CH3CH3 局麻药的构效关系局麻药的构效关系P120 图图3-19