《镇痛药校长教材》PPT课件

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1、,镇 痛 药 analgesics, 疼痛： 痛感觉 痛反应-心血管、呼吸等 改变，情绪反应 疼痛源于伤害性刺激，也是多种疾病伴随的症状。 疼痛分类：躯体痛、内脏痛、神经痛。 躯体痛又分为： 急性痛（锐痛） 慢性痛（钝痛） 疼痛部位和性质是诊断疾病的重要依据。,疼痛产生的机理,外源性伤害性刺激使机体释放各种内源性的致痛因子，致痛因子通过刺激广泛分布于外周的神经末梢痛觉感受器，通过一系列的神经传导引起痛觉。,致痛因子来源,损伤细胞释放的K+、H+、5-HT、组胺等 损伤细胞释放的酶在外周合成PG、缓激肽等 外周感受器释放的P物质,疼痛的双重性,有 利 伤害刺激 警觉反应 医学诊断意义 不 利 意

2、识痛苦 功能紊乱 失眠 休克 运动功能障碍（肢体回缩 紧张固定）,疼痛分类, 镇痛药分类 中枢性镇痛药 剧痛（定位清楚） 解热、镇痛、抗炎药 钝痛（定位模糊）,镇 痛 药 analgesics 概念 作用于CNS，选择性抑制痛觉（通过作用于阿片受体），对其它感觉无影响，使意识保持清醒的药物(区别麻醉药)；同时还可缓解疼痛引起的不愉快情绪。 又称“麻醉性镇痛药” 特点：镇痛作用强大 有欣快感，反复应用易成瘾,管理：特殊管制，严格遵守“国际禁毒公约”和“中华人民共和国药品管理法”和“麻醉药品管理办法”。,镇痛药的分类,阿片生物碱类：吗啡、可待因、罂粟碱等。 人工合成镇痛药：哌替定、安那度、芬太尼、

3、美沙酮、镇痛新等。 其他类镇痛药：曲马多、布桂嗪、罗通定,阿片生物碱类镇痛药 opioids,吗啡 morphine,Morphine 是德国药师 Serturner 1806年 从 opium 中分离出来的； opium 是罂粟果的“浆汁”， Morphine “睡梦之神” （欣快感） 从opium 又提取甲基吗啡（可待因）、罂粟碱,1874年合成二乙酰吗啡即海洛因，现成为当今世界最主要的非法滥用（drug abuse）(成瘾性强于吗啡，脂溶性高于吗啡，镇痛作用是吗啡的4-8倍，世界毒品之王。）,罂粟花,大片罂粟,Institute of Clinical Pharmacology Cent

4、ral South University,(Raw opium),(Opium tincture),(Poppy),3种阿片类生物碱化学结构,构效关系,吗啡分子中有一些可被修饰的中心，如3位的羟基，6位的醇羟基，7、8位的双键和17位的环状叔氨基。吗啡3位的酚羟基的烷基化常导致镇痛活性的降低。如可待因(Codeine)和乙基吗啡的镇痛活性为吗啡的1/10，临床上主要用于镇咳。吗啡6位的醇羟基甲基化后称异可待因，镇痛作用强，但惊厥与毒性作用强，无药用价值。将吗啡的两个羟基酯化，可使分子脂溶性增加，更易透过血脑屏障进入中枢。其乙二酸酯称为海洛因（Herion），镇痛作用强于吗啡，经代谢转化后成为6

5、-乙酰吗啡，对受体有强激动作用，欣快感强，易成瘾。对吗啡一些基团的修饰，主要是通过影响溶解性及与受体结合的能力影响活性。,吸收：口服“首过效应”强，常皮下注射 分布：广，少量透过血脑屏障 （但中枢作用明显） 代谢：肝。主要代谢物 吗啡-6-葡萄糖苷酸 排泄：肾，少量乳汁排泄。 注意：可透过胎盘屏障。 孕妇、授乳妇禁用。,体内过程,掌 握,morphine,吗啡受体的发现,1962年，邹刚发现吗啡作用部位 1973年，提出并证实阿片受体 1974年，受体分离，找到其拮抗药 1975年，脑内存在相应的内源性配体，发现脑啡肽、内啡肽、强啡肽等,中枢第三脑室 周围灰质,镇痛机制：药物与脊髓胶质区、丘脑

6、、脑室及导水管周围灰质等部位的感觉神经突触前、后膜上的阿片受体结合，导致Ca2+内流减少，K+外流增多，使突触后膜超极化， 减少感觉神经末梢P物质释放，减弱或阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用 。,内源性抗痛系统 脑啡肽神经元、脑啡肽、阿片受体,镇痛作用机制（吗啡）,镇痛特点： 效能高：对创伤急性锐痛有效。 强度高：皮下注射5-10mg 显著减轻疼痛 镇痛范围广：急性锐痛 慢性钝痛 绞痛 伴有镇静和欣快症状，意识清楚。,吗 啡,（一）中枢神经系统,镇痛：强大，对各种疼痛有效 （激动脊髓胶质区、丘脑、中脑导水管阿片-R） 镇静：消除紧张/恐惧/焦虑，有欣快感 （激动边缘系统、蓝斑核的阿片受体） 镇

7、咳：抑制咳嗽中枢/激动孤束核阿片受体 催吐：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ） 缩瞳：激动中脑盖前核阿片受体 中毒指标：针尖样瞳孔,2.兴奋作用,1. 抑制作用 （三镇）,药理作用,小剂量：呼吸变慢而深 大剂量：呼吸慢而浅 机理：作用于脑干臂旁核的阿片受体，降低呼吸中枢对CO2的敏感性以及抑制延髓脑桥呼吸调整中枢。,cao,潮气量一次呼吸，呼入和呼出的量。,3、抑制呼吸：致死主要原因,呼吸频率可降至3 4次/分，需用中枢兴奋剂拮抗。,急性中毒：,人工呼吸、给氧； 拮抗药纳洛酮,抢 救,频率减慢，潮气量减少,抑制下丘脑的促性腺激素释放激素和促肾上腺皮质激素释放激素，使血浆ACTH（促皮质激素）、L

8、H（黄体生成素）、FSH（卵泡刺激素）降低。,4 、对内分泌-抑制,（二）对平滑肌作用,提高胃肠道平滑肌和肛门括约肌张力 肠管张力 ，胃肠推进性蠕动 便秘； 兴奋胆囊括约肌 胆囊压力 诱发 胆绞痛 兴奋膀胱括约肌 尿潴留 大剂量兴奋支气管平滑肌 诱发/加重哮喘（促进组胺释放） 抑制子宫平滑肌 ,对抗催产素作用 延长产程。,吗 啡,掌握,胆道：,Oddi括约肌收缩,胆道平滑肌收缩,胆内压,上腹不适 诱发胆绞痛,阿托品,（）,吗啡,胆绞痛：吗啡+阿托品,临床,平滑肌收缩 括约肌收缩 消化道：便秘 、止泻 a.延缓肠内容物通过 b.胃窦张力增加胃排空速度减慢 c.小肠静息张力增加 推进性蠕动减慢 d

9、.结肠张力增加 推进性蠕动减慢或消失 e.中枢抑制 便意迟钝,吗 啡,扩张全身血管 体位性低血压 颅内血管扩张 脑脊液增多，颅内压升高 机 理： 1 促组胺释放 降低中枢交感张力 抑制呼吸，体内CO2聚集 CO2 积蓄 脑血管扩张 颅内压增高,（三）心血管系统,吗 啡,四、抑制免疫功能 抑制HIV（人类免疫缺陷病毒）蛋白诱导的免疫反应。 -吗啡吸食者易感染HIV病毒。,一次给药后早期出现短暂的IL-1、IL-2、TNF- 、TNF- 和IL-10增加，随后出现持久下降，直到给药后48小时才恢复； 抑制NK细胞活性、抑制刀豆素A刺激T细胞增殖、抑制巨噬细胞吞噬功能。,严重的创伤、手术、烧伤等及晚

10、期癌痛。 内脏绞痛如胆绞痛、肾绞痛等，需与解痉药合用。 心梗引起的疼痛，血压不低可使用。 皮下注射5-10mg，显著减轻疼痛，作用持续6小时,吗啡临床应用,1.疼 痛,掌 握,分娩止痛禁用 ? 颅脑损伤禁用 ?,心源性哮喘 -急性左心衰竭引起肺水肿，导致呼吸困难。需强心、利尿、扩血管等综合治疗。,2. 心源性哮喘,机制：扩血管，降低外周阻力，心脏前负荷 (回心血量减少,有利于缓解左心衰竭和消除肺水肿)； 镇静，消除患者紧张情绪，降低氧耗； 抑制呼吸，降低中枢对CO2的敏感性，缓解急促的浅表呼吸。（呼吸由浅快变深慢） 注意：休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用,吗啡,掌握,禁用于支气管哮喘,单纯性腹

11、泻。细菌感染者同时应用抗生素。,3. 止 泻,止咳作用强，但一般不用（成瘾！），用其甲基衍生物 可待因。,4.止 咳,吗 啡,1、治疗量 呕吐、便秘、排尿困难、体位性低血压、呼吸抑制,2、连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性,不良反应,掌 握,药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。 产生的可能原因： 1.受体下调 2.受体磷酸化 3.受体下陷 4.G蛋白脱偶联 5.激活腺苷酸环化酶上调 6.孤啡肽生成增加 对抗阿片类药物作用。,耐 受 性,成瘾性 表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等

12、。,戒断症状 停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。,抗痛系统受体脱敏。内源性负反馈抑制阿片肽。,替代疗法 美沙酮或二氢埃托啡 单独或联合治疗， 6 7 天可基本脱瘾。联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。,成瘾的治疗,吗啡,症状：呼吸极度抑制，瞳孔极度缩小 （针尖样瞳孔）、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹。 纳洛酮，人工呼吸，输氧。,3. 过 量（急性中毒）,解救：,吗 啡,利尿药,呼吸抑制机理 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制脑 桥呼吸调整中枢； 治疗量下即有呼吸频率减慢，潮气

13、量降低，通气量减少。 急性中毒：呼吸频率可降至3 4次/分，需用中枢兴奋剂拮抗 呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因,中枢神经系统,镇 痛,各型剧痛,镇 咳,中枢性镇咳,呼吸抑制,吗啡致死 主要原因,其他,缩瞳（针尖样瞳孔） 恶心、呕吐 促进激素释放,外周神经系统,消化 系统,止泻,镇静、欣快,消除紧张、恐惧,便秘,平 滑 肌,尿潴留,诱发胆绞痛,延长产程、诱发哮喘,心血管系统,升高颅内压,体位性低血压,其他 免疫抑制作用,支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤等，孕妇、哺乳期妇女禁用，产妇分娩痛禁用（抑制呼吸、延长产程）。新生儿、婴儿禁用。,禁 忌 症,掌 握,吗 啡,作 用： 镇痛作用=1/12吗啡

14、，镇咳作用=1/4， 镇静作用弱，抑制呼吸作用轻。可口服（区别吗啡） 用 途：中枢性镇咳、中等程度疼痛止痛。 注意：可致依赖性(成瘾性轻于吗啡),可待因 codeine (甲基吗啡),人工合成镇痛药,激动型阿片受体。镇痛效价低于吗啡，其他作用相当。因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留。 临床应用 （1）镇痛 替代吗啡 （2）麻醉前给药和人工冬眠 （3）心源性哮喘 （4）用于分娩痛，但为避免影响胎儿呼吸，产前2-4小时内禁用。（能透过胎盘） 不影响子宫收缩，不延缓产程（区别吗啡）。,哌替啶（度冷丁dolantin）,掌握,与吗啡的比较,药理作用基本相似（稍弱）：镇静、镇痛、欣快、呼吸抑制、扩张血管

15、、免疫抑制，收缩支气管 差别：无明显止泻及引起便秘作用； 无镇咳作用； 无缩瞳作用； 不显著延缓产程，可用于分娩止痛（临产前2-4小时禁用/抑制新生儿呼吸）。,哌替啶与吗啡比较,缩瞳、镇咳、 对抗催产素,平滑肌作用,哌替啶,吗啡,有,无,强，长,弱，短,便秘 止泻,有,无,尿潴留,有,少有,强 度,高,低10倍,镇痛 、心源性哮喘,可 用,可 用,麻醉前给药 人工冬眠,不 用,可 用,阿法罗定（alphaprodine,anadol） 短效，皮下注射1020，5分钟起效，维持0.51小时，用于小手术镇痛。 芬太尼（fentanyl） 镇痛作用= 100倍吗啡 +氟哌啶 神经安定（松弛）镇痛术,

16、神经安定镇痛术,氟哌啶有安定作用及增强镇痛作用，与强镇痛药芬太尼一起静脉注射，可使病人产生一种特殊麻醉状态（精神恍惚、活动减少、不入睡、痛觉消失），称为“神经安定镇痛术”。 用于外科麻醉，可进行某些小手术，如烧伤大面积换药，各种内镜检查及造影等；亦可作麻醉前给药，具有较好的抗精神紧张、镇吐、抗休克等作用。,美沙酮（methadone） 口服与注射同样有效； 作用与吗啡相似，主要是受体激动药，临床可用于镇痛； 其耐受性、依赖性产生较慢，戒断症状轻临床：镇痛；常用于脱毒（吗啡、海洛因） 理由：口服美沙酮后再注射吗啡不引起欣快感，也不出现戒断症状，使吗啡成瘾性降低。,掌握,喷他佐辛 pentazoc

17、ine，镇痛新,阿片受体的部分激动药，激动受体，拮抗受体，故不易产生药物依赖性，成瘾性小； 药理作用与吗啡相似而较弱，呼吸抑制作用不随剂量增加而加大，故相对安全；（列入非麻醉药品） 对心血管作用与吗啡不同，大剂量可使心率加快，血压升高。,拮抗 受体 成瘾性小,喷他佐辛与吗啡比较,和激动,强,弱,吗 啡,喷他佐辛,镇痛作用,呼吸抑制,受体,成瘾性,心 率,血 压,弱,强,拮 抗,激 动,弱,强,非麻醉品,麻醉品,加快,无影响,升高,急性锐痛，等,弱,强,药政管理,下 降,应 用,慢性疼痛,二氢埃托啡 镇痛作用效果为吗啡的500-1000倍。 依赖性强于吗啡。,其他镇痛药,罗通定： （延胡索乙素）

18、 作用机制与吗啡不同，阻断DA受体，促进内源性阿片肽的释放。 临床：对钝痛效果好于锐痛；分娩痛可用。,曲马朵（曲马多） 中枢性镇痛药，可口服 用于中度和重度疼痛，成瘾。 对呼吸、扩血管作用影响小，耐受性、依赖性低于吗啡。,阿片受体拮抗剂,本身无明显药理效应及毒性 对各型阿片受体有拮抗作用 吗啡中毒：能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等 吗啡成瘾者：与吗啡竞争阿片受体，迅速诱发戒断症状。 对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等症状有明显逆转作用。,阿片受体拮抗剂,用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状。 试用于吗啡类、乙醇中毒所致的

19、呼吸抑制、休克、循环衰竭等。 用于对吸毒成瘾者的诊断(有催瘾作用，偶有假阳性结果，配合尿液毒品检测)。,临床应用,催瘾实例,患者2例，男性，年龄25和31岁，因卖毒品被公安部门 当场抓捕，为尽快初步 验证其是否吸食毒品，随来求证.催瘾诊断时，分别给两人im 0.4 mg盐酸纳洛酮, 1例15 mi n内出现心慌、烦躁不安、打哈欠、流泪、流涕等轻度戒断反应.另1例30 min内无反应，随 追加im 0.4 mg. 5 min后即出现明显的戒断症状。,纳洛酮 naloxone 结构似吗啡，本身无明显药理效应及毒性 与阿片受体结合，阻断吗啡的作用，与受体亲合力吗啡和脑啡肽（竞争性拮抗） 用于：解救吗

20、啡中毒0.40.8mg 药理工具药 纳曲酮 naltrexone,掌 握,癌痛镇痛三阶梯疗法,世界卫生组织提出2000年达到在全世界范围内“使癌症病人不痛”的目标，我国卫生部1991年4月下达了关于我国开展“癌症病人三级止痛阶梯治疗”工作的指示。 癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。,轻度疼痛 解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等） 中度疼痛 弱阿片类（可待因、曲马多等） 重度疼痛 强阿片类（吗啡、二氢埃托啡、度冷丁等） 在用药过程中尽量选择口服给药途径；有规律按时给药而不是按需（只在痛时）给药，剂量个体化，需要时

21、可加辅助药物，如解痉药、精神治疗（抗抑郁药或抗焦虑药），还可采用针灸止痛，严重骨肿疼痛尚可采用放射治疗。,资料,在世界范围内使用的毒品，其发生作用的本质都是特异性地与身体的某些受体结合，使人产生快感或麻醉效应。这些毒品大多都是医疗中使用的镇痛药、麻醉药或其人工修饰物、衍生物。接下来就药理与结构层面对现今流行的毒品做一些系统性的归类与介绍。,镇痛药大多是作用于中枢神经系统，选择性减轻锐痛或钝痛的阿片样药剂。它们同脑内阿片受体结合，体现出多种药理作用。此类药品连续使用可产生耐药性，一旦停药即出现戒断症状。按化学结构，分为阿片类、哌替啶类、苯丙胺类、吗啡喃类、苯吗喃类、氨基四氢萘类和环己烷衍生物类。

22、,阿片类,左旋吗啡（Morphine）为阿片受体激动剂，是由五个环稠合而成的复杂立体结构，含五个手性中心 ,左旋吗啡在质子化状态时的构象呈三维“T”形，环A、B和E构成“T”形的垂直部分，环C、D为水平部分，环D为椅式构象 。由于7，8位为双键相连，环C呈半船式构象,6羟基处于平伏键。吗啡及本类药物的镇痛活性与其立体结构严格相关。右旋吗啡已被合成，无镇痛活性及其它生理活性。吗啡服用后有明显的镇痛作用，使人对疼痛的忍耐力明显增强，可使人沉醉在美好幻想之中，引起飘飘欲仙的欣快感。另外，还有镇静、抑制呼吸、降低血压与兴奋平滑肌等作用。,吗啡分子中有一些可被修饰的中心，如3位的羟基，6位的醇羟基，7，

23、8位的双键和17位的环状叔氨基。吗啡3位的酚羟基的烷基化常导致镇痛活性的降低。如可待因(Codeine)和乙基吗啡的镇痛活性为吗啡的1/10，临床上主要用于镇咳。吗啡6位的醇羟基甲基化后称异可待因，镇痛作用强，但惊厥与毒性作用强，无药用价值。将吗啡的两个羟基酯化，可使分子脂溶性增加，更易透过血脑屏障进入中枢。其乙二酸酯称为海洛因（Herion），镇痛作用强于吗啡，经代谢转化后成为6-乙酰吗啡，对受体有强激动作用，欣快感强，易成瘾。对吗啡一些基团的修饰，主要是通过影响溶解性及与受体结合的能力影响活性。,合成镇痛药：对吗啡的结构进行简化和修饰,可分为哌啶类、芳基丙胺类、吗啡喃类、苯吗喃类和氨基四氢

24、萘类。 哌啶类 ：4-苯基哌啶类第一个合成的镇痛药是哌替啶（Pethidine）,化学结构可看成吗啡A、D环类似物，（将B、C、E环去掉）。为典型受体激动剂，镇痛作用弱于吗啡，为其1/6至1/8，作用时间短。其盐酸盐即是杜冷丁。将哌替啶4-甲酸乙酯中-COO替换为-OCO，变为4-哌啶醇丙酸酯，可使效用增强。若同时在3位引入甲基可得阿法罗定(-Prodine)和倍他罗定(-Prodine)。将哌替啶中哌啶环N-甲基以较大基团取代时，镇痛作用增强。服用后产生明显的镇静作用，少数可出现欣快感。有呼吸抑制作用。,对4-苯基哌啶类的结构进行修饰，发现了芬太尼。芬太尼为受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的5

25、00倍，吗啡的80倍。起作用迅速，维持时间短，也能产生明显的欣快感和呼吸抑制。其构象为：哌啶环呈椅式结构，4-苯氨基处于平伏键。,构效关系研究表明，哌替啶存在两种构象：一种是苯环处于直立键，另一种是苯环处于平伏键。经计算，两种构象的能量差仅为2.512.93KJ/mol。1HNMR和13CNMR谱数据表明，哌替啶的盐酸盐的D2O 溶液中4-苯基主要处于平伏键构象。在生理条件下，氮原子被质子化，X-射线衍射与量子力学计算表明，正电荷也分布在与氮相连的碳原子上，此时苯环处于平伏键的位置上，酯键取直立位置，有利于静电引力的稳定作用（可能因为直立酯基上的氧与带正电荷的氮有较好的吸引），因而苯环平伏键是

26、哌替啶的镇痛活性构象。,苯基丙胺类（氨基酮类） 美沙酮（Mthadone）于1946年进入临床，供药用的为其外消旋体。它的左旋体镇痛效用强右旋体弱，作用于受体，与吗啡相当，但欣快感不如吗啡。可口服，作用时间较长，成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，因此可作为戒毒药。美沙酮为阿片受体非环形配体，是一个高度柔性的分子。在对其构效关系的研究中发现，带有部分正电荷的碳原子与氮上的孤对电子作用，使之与哌替啶的构象相似。,吗啡喃类,吗啡化学结构中去掉4，5-醚键后称为吗啡喃，B/C环呈顺式，C/D呈反式，与吗啡立体结构相同。N-甲基吗啡喃镇痛作用弱，在其结构中引入3-羟基，左旋体称为左啡诺（Levorphano

27、l）镇痛作用为吗啡的4倍，原因是增加了羟基后与受体的结合增强。布托啡烷是受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小（这类具有激动-拮抗功能的药物被称为拮抗性镇痛药）。,苯吗喃类 苯吗喃类化学结构与吗啡喃相似，但进一步除掉了C环，仅保留A、B、D环，C环打开后，在原处保留了小的烃基作为残基，立体结构与吗啡更相似，镇痛作用增强。喷他佐辛（Pentazocine）具有激动-拮抗双重作用，为受体激动剂，对受体呈弱的拮抗作用，成瘾性小，属拮抗性镇痛药。非那佐辛为受体激动剂，镇痛作用为吗啡的10倍。,氨基四氢萘类,氨基四氢萘衍生物地佐辛，用于临床镇痛，具有激动-拮抗双重作用，成瘾性小，化学结构类似吗啡的A、B环，其-取向的氨基相当于阿片受体配体的叔氨碱。,环己烷衍生物 曲马朵为具有吗啡样作用的环己烷衍生物，耐受性与成瘾性较弱。亦可看作是4-苯基哌啶类衍生物。化学结构中1-间甲氧基苯基与2-二甲氨甲基呈反式，临床用其外消旋体。曲马朵为受体激动剂，通过对单胺重摄取的抑制，阻断疼痛脉冲的传导，为中枢性镇痛药，对呼吸抑制作用低，短期成瘾性小，可以代替吗啡、哌替啶，用于中重度急慢性疼痛的治疗。,镇痛药之所以能够产生相应的药理作用，能够在结构简化后继续发生作用，是因为其与脑内受体发生作用是有一个基本结构的。只要基本结构保留，其他侧基只是其辅助结合作用。这也提供了解释毒品药理作用的突破口。,