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1、多瘤病毒相关性肾病,多瘤病毒原指鼠多型瘤病毒，于1953年发现。由于病毒滤液接种小鼠能诱发多部位上皮细胞瘤故称多瘤病毒。是目前已知最小的致癌病毒之一。目前将与此相关的一类病毒统称为多瘤病毒。,多瘤病毒生物学特征,属乳多空病毒科多瘤病毒属 双链DNA病毒,直径为4044nm ，无包膜 72个壳粒组成的二十面立体对称型 抵抗力强，耐酸、醚和乙醇，4。C下可存活数月，不易被福尔马林灭活,多瘤病毒生物学特征,病毒感染细胞后病毒DNA整合于宿主染色体内 感染部位多为动物组织器官 病毒DNA具有相似的核苷酸序列和转化细胞的能力 病毒内部蛋白具有属特异性的抗原决定簇,多瘤病毒生物学特征,体外培养病毒增殖良好
2、 接种啮齿类动物多引发肿瘤 感染性病毒不能在肿瘤中持续存在 病毒能凝聚动物红细胞 并经排泄物等传播,多瘤病毒生物学特征,已发现的多瘤病毒成员共13个，3种与人类有关： BKV 移植肾功能异常或丧失 JCV 进行性多灶性白质脑病 SV40 为猿类动物病毒，但有肿 瘤原性,BK病毒生物学特征,BKV是乳头多瘤空泡病毒科的多瘤病毒亚组成员 1971年首次由Cardner报道与肾移植病人中的有些疾病有关，命名来源于首位肾移植病人姓名的开头字母,BKV的流行病学,高传播性、低致病性 传播途径： 主要通过呼吸道途径 可能垂直传播、粪-口途径及血液传播 BKV在大多数免疫抑制人群普遍存在，并处于致病状态,B
3、KV的流行病学,免疫系统抑制是导致病毒复活的原因 BKV对泌尿生殖系统有很强的亲嗜性，但在不同病人产生不同的疾病 肾移植病人 BKVAN和输尿管 狭窄 骨髓移植病人 出血性膀胱炎,发病率,正常人群约有33%存在BKV潜伏，而在免疫抑制状态下，约有0.520%的人群可出现BKV的激活 肾移植术后的病人约有1060%尿中有病毒排出，而正常人为0.30.85% BKVAN发病率在1%8%，常发生在肾移植术后第一年,发病率,据报道：美国34岁儿童中有BKV抗体阳性率50%左右，到1011岁时达100%，随着年龄的增长，16岁左右BKV抗体阳性率下降到7080% 瑞典的统计发现在113岁儿童，BKV血清
4、阳性率随年龄的增长迅速提高，79岁高达98%，随后阳性率随年龄的增长逐渐下降,感染过程,原发感染：主要在儿童。通常无症状或有轻微呼吸道症状 病毒进入静止状态潜伏在肾脏 当免疫功能低下或抑制时，病毒就会被激活并在尿路上皮内不断复制，部分从尿中排除形成病毒尿。病毒尿是BKV复活的标志,BKVAN的危险因素,长期大剂量应用免疫抑制剂 病毒复活 缺血时间 血清学阳性患者移植给阴性患者 男性和老年人 某些免疫抑制药物：FK506、MMF 肾细胞损伤,肾移植术后病毒尿的机理,过度的免疫抑制 缺血-再灌注及排异反应引起的组织损伤 病毒间的相互作用，如与JCV、CMV等,BKVAN的病理表现,BKVAN的特征
5、是病毒在小管细胞内复制，导致小管上皮损伤、溶解以及急性肾小管坏死。BKV通过损伤的小管细胞进入小管周围毛细血管内,BKVAN的病理表现,光镜下表现为由浸润的单核淋巴细胞、小管炎和核内包涵体组成的间质性肾炎 特征性的病变是细胞内出现嗜碱性核内包涵体,周围没有明显的空晕,偶尔呈毛玻璃样外观,BKVAN分期,早期 非炎症期 结构破坏期炎症期 纤维化期 晚期 硬化期,临床表现和预后,通常表现为移植肾功能进行性异常，而无明显的全身性症状 常伴随输尿管狭窄、淋巴囊肿、尿路细菌感染、血尿和巨细胞病毒感染 一旦确诊，临床演变多样，但缺乏有效的治疗，预后较差,输尿管狭窄,由于BKV寄居在尿道上皮内，免疫力下降后
6、使BKV大量复制，上皮细胞脱落，输尿管产生溃疡，平滑肌细胞增生，炎症细胞浸润致疤痕修复，反复纤维化导致输尿管狭窄,出血性膀胱炎,肾脏是BK病毒潜伏、感染最常见部位，可经免疫组化证实；原发性BK病毒感染也可引起其他各种疾病，包括免疫功能正常和免疫功能低下者的出血性和非出血性膀胱炎,检测方法,尿液中decoy细胞（圈套细胞）的检测 PCR法测BKV DNA： 组织学检查和免疫组化 其他：电镜检查，血清学检查,尿细胞学检测,decoy 细胞是指嗜碱性的、胞核较大的脱落肾小管上皮细胞，其中含有玻璃样变性的BK病毒包涵体 一般认为每10高倍镜视野decoy细胞5个为阳性反应 decoy细胞检测的敏感性1
7、00%,特异性98% 作为临床常规筛选试验,聚合酶链反应,肾移植患者中,病毒血症与病毒尿症在数量上并不存在相关性,是不同组织中BKV独立激活的结果；BKV尿症很普遍,而BKV血症则与BKVAN和移植物排异有关 尿BKV VP1mRNA的敏感性93.8%，特异性93.9% 血清BKV-DNA检测的敏感性100%，特异性为85%,穿刺活检,是诊断BKVAN 的金标准 组织病理(光镜) 检查是肾活检病理诊断的基础,光镜下可以发现BKVAN 患者的穿刺标本中肾小管上皮细胞内的细胞核增大,核内有病毒包涵体,周围有单核白细胞浸润,穿刺活检,在免疫荧光显微镜下未发现有免疫球蛋白或补体成分的沉积 电镜下可发现
8、受感染细胞的核内病毒包涵体是由光滑无包膜的、直径为45 nm 的电子致密颗粒所形成簇状的类结晶体组合而成,诊断程序,检测尿中BKV，如阳性则进入下一步 尿检阳性者行PCR检测，如阴性则列为BKVAN的低危人群。若血阳性则再进入下一步 血阳性者作移植肾穿刺病理检查，如病理排除则列入高危人群，如病理确诊为BKVAN则进入治疗阶段,与移植物排斥反应的鉴别诊断,用免疫表型指导鉴别诊断，和排斥反应相比BKVAN 间质浸润的淋巴细胞中有较多的B细胞(CD20) ,而且细胞毒性T 细胞较少;免疫组织化学检测排斥反应标本中表达HLA-DR 和C4d,治疗,仅为病毒尿则密切随访，不改变免疫抑制剂治疗方案 如出现
9、病毒血症，则暂停辅助性治疗剂（如硫唑嘌呤或MMF)。如病毒血症持续，再将FK506或CsA减至最低可承受剂量（以不排斥为度）,治疗,如组织学排除BKVAN，则在原治疗方案上观察。视肾功能的变化决定是否再作肾穿刺活检 如病毒血症仍存在，或出现肾功能异常，则建议行肾穿刺活检，组织学上证实有无BKVAN存在，并排除急性排斥后再作剂量进一步调整,治疗,如组织学发现为BKVAN，则进一步降低FK506或CsA的剂量和浓度或再加抗病毒治疗 如同时合并排斥反应,则二步法治疗:先作短暂抗排斥治疗,待排斥控制后再降低免疫抑制程度 药物:西多福韦（Cidofovir）有抗多瘤病毒作用,但肾毒性较大,BKV感染者的免疫抑制方案,三联免疫抑制治疗改为二联 应用具有抗病毒作用的免疫抑制剂,如来氟米特 应用具有抗细胞增生作用的免疫抑制剂,如雷帕霉素 更换或减少CsA、MMF的用量,
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