医药研发RO修订行业报告

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1、医药研发外包合同-CRO行业报1.1 CRO介 绍CRO （Contract Research Organization）即合同研究组织，在最广泛的意义上， 可以将其定义为一种商业化组织，负责实施药物开发过程所涉及的全部或部分活动。CRO是一种商业化或学术实体（或二者兼而有之），基本目的在于代表客户进行全 部或部分的科学或医学试验，以获取商业性的或基于委托者与受委托者关系的报酬。目前CRO的业务范围已经从原来单纯提供临床研究，扩展到新药研究的各个领域 和阶段，包括：化学结构分析、化合物活性筛选、药理学、药代学（吸收、分布、代谢、 排泄）、毒理学、药物配方、药物基因组学、药物安全性评价和I -W

2、期临床试验、 试验设计、研究者和试验单位的选择、监查、稽查、数据管理与分析、药品申报等。1.2跨国公司研发外包的动因随着医药行业对新药研发的投入不断增大，风险越来越大，更多的公司将一部 分的研发项目外包出去来减轻研发新药所带来的巨大负担。分担风险、节约成本。研发使得企业要承担巨大的财务风险。美国Tufts药物开发 调查中心估算了每个新药的平均研发成本：1996年仅为6.08亿美元,2002年8.02亿美元，2003年达到了8.97亿美元；新药开发工作外包给其他 专业公司将使新药开发更快速、成本更低。分解研发活动的复杂性。把一项研发活动分解成若干部分，把其中某些部分 外包出去，就可以降低研发活动

3、的复杂性。新药物开发的某些问题可能不为本 公司的专家所解决，则可以将项目外包出去，借助外部力量来实现。缩短研发周期。通过把处于不同阶段的技术研发外包出去，从而使更多的、 更专业的专家一起加入到新药的研发中，缩短新药的研发周期。近两三年来， 新药开发的时间首度开始缩短，合同研发外包(CR0)的专业化高效率服务在其中 起了一定的作用。由CRO承担的项目与企业自身承担的项目所需时间相比，大 约可以节省1/3-1/4的时间。国际行业发展概况从上世纪90年代开始，一些跨国医药公司推行全球化战略，纷纷设立本土以外的 研发项目，海外研发机构数量不断增加，对外海公司研发的金钱投入也大幅度增加。 20世纪90年

4、代后期，在美国FDA的帮助下，陆续有14家CR0公司上市.目前全球CR0企 业已经发展到近千家，已经成为一个独立的产业。目前美国的CR O公司已经达到300多加，前5家美国CRO服务供应商占据了全球30%的市场份额，它们分别是：昆泰(Quintiles)、科文斯(Covance)、PPD、ICON和PharmaKinetes。美国的CRO产业发展比较成熟，具有较完善的配套设施和管理团 队, 服务内容灵活多样。能够提供早期药物发现、临床前研究、各期临床试验、药 物基因组学、信息学、政策法规咨询、生产和包装、推广、市场、产品发布和销售 支持、药物经济学、商业咨询及药效追踪等一系列服务。欧洲是CRO

5、服务的第二大来源地，欧洲约有150家CR O公司，市场规模居全球第二, 仅次于美国。近年来， 受到欧洲市场药品价格控制的影响， 制药公司新药研发的积 极性不高，加上欧洲民众及动物保护团体对CRO公司使用动物试验极力反对，且欧 盟各国医药法规不一，尚未进一步整合，致使CRO发展速度变缓，市场占有率有所 下降。日本CRO行业起步于20世纪90年代初，1997年日本以国际化为标准的新GCP颁布, 厚生省(卫生部)对临床实施规范和数据质量要求上升，促使了日本CRO的发展。 目前日本约60余家CRO公司，2003年营业额已达到513亿日元。日本着名的CRO 公司有EPS(Ever progress te

6、m)株式会社和CMIC株式会社。前3家龙头企业占日 本CRO市场50%的市场份额。CRO 市场概况3.1 CRO市场规模近20 年来，开发新药的支出节节升高。以美国为例，1996 年卫生保健部门在药 物研发上的投资约为400亿美元，到2009年该数字达到1200亿美元。世界研发投资 排名前20的公司中，有7家来自卫生保健部门，该部门研发强度最高，达到销售收 入的12%。虽然各大医药公司在研发上的投入不断攀升，新药的批准上市数量却呈 现下行趋势，新药研发风险越来越大。有关资料表明：整体上完成III期临床试验的NCE有1/3不能获准上市；药品从早 期开发到上市销售的成功率，欧洲为14317，美国仅

7、为16155；一个大型制药公 司每年可能会合成上万种化合物，但其中能够进入临床试验的只有十几、二十几种 化合物。在这一情形下，需要新的药物开发方法，每个研发环节需要更专业的研发 人才，这也是CRO产业看好的原因。CRO在新药研发中所处的地位越来越重要，大型制药企业的外包/独立研发比例 越来越大。2007 年，生物制药公司的新药研发费用合计约为600亿美元，其中25%约150亿 美元采取外包服务形式。而在1998 年这一市场仅仅42 亿美元，10 年来增长了 320%。尤其在近几年增长率高达19-20%，远高于R&D的增长速度。预计在未来5年 将继续保持高速增长，2014 年市场规模将达到330

8、 亿美元。可以说，制药工业正 在加速减少传统的内部研发（in house），增加外包比例。2007-2010年全球CR0市场规模变化趋势图 数据来源：国创天成投资顾问整理分析根据Frost & Sullivan 2006年的报告，在全球生物医药产业中，CR0承担了将近1/3的新药开发的组织工作，在所有的II期和III期临床试验中，有CRO参与的占2/3。驱动外包市场急速扩张的有几个重要因素大批“重磅炸弹”药品的专利即将到期，例如辉瑞公司的降胆固醇重磅炸弹立 普妥(Lipitor)将于2011年到期，百时美施贵宝的血液稀释剂Plavix也将于2012 年到期。2009年至2015年，专利到期的部

9、分原研药在2008年的销售合计收入约 为1000亿美元。从以往来看，在这些药物专利到期后，仿制药将占领这些原创 药物市场销售额的80%左右。大型制药企业的研发线(product pipeline) “苍白”，具有“重磅炸弹”潜 力的新药候选者凤毛麟角，更糟糕的是，数个“重磅炸弹”的新药开发失败， 包括辉瑞公司的提高高密度脂蛋白的心血管疾病治疗药Torcetrapib和肺吸入 型胰岛素Exbera。大型跨国制药企业的R&D花费和委托外包服务的费用存在着巨大差距，外包服务可为制药公司节省30-70%的经费，这对研发成本巨大的医药公司来说是一个巨大的诱惑。在2007年，几乎所有的大型国际制药公司都宣

10、布了裁员和加大CR0比重，包括全球最大的制药企业辉瑞裁员10%，其他生物制药巨头强生、葛兰素史克、安进、诺 华和施贵宝等也正在实施较大范围裁员和关闭生产设施计划。辉瑞公司计划把外包服务占R&D的比例15%提高至30%，阿斯利康和葛兰素史克也将大幅度提高外包服务 比重，默克公司与印度Piramal公司合作开展临床前研究，礼来与中国的医药公司Hut chiso n合作开发癌症药物。3.2 CRC外包业务构成CRO的前期服务包括前导化合物合成和改造、化合物建库、临床前毒理药理学和 临床药代，其中最赚钱的是新化合物的合成，而产生最大销售额的则是临床前毒代 后期服务主要是II和III期临床研究以及相应的

11、服务。虽然后期服务有很大的销 售额，但是主要CRO公司纷纷出售该业务。2007 年新药研发外包市场的规模为150 亿美元，其中在美国纽约证券交易所和 纳斯达克交易所上市的6 个公司的产值合计为62.6 亿美元，占总市场的41%，是外包服务市 场挺进的引擎。根据以上6 个公司的财务报表可以看出，临床研究及其服务占有外包市场的最大 份额达51%，而临床前研究占有46%的市场份额，平分秋色。CR0外包服务构成比例图临床前研究主要包括化合物开发研究、合成工艺研究、活性药物成分（API）生 产、动物模型研究、药代动力学、（常规和特殊）药理毒理学以及I期临床研究。 其中药代动力学、药理毒理学以及I期临床研

12、究占有最大份额为32%，其次是动物 模型研（Research Model Service， RMS）占有9%。临床研究包括IITV期临床、 后期临床样品检和新药上市服务（包括新药上市申报、上市后安全监测和市场推 广)，其中IITV期临床研究以及临床样品检测排在前两位，分别占有32%和12%的 市场份额。3.4国际CRO企业竞争状况2007年新药研发外包市场的规模为150 亿美元，其中在美国纽约证券交易所和纳 斯达克。交易所上市的6 个公司的产值合计为62.6 亿美元，占总市场的41%，是外 包服务市场挺进的引擎。这6 家公司中有4 个基地在美国，一家在加拿大，另一家在我国上海。按 2007 年

13、全年销售额大小排列为，Covance(NYSE: CVD)为15.4亿美元占10%的市场份额排 在首位，Pharmaceutical Product Development (NASDAQ: PPDI )为14 亿美元居次席, Charles RiverLab(NYSE: CRL)为 12.3 亿美元排在第三位，MDS(NYSE: MDS)为 12.1 亿美元，Paxrexl(NASDAQ: PRXL)为7.42 亿美元，药明康德(NYSE: WX) 为1.35 亿美元。2007年美国六大CRO上市公司销售额国内CR0市场分析4. 1国内市场规模随着新药研发成本的直线上升，一个新药全球平均研发

14、成本由过去的5 亿美元 上升至12 亿美元。许多欧美制药企业纷纷把新药开发中的非核心部分拨离出来，外包 给发展中国家；与此同时，国内的CRO企业数量也直线上升，由2000年初的几十家发展到今天的300 多家，上海、北京还成立了研发外包联盟。根据2008 年的数据，浦东新区生物医药研发外包从2004 年的2.2 亿元，到2007 年底猛增了近10 倍，达到21.4 亿元，连续4 年大幅度增长，在全国名列前 茅。上海从事研发外包服务的生物医药集聚态势明显，大部分优势企业集中在以张 江为核心的国家上海生物医药科技产业基地即张江药谷内。 CRO 的市场规模也从2007年的60亿元左右发展到2008年的

15、100亿元，实际上我国的医药研发市场每年的 增长速度至少为30%，按这个数据推算我国2010年的市场规模约为169亿元。4.2 跨国企业在国内的布局中国国内旺盛的市场需求、成本优势和技术能力都使中国成为跨国CRO的重要战略 地，绝大多数的大型跨国CR0企业都在中国设立了分公司。国外一些大型CRO机构 自1996 年起进入中国。全球医药临床研究领域排名第一的昆泰公司( Quintiles) ， 已在北京设了分支机构。2007年8月，全球第二大CR0公司科文斯(上海)中心 实验室在张江药谷落成。其余跨国CRO中还包括MDS和保诺科技。4.3国内企业竞争格局从所承担的业务内容上看，中国的CR 0可以

16、分为三类：一是从事临床前研究的CRO。这部分CRO主要从事与新药研发有关的化学、临床前的 药理学及毒理学实验等业务内容。比较知名的是北京的Bridge Pharmaceu ticals、 保诺和无锡的药明康德(Wuxi Pharma Tech)，其他的还有上海的美迪西生物医药 有(ShanghaiMedicilon，最近宣布与MPI在上海合资建立临床前研发中心)、上海 华大天源生物科技有限公司(HD Biosciences)、上海睿智化学研究有限公司 (ShanghaiChemExplorer)等。二是从事临床试验的CRO。大部分的外资及合资CRO都属于这一类，如北京依格斯医 药技术开发有限公

17、司(ExcelPharmaStudies)、北京KendleWitsMedicalConsulting 等。三是从事新药研发咨询、新药申请报批等业务内容的CRO。虽然一些有一定规模的CR0也从事这方面的业务，但中国当前的CRO机构中单纯从事这类业务的占了绝大多数。目前国内有超过500家的CR0企业，但是基本都是中小型企业。国际制药企业所 转移到中国的研发业务，主要集中在几家研发外包服务企业，药明康德承接的研发 外包业务占到上海研发外包业务总量的50%左右，其次是美迪西、开拓者化学、睿 智化学等几家企业，中国本土 CRO公司中还有一大部分单纯从事新药研发咨询、 新药申请报批等业务，研发水平不高。

18、4.4国内CRO企业的拓展方向一. CRO企业垂直拓展研发能力，以图覆盖创新药物研发全过程。2009年1月，康龙化成通过收购临床前毒理学服务CRO维通博际（中国），得以 将业务从新药发现向下游扩展2010年10月，科文斯上宣布在中国投资20002500万美元，用于拓展临床前 研究，向上游拓展二. 国内CRO企业组建联盟，通过品牌共享和营销协作的合作形式，提供从新药 研发、临床前研究、临床实验到登记和签约生产的一站式合作研究服务。2005年，北京的中国生物技术外包服务联盟（AB0）成立，目前有33家成员单位,通过这种联盟关系，ABO整体营收已经翻了一倍2007年，桑迪亚医药、上海联友制药以及上海

19、华大天源建立了CR0同盟，以联 盟的名义进行市场推广和接订单，共同完成外包服务三. 与大型跨国公司的合作正在不断扩大和升级，以前合作研发的主要集中在药物 合成、活性成分生产和临床试验等方面，现在，合作研发开始快速转变到药物 合成、药代动力学、药物安全性评价、I、II、III期临床试验等药物研发的全 过程。药明康德与跨国药企的研发合作关系日益加深：为辉瑞提供合成化学、并行药物化学、生物分析等服务，之后与其签订为期三 年的药物体外ADME （吸收、分布、代谢、排泄）合作新协议。2003年与礼来建立合作关系，从最初的早期化合物筛选以及化合物合成的合作, 逐渐发展到生产服务领域（化合物、原料药生产。2

20、010年3月，与比利时杨森制药签订临床前服务合作协议，提供毒理以及其它非临床服务，同时，杨森制药将提供培训等服务，帮助药明康德提升科研能力。尚华医药专门设立分公司为礼来提供CR0服务：尚华医药在2002年6月成立开拓者化学，专为礼来提供研发服务，由外方提供 资金、技术和研发方向，由中方企业组织科研队伍和实施科研计划2008年8月，开拓者化学成功地为礼来筛选出第一个肿瘤方面的候选药物鉴于双方在开拓者化学方面合作的成功，又先后成立了开拓者医药和开拓者生 物等机构，为礼来提供专门服务国内CR0细分市场的分析5.1临床试验CR0市场规模有关数据表明：2004年，国内外包给CRO的临床研究费用大约为4.

21、8亿元人 民币，2005年为5.6亿元，2006年达到7亿元的规模，2007年市场规模达到9亿元人民以上。中国临床试验CRO目前的市场规模还不是很大，占整个CRO市场的比例更是低于15%,但是在成熟的制药市场，如美国，临床试验CRO 一般占整个CRO 领域的40%左右。“中国临床试验CRO的发展潜力还是很大。国创天成投资顾问整理分析2004-2007年中国临床试验CR0市场规模临床试验CRO在未来23年内将会高速增长。主要来自于多方面因素的推动：第一个因素是由于中国制药市场的快速成长，跨国制药企业和生物公司加快了在中 国投放产品的速度和规模，多个跨国公司都制定了雄心勃勃的产品投放和销售计划 另

22、外，在过去2 年内，这些跨国制药企业临床研究部门的人数急剧增加，而且这个 趋势还在继续。第二个因素是跨国制药企业在这一两年纷纷开始在中国建立全功能的全球研发中心 比如诺华、阿斯利康、GSK等，相继在中国投资建立研发中心，未来必然对高质量 的临床研究服务有相应的需求。第三个因素来自于中国SFDA监管的变化，我们看到最近SFDA对临床试验的监管更 加严格，这是促进行业发展的重要条件。而值得注意的是，近几年，国际多中心试 验在中国的数量在快速增加，从2004 年的低于50 个成长到2007 年的近250 个。第四个因素来自于中国制药行业本身的变化。经过十来年的探索和积累，中国本土 的创新药研发在积极

23、发展，创新药的研发对高质量的临床试验服务同样有着天然的 需求。52 药代动力学和药理毒理学服务业务竞争异常激烈几乎所有上市公司都有这项业务，合计占32%的市场份额。药代动力学和毒理学 是进入后期临床研究的“铁门槛”，很多新药候选者因此“死”在I期临床。各国政府新 药审批部门要求很高，如我国SFDA要求从事药理毒理学的机构要达到GLP标准。所以，尽管是块“肥肉”，规模一般的机构也难以下嘴。对药代动力学的要求相对放松。这一领 域是大中型公司的必争之地。5.3临床样品检测和动物模型研究被垄断临床样品的检测服务主要指收集和分析III期临床研究的样品，也称“中心实验 室”服务。CVD公司的中心实验室规模

24、最大，业务范围超过45个国家，为全球1/4的临床研 究进行样本检测服务，是全部竞争者的总和，呈现垄断趋势。这也是多种因素促成的，首先， 全球关注药物安全问题，要求权威机构提供检测报告；其次，检测机构必须在多国 有分支或合作；第三，要求拥有尖端仪器。很明显，这些条件不是什么人都能做得 到的。试验模型和服务（RMS ）占有市场9%的份额，上市公司中仅有Charles River 实验室一家提供该项服务，2007年的销售收入比前一年增长12.1%，主要由于美国 欧洲以及全球范围对转基因动物模型等的需求增强。行业内龙头企业 -药明康德介绍6.1药明康德药明康德公司是一家药业，生物科技和医疗设备研究与开

25、发外包公司，经营业 务涵盖中国和美国，核心业务分为两大领域：实验室服务与制造。实验室服务业务 包括：化学研究，生物学服务，毒物学，药物开发，分析服务，生物制药和医疗设 备实验以及其他相关签约研究与开发服务。制造业领域包括：高级中间产品，活性 药用成分，生物制剂制造，实验和相服务。SWOT分析优势1. 中国优势，(1)患者绝对数量巨大，分布集中，易于招募(2)临床 试验花费的成本低廉。2. 成功上市，获得先行优势。3. 资源整合优势：收购AppTec后药明康德整合行业资源的步 伐仍在加速。4. 相对于国内其他的企业的人力资源优势，技术优势，规模 优势。劣势1. 冋全球的大的CRO企业相比，公司规

26、模小，技术上没有竞 争优势。2007年药明康德销售额1.35亿美元，而Covance销售额达到15.4亿美 丿元。2. 企业发展历史短，相关业务不全面，短期内难以形成完善 的有竞争力的业务链。机遇1.我国成为全球医药研发外包首选地。2.政府逐步重视，对CRO行业的发展予以扶持。挑战1. 竞争日趋激烈。国内大部分CRO的业务领域集中在低端和基础市场，为了 争夺客源，他们之间已经开始打起了激烈的价格战，靠不 断压低价格的方式来吸引客户，竞争却已趋白热化。2. 成本优势不能占主要地位3. 技术成为CRO行业最为关键的进入壁垒。近几年药明康德的业绩增长非常迅速，营业收入从2007年的1.35亿美元猛增

27、至2010年的3.34亿美元，平均年复合增长率在35%左右。来自中国实验室的外包服务 是该公司的核心业务,根据2008年数据来自中国实验室的外包业务占到所有外包业 务的71%，这个比例在2009年、2010年均有所上升。中国区的外包业务呈现良好的增长趋势,2010年全年该业务增长了18%，2011年第一季度和第二季度分别同比增长 12%和14.5%。利润组成数据来源：药明康德 Fact sheet2008年无锡药明康德收购AppTec导致资产账面价值降低6050万美元，导致2008 年净亏损6400万美元。AppTec是美国一家为生物医药及医疗仪器公司提供药物测试、 合同研究及研发等领域的服务

28、公司，由于AppTec 目前所从事业务正是药明康德此前 所没有涉及的，此次收购后，双方的业务正好形成互补。由此，药明康德的业务领 域也将完成对化学医药、生物制药及医疗仪器的全覆盖。AppTec的营业收入估计在 7000万美元至7200万美元之间，但是在药明康德收购AppTec后的11个月时间里 AppTec只为公司带来大约5770万美元的收益。2008 - 2010年销售额及净利润数据（亿美元）国家政策法规的支持为了确保药品的安全、有效和质量可控，我国各项法律法规逐渐完善起来。2002 年药品注册管理办法的颁布与实施，使得我国的新药临床审评机制产生了深刻变化，对临床试验的要求更加严格。2003年8月，药物临床试验质量管理规范（GCP） 的颁布，更激活了CR0市场的发展。GCP规定，申办者可以委托合同研究组织执行 临床试验中的某些工作和任务。依据这一规定，CRO可以合法地通过书面合同的方 式承担部分或全部的申办者职责。