产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗

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1、.1产产ESBLsESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗肠杆菌科细菌感染的治疗 浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科感染科俞云松俞云松AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院.394.9795.9697.43CHINET2010-2012.4肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌最需关注的最需关注的-内酰胺酶是内酰胺酶是ESBLsESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶(AmpC酶

2、酶)极少数菌株产碳青霉烯酶极少数菌株产碳青霉烯酶(碳青霉烯酶碳青霉烯酶KPC)MDRXDRorPDR.5超广谱超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（extendedspectrum-lactamases，ESBLs）是一类由质粒介导的是一类由质粒介导的2be类类-内酰胺酶，能水解氧亚氨内酰胺酶，能水解氧亚氨基基-内酰胺抗生素，大多数能被内酰胺抗生素，大多数能被-内酰胺酶抑制剂如内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（克拉维酸（CA）所抑制。）所抑制。头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等.6CommonESBLproducers:Klebsiella pneumoniae Escherichia

3、 coli Proteus mirabilis Enterobacter cloacae Non-typhoidalSalmonella(insomecountries)First described in Germany(1983)and France(1985)among Klebsiella spp Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.ESBLsa

4、rerarein:.7社区获得感染社区获得感染ESBLsESBLs流行情况流行情况 2002-20032002-2003年年 中国中国7 7个地区个地区 社区获得性感染社区获得性感染病人分离的革兰病人分离的革兰阴性菌共阴性菌共20992099株株.8肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌产产ESBLsAll(1651)E.coli(953)Klebsiella(357)EnterobacterCitrobacter,Serratia(175)ESBL+?1617?Imipenem0000Ertapenem0000Cefotaxime14.714.415.425.1Ceftazidime(5.9)(2.7)(

5、8.1)20.0Pip/taz9.57.113.221.7Ciprofloxacin40.850.625.222.9AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.9ESBLsanemergingproblemGlasswellet al,Healthcare-associatedInfectionandAntimicrobialResistanceDept&AntimicrobialResistanceMonitoringandReferenceLaboratory,HealthProtectionAgency,Colindale,London.1

6、02,292Isolates,49%17%9%6%4%3%1%11%Escherichia coliEscherichia coliKlebsiella pneumoniaeKlebsiella pneumoniaePseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosaEnterobacter cloacaeEnterobacter cloacaeAcinetobacter baumanniiAcinetobacter baumanniiCitrobacter freundiiCitrobacter freundiiStenotrophomonas malto

7、philiaStenotrophomonas maltophiliaothersothers.11腹腔社区感染肠杆菌科细菌产腹腔社区感染肠杆菌科细菌产ESBLsAsia-PacificRegion（SMART2007）.12 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率发生率SMART,2002-2012,IAI,ChinaData not published北京协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供.13大肠埃希菌大肠埃希菌ESBLs发生率发生率(HAvsCA)P0.001P=0.001北京协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供.14肺炎克雷伯菌肺

8、炎克雷伯菌ESBLs发生率发生率(HAvsCA)P=0.177P=0.404P=0.181北京协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院.15产产ESBLs比例（比例（Chinet监测监测2005-2012）.16我国耐药监测我国耐药监测ESBLsESBLs的发生率的发生率（主要是院内分离菌）（主要是院内分离菌）%Wang H,Chen M.Diagnos Microbiol Infect Dis,2005,51,201-208 CMSS/SEANIR/CARES.CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.

9、No10,897904 year.17产产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）分析）产产ESBLsESBLs菌株与不菌株与不产产ESBLsESBLs菌株血行菌株血行感染死亡率比较的感染死亡率比较的MetaMeta分析分析包括包括1616个研究个研究产产ESBLsESBLs菌株菌菌株菌血症死亡率显血症死亡率显著增加著增加(pooledRR1.85,95%CI1.392.47,PMICs40%以上以上.28产产ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染：不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较Clinical Infectious Disea

10、ses 2003;39:317碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素.29产产ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染：不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较 不同抗菌药物治疗方案不同抗菌药物治疗方案30天天病死病死率率比较比较：Thirty-day mortality rates 碳青霉烯类碳青霉烯类12.9%(8of62)头孢菌素头孢菌素26.9%(7of26)氨基糖苷类氨基糖苷类26.9%(7of26)选择选择碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素作为产作为产ESBLs菌株感染菌株感染的经验性治疗的合理性！的经验性治疗的合理性！Bloodstream Infections Due

11、to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome,with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy.AAC.2004,48,(12),p.45744581存活率存活率.30耐药性逐年增加耐药性逐年增加-CRABCRAB是是2121世纪的耐药哨兵事世纪的耐药哨兵事 件，是件，是2121世纪的世纪的MRSAMRSA%year耐药性耐药性

12、(CHINET数据；不动杆菌）数据；不动杆菌）.3131The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae(CHINET Program:CHINA 2005-2012)EnterobacteriaceaeK.pneumoniae 浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院.32 轻中度感染：可选择头孢哌酮轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 需加大剂量使用：需加大剂量使用：头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑

13、巴坦4.5h，q6h 其他其他-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用内酰胺酶复合制剂不推荐使用.33产产ESBLs菌株感染菌株感染不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较 内酰胺酶抑制剂合剂内酰胺酶抑制剂合剂 需要高的剂量（需要高的剂量（PK/PD参数的要求）参数的要求）存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶酶（3-5%）不作为产不作为产ESBLs菌株菌株严重感染病人治疗的首选严重感染病人治疗的首选！（近（近10%病人疗效不佳）病人疗效不佳）Current Opinion in Pharmacology 2007,7:45946

14、9.34MIC：64mg/LMIC：16mg/LMIC：32mg/L来自张菁教授来自张菁教授.35抗菌药物对产抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性菌抗菌活性3.0Q12h3.0Q8h8218430817%1615%322%6410%耐药耐药浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院.36对对ESBL稳定，不被水解稳定，不被水解临床疗效不够理想临床疗效不够理想p外膜孔蛋白表达下降外膜孔蛋白表达下降p诱导或高产诱导或高产AmpC酶酶不建议作为产不建议作为产ESBL菌株感染菌株感染一线治疗一线治疗可用于产可用于产ESBL细菌感染的细菌感染的降降阶梯治疗阶梯治疗 IntJAntimicrob

15、Agents2008;31:467-71KoreanJLabMed2008Dec;28(06)401-412.37产产ESBLs菌株感染：菌株感染：不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 部分临床研究证实环丙沙星治疗产部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性菌株感染的有效性但产但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！中国台湾，中国台湾，20%20%的产的产ESBLESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药 亚洲其他地区的产亚洲其他地区的产ESBLsESBLs菌株环丙沙星耐药率

16、很高菌株环丙沙星耐药率很高 美国，产美国，产ESBLsESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如19991999年年1515家医院中的家医院中的3434肺克产肺克产ESBLsESBLs，其中仅，其中仅4242对环丙沙星敏感对环丙沙星敏感 尤其是中国大陆尤其是中国大陆（产（产ESBLsESBLs菌株菌株70%70%以上耐药）以上耐药）Bell JM,et al.Prevalence of extended spectrum b-lactamase(ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific reg

17、ion and South Africa:regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program(199899).Diagn Microbiol Infect Dis 2002;42:1938.Yu WL,et al.Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing,fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan.J Clin Microbiol 200

18、2;40:46669.Quale JM,et al.Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection.Clin Infect Dis 2002;35:83441.38Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Fa

19、ctors for Mortality and Treatment Outcome,with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy.AAC.2004,48,(12),p.45744581.39Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome,with SpecialEmphas

20、is on Antimicrobial Therapy.AAC.2004,48,(12),p.45744581Susceptible：MIC=8ug/mlMICs=8 ug/ml折点？折点？.40AgentsCLSI-S19(2009)CLSI-S20(2010)SItRSIRCefazolin81632124Cefotaxime816-3264124Ceftizoxime816-3264124Ceftriaxone816-3264124Ceftazidime816324816Aztreonam816324816.41头孢吡肟头孢吡肟头孢呋辛头孢呋辛 菌素菌素拉氧头孢拉氧头孢.42标准标准20

21、10CTXFEPCAZATMEUCASTS1S1S1S1R2R4R4R4CLSIS1S8S4S4R4R32R16R16.43.44.45头孢吡肟头孢吡肟 v体外往往敏感，但是体外往往敏感，但是 多个回顾性分析显示，多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为头孢吡肟失败率为 232383%,83%,尤其当产尤其当产ESBLsESBLs菌株菌株MICs 1 mg/mlMICs 1 mg/ml.一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁西司他丁 (0.5 g(0.5 g q6h i.v.)q6h i.v.)明显由于头孢吡肟明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v.

22、)(2 g q8h i.v.)用于治疗用于治疗ICUICU患者的院内肺炎患者的院内肺炎 加大剂量（加大剂量（4 46 g administered as a continuous infusion 6 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusionor 2 g q6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星）或联合阿米卡星可改善疗效可改善疗效 头孢吡肟并不是治疗产头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染肠杆菌科细菌感染的最佳选择，

23、尤其是严重感染Current Opinion in Pharmacology 2007,7:459469.461.注重注重ESBLs危险因素的评估；危险因素的评估；2.选择药物时结合病情严重程度进行选择选择药物时结合病情严重程度进行选择（分层）；（分层）；3、使用合适剂量（选择复合制剂时，剂量、使用合适剂量（选择复合制剂时，剂量应加大应加大)。.47ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.危险因素和预后危险因素和预后.48 西班牙西班牙13家三甲医院家三甲医院2004.102006.16000，000病人病人产产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性大肠埃希菌引起社区发作

24、性败血症危险因素的多变量分析败血症危险因素的多变量分析ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.49影响预后的因素影响预后的因素ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.50CritCareMed,2013;41(2):580-637.51sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现全身感染表现severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注器官功能不全或组织低灌注septic shock：severe sepsis+液体复苏不液体复苏不能改善的持续低血

25、压能改善的持续低血压浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院.52一般变量一般变量体温体温38.3或或90气急气急精神状态改变精神状态改变显著浮肿或液体正平衡显著浮肿或液体正平衡（20ml/kg/24h）无糖尿病病人高血糖无糖尿病病人高血糖（7.7mmol/l）炎症变量炎症变量WBC增多或减少（增多或减少（12000/ul或或10%CRP2倍以上倍以上PCT2倍以上倍以上 血流动力学变量血流动力学变量 低动脉压：低动脉压：SBP90mmHg，MAP40mmHg 器官功能障碍变量器官功能障碍变量 低氧血症低氧血症PaO2/FiO2300 急性少尿（急性少尿（2h液体复苏后尿量液体

26、复苏后尿量44.2umol/l 凝血功能异常（凝血功能异常（INR1.5或或APTT60s 肠梗阻（无肠鸣音）肠梗阻（无肠鸣音）血小板减少（血小板减少（70umol/L）组织灌注变量组织灌注变量 高乳酸血症（高乳酸血症（1mmol/L）毛细血管再灌注下降毛细血管再灌注下降CritCareMed.2013Feb;41(2):580-637.53 定义：定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致）任一条由感染导致）vSepsis导致的低血压：导致的低血压：SBP90mmHg，MAP40mmHgv乳酸升高乳酸升高v少尿：少尿：2h液体复

27、苏后尿量液体复苏后尿量0.5ml/kg/hv急性肺损伤（无肺炎）：急性肺损伤（无肺炎）：PaO2/FiO2250v急性肺损伤（肺炎）：急性肺损伤（肺炎）：PaO2/FiO2176.8umol/lTB34.2umol/L血小板血小板1.5.54severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注器官功能不全或组织低灌注septic shock：severe sepsis+液体复苏不液体复苏不能改善的持续低血压能改善的持续低血压CritCareMed,2013;41(2):580-637.55Adapted from SCCM ACCP Consens

28、us Guidelinesshock.56 意识障碍意识障碍 呼吸频率呼吸频率30 次次/分分 少尿，尿量少尿，尿量20 ml/h 或或 80 ml/4h 或并发急性肾功能衰竭需要或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗透析治疗 动脉收缩压动脉收缩压90 mmHg PaO2 60 mmHg，PaO2/FiO250%并发脓毒性休克并发脓毒性休克 呼吸衰竭：动脉血气分析呼吸衰竭：动脉血气分析PaO250 mmHg，PaO2/FiO2300 消化道出血、抽搐、肺外感染（消化道出血、抽搐、肺外感染（包括败血症）包括败血症）、休克及弥漫性、休克及弥漫性血管内凝血管内凝.571.严重感染的病人：碳青霉烯类；严重感

29、染的病人：碳青霉烯类；2.轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深等），应用时剂量应加大；疗效不佳深等），应用时剂量应加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类；时可改碳青霉烯类；3.头霉素也可应用，但耐药比国外严重；头霉素也可应用，但耐药比国外严重；4.环丙沙星环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星左右耐药；阿米卡星50%左右耐药。左右耐药。.58p患者曹患者曹，女，女，70岁，岁，p发热、呕吐伴腹泻发热、呕吐伴腹泻2天，就诊肠道门诊天，就诊肠道门诊p血常规：血常规：WBC 22.4*109/L，N 93.7%pCRP:258.5mg/L临床诊断是：临床诊断是：细菌感染性腹泻继

30、发败血症细菌感染性腹泻继发败血症.59pPCT：20.8ng/mlp肾功能：肾功能：Bun 11.21mmol/L，Cr 236umol/L大便常规.60头孢曲松2g，q12h碳青霉烯类（泰能0.5g，q8h）.61 年龄年龄6060岁以上岁以上 女性女性 糖尿病糖尿病 反复的尿路感染反复的尿路感染 卫生保健相关感染卫生保健相关感染 之前抗菌药物的应用之前抗菌药物的应用 特别的抗菌药物：氨基青特别的抗菌药物：氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类酮类 侵袭性泌尿道操作侵袭性泌尿道操作ARCH INTERN MED/VOL 168(NO.17),SEP 22,2008社区获得性产

31、ESBLs大肠埃希菌感染危险因素.627月月25日血培养产日血培养产ESBLs大肠埃希菌大肠埃希菌.63胆道感染胆道感染泌尿道感染泌尿道感染腹腔感染腹腔感染肝脓肿肝脓肿等感染等感染没有继发没有继发 severe sepsis septic shock可以首选可以首选高剂量的高剂量的复合制剂复合制剂，疗效不，疗效不佳时改为佳时改为碳青霉烯碳青霉烯类类.64何礼贤教授总结的：何礼贤教授总结的：产产ESBLs菌感染治疗策略菌感染治疗策略 区别化区别化（区分感染靶器官，病情严重（区分感染靶器官，病情严重性分层）性分层）地方化地方化（当地当地ESBLs类型、分布、药类型、分布、药敏）敏）规范化规范化（基

32、本原则、有效药物及其选（基本原则、有效药物及其选择）择）多样化多样化（避免集中使用单一药物增加（避免集中使用单一药物增加耐药选择性压力）耐药选择性压力）.65ESBLs问题问题u社区感染不少病人存在，院内感染很高；社区感染不少病人存在，院内感染很高；（产（产ESBLs危险因素的评估极为重要）危险因素的评估极为重要）u重症感染病人起始的恰当治疗影响预后；重症感染病人起始的恰当治疗影响预后；（病情评估是选用药物的重要参考因素）（病情评估是选用药物的重要参考因素）uESBLs仍需检测；仍需检测；（产（产ESBLs菌株感染，即使药敏敏感，没菌株感染，即使药敏敏感，没有明确的低有明确的低MIC值，头孢菌

33、素仍不能用）值，头孢菌素仍不能用）肠杆菌科为可能病原体感染肠杆菌科为可能病原体感染1.产产ESBL危险因素判断危险因素判断2.病情危重判断病情危重判断头孢菌素，喹诺酮类等头孢菌素，喹诺酮类等轻中度：头孢哌酮轻中度：头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦重症感染：碳青霉烯类重症感染：碳青霉烯类YESNO降阶梯治疗：复合制剂降阶梯治疗：复合制剂头霉素类，氧头孢烯类头霉素类，氧头孢烯类1.送培养尽可能获取病原学依据，转为目标治疗送培养尽可能获取病原学依据，转为目标治疗2.监测症状、体征、血炎症指标变化监测症状、体征、血炎症指标变化.67Thank you for attention!